Системен лупус еритематозус

Системният лупус еритематозус е системно автоимунно заболяване с неизвестна етиология, което се основава на генетично обусловено нарушение на имунната регулация, което определя образуването на органно-неспецифични антитела към клетъчни ядрени антигени с развитието на имунно възпаление в тъканите на много органи.

Системният лупус еритематозус (СЛЕ, дисеминиран лупус еритематозус) е хронично мултисистемно възпалително заболяване, вероятно с автоимунен произход, засягащо предимно млади жени. Заболяването се проявява най-често като артралгия и артрит, кожни лезии, предимно на лицето, плеврит или перикардит, увреждане на бъбреците и ЦНС, цитопения. Диагнозата се установява чрез наличие на клинични прояви и резултатите от серологични изследвания. Тежкото протичане на активната фаза на заболяването изисква прилагане на глюкокортикоиди, често хидроксихлорохин, а в някои случаи и имуносупресори.

70-90% от случаите на системен лупус еритематозус се срещат при жени (главно в репродуктивна възраст), по-често при чернокожи, отколкото при бели хора. Системният лупус еритематозус обаче може да бъде диагностициран на всяка възраст, дори при новородени. Честотата на системния лупус еритематозус се увеличава в световен мащаб, а в някои страни разпространението на системния лупус еритематозус съперничи с това на ревматоидния артрит. Системният лупус еритематозус може да бъде причинен от все още неизвестни фактори, които инициират автоимунни реакции при генетично предразположени индивиди. Някои лекарства (особено хидралазин и прокаинамид) могат да причинят лупусоподобен синдром.

Код по МКБ 10

• M32.1. Системен лупус еритематозус.

Епидемиология

Системният лупус еритематозус е най-често срещаното заболяване от групата на системните заболявания на съединителната тъкан. Разпространението на системния лупус еритематозус при деца на възраст от 1 до 9 години е 1,0-6,2 случая, а при деца на възраст 10-19 години - 4,4-31,1 случая на 100 000 деца, като честотата е средно 0,4-0,9 случая на 100 000 деца годишно.

Системният лупус еритематозус рядко засяга деца в предучилищна възраст; увеличение на заболеваемостта се наблюдава от 8-9-годишна възраст, като най-високите нива са регистрирани на възраст 14-18 години. Системният лупус еритематозус засяга главно момичета, съотношението на болните момичета и момчета под 15-годишна възраст е средно 4,5:1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми системен лупус еритематозус

Симптомите на системен лупус еритематозус могат да варират значително. Заболяването може да се развие внезапно, с треска, или субакутно, в продължение на месеци или години, с епизоди на артралгия и неразположение. Първоначалните прояви на заболяването могат да включват също съдови главоболия, епилепсия или психоза, но като цяло системният лупус еритематозус може да се прояви чрез засягане на всеки орган. Заболяването обикновено има вълнообразен ход с периодични обостряния.

Ставни прояви, вариращи от интермитентна артралгия до остър полиартрит, се наблюдават при 90% от пациентите и често предшестват други прояви с няколко години. Повечето лупусни полиартрити са недеструктивни и недеформиращи. Въпреки това, при продължително заболяване могат да се развият деформации (например, увреждането на метакарпофалангеалните и интерфалангеалните стави може да доведе до улнарно отклонение или деформация на „лебедова шия“ без ерозия на костта и хрущяла, което се нарича артрит на Жако).

Кожните лезии включват еритема тип „пеперуда“ върху зъбните кости (плоска или повдигната над повърхността на кожата), обикновено не засягаща назолабиалните гънки. Липсата на папули и пустули разграничава еритема от акне розацея. Други еритематозни, твърди, макулопапулозни лезии могат да се развият и по лицето и шията, горната част на гърдите и лактите. Були и язви са често срещани, въпреки че рецидивиращите язви са по-чести по лигавиците (особено централното твърдо небце, близо до прехода на твърдото и мекото небце, бузите, венците и предната носна преграда). Генерализирана или фокална алопеция е често срещана при системен лупус еритематозус. Паникулитът може да доведе до подкожни възли. Съдовите лезии включват еритема мигранс на ръцете и пръстите, периангуларна еритема, некроза на нокътната плочка, уртикария и палпируема пурпура. Петехиите могат да се развият вторично на фона на тромбоцитопения. Фоточувствителност се наблюдава при 40% от пациентите.

От страна на сърдечно-съдовата и бронхопулмоналната система се наблюдава рецидивиращ плеврит, със или без плеврален излив. Пневмонитът е рядък, докато често се наблюдава минимално увреждане на белодробната функция. В редки случаи се развива масивен белодробен кръвоизлив, водещ до смърт на пациентите в 50% от случаите. Други усложнения включват белодробна емболия, белодробна хипертония и пневмофиброза. Сериозни, но редки усложнения включват коронарен артериален васкулит и ендокардит на Либман-Сакс. Ускореното развитие на атеросклероза води до увеличаване на честотата на причинените от нея усложнения и смъртността. При новородени могат да се развият вродени сърдечни блокове.

Генерализираната лимфаденопатия е често срещана, особено при деца, млади пациенти и чернокожи. Спленомегалия се съобщава при 10% от пациентите. Може да се развие слезкова фиброза.

Неврологичните нарушения могат да възникнат в резултат на засягане на различни части на централната или периферната нервна система в патологичния процес или развитието на менингит. Те включват леки промени в когнитивните функции, главоболие, промени в личността, исхемични инсулти, субарахноидални кръвоизливи, гърчове, психоза, асептичен менингит, периферна невропатия, трансверзален миелит и церебеларни нарушения.

Бъбречното увреждане може да се развие на всеки етап от заболяването и да бъде единствената проява на системен лупус еритематозус. Протичането му може да варира от доброкачествено и асимптоматично до бързо прогресиращо и фатално. Бъбречното увреждане може да варира от фокален, обикновено доброкачествен гломерулит до дифузен, потенциално фатален пролиферативен гломерулонефрит. Най-често това е съпроводено с протеинурия, промени в микроскопското изследване на утайката от урина, съдържаща излужени еритроцити и левкоцити, артериална хипертония и оток.

При системен лупус еритематозус честотата на спонтанните аборти се увеличава в ранните и късните етапи. Възможно е обаче и успешно разрешаване на бременността, особено след ремисия, продължаваща от 6 до 12 месеца.

Хематологичните прояви на системния лупус еритематозус включват анемия (често автоимунна хемолитична), левкопения (включително лимфопения с намаляване на броя на лимфоцитите до <1500 клетки/μl), тромбоцитопения (понякога животозастрашаваща автоимунна тромбоцитопения). Рецидивиращи артериални и венозни тромбози, тромбоцитопения и висока вероятност за акушерска патология се наблюдават при развитието на антифосфолипиден синдром, който се характеризира с откриване на антифосфолипидни антитела. Тромбозата вероятно е причина за много усложнения на системния лупус еритематозус, включително акушерска патология.

Стомашно-чревните прояви се развиват в резултат както на чревен васкулит, така и на нарушена чревна перисталтика. Може да се развие панкреатит (причинен или директно от системен лупус еритематозус, или от лечение с глюкокортикоиди или азатиоприн). Клиничните прояви на това състояние включват коремна болка, дължаща се на серозит, гадене, повръщане, признаци, характерни за чревна перфорация и обструктивна чревна непроходимост. При системен лупус еритематозус често е засегнат чернодробният паренхим.

Симптоми на системен лупус еритематозус

Форми

Дискоиден лупус еритематозус (DLE)

Дискоидният лупус еритематозус, понякога наричан кожен лупус, е кожно заболяване, което може да включва или да не включва системни прояви. Кожните лезии започват като еритематозни плаки, които прогресират до атрофични белези. Тези промени се появяват върху открити участъци от кожата, изложени на светлина, включително лицето, скалпа и ушите. Ако не се лекуват, кожните лезии водят до атрофия и образуване на белези и могат да станат широко разпространени, което води до белези от алопеция. Понякога основната проява на заболяването може да са лигавични лезии, особено в устната кухина.

Пациенти с типични дискоидни кожни лезии трябва да бъдат изследвани, за да се изключи системен лупус еритематозус. Антителата към двуверижна ДНК почти винаги са неоткриваеми при пациенти с DLE. Биопсията на краищата на кожните лезии не диференцира DLE от системен лупус еритематозус, въпреки че помага да се изключат други заболявания (напр. лимфом или саркоидоза).

Ранното лечение може да помогне за предотвратяване на атрофия чрез минимизиране на излагането на слънчева светлина или ултравиолетова светлина (напр. чрез носене на защитно облекло на открито). Локалните глюкокортикоидни мехлеми (особено за суха кожа) или кремове (по-малко мазни от мехлемите), прилагани 3 до 4 пъти дневно (напр. триамцинолон ацетонид 0,1% или 0,5%; флуоцинолон 0,025% или 0,2%; флурандренолид 0,05%, бетаметазон валерат 0,1% и особено бетаметазон дипропионат 0,05%) обикновено насърчават инволюцията на малки кожни лезии. Прекомерната употреба върху лицето (където може да причини атрофия на кожата) обаче трябва да се избягва. Упоритите лезии могат да бъдат покрити с превръзка с флурандренолид. Алтернативната терапия може да включва интрадермални инжекции с 0,1% суспензия от триамцинолон ацетонид (<0,1 ml на място), но това лечение често води до вторична атрофия на кожата. Антималарийни средства (напр. хидроксихлорохин 200 mg перорално веднъж или два пъти дневно) могат да бъдат полезни. В случаи, резистентни на терапия, може да се наложи дългосрочна (месеци до години) комбинирана терапия (напр. хидроксихлорохин 200 mg/ден и хинакрин 50-100 mg перорално веднъж дневно).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Субакутен кожен лупус еритематозус

При този вариант на системен лупус еритематозус, на първо място се появяват тежки рецидивиращи кожни лезии. По лицето, ръцете и торса могат да се наблюдават пръстеновидни или папуло-сквамозни обриви. Лезиите обикновено са фоточувствителни и могат да доведат до хипопигментация на кожата и в редки случаи до развитие на атрофични белези. Често се наблюдават артрит и повишена умора, но няма увреждане на нервната система и бъбреците. В зависимост от факта на откриване на антинуклеарни антитела, всички пациенти се разделят на ANA-позитивни и ANA-негативни. Повечето пациенти имат антитела към Ro антигена (SSA). Децата, чиито майки имат антитела към Ro антигена, могат да страдат от вроден субакутен кожен лупус еритематозус или вроден сърдечен блок. Лечението на това състояние е подобно на това при системен лупус еритематозус.

Диагностика системен лупус еритематозус

Системен лупус еритематозус трябва да се подозира, особено при млади жени, ако са налице симптоми, съответстващи на него. В ранните стадии системният лупус еритематозус може да наподобява други заболявания на съединителната тъкан (или други патологии), включително ревматоиден артрит, ако преобладава ставният синдром. Системният лупус еритематозус може да наподобява смесено заболяване на съединителната тъкан, системна склероза, ревматоиден полиартрит, полимиозит или дерматомиозит. Инфекциите, произтичащи от имуносупресивна терапия, също могат да имитират проявите на системен лупус еритематозус.

Лабораторните изследвания могат да диференцират системния лупус еритематозус от други заболявания на съединителната тъкан; това изисква определяне на титъра на антинуклеарните антитела, броя на белите кръвни клетки, общ анализ на урината и оценка на бъбречната и чернодробната функция. Диагнозата системен лупус еритематозус е много вероятна, ако пациентът е имал 4 или повече критерия по всяко време на заболяването, но не се изключва, ако са открити по-малко от 4 критерия. Ако диагнозата е подозирана, но не е доказана, трябва да се извършат допълнителни тестове за автоантитела. Освен това, проверка на диагнозата

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Диагностични критерии за системен лупус еритематозус ¹

За да се диагностицира системен лупус еритематозус, са необходими поне 4 от следните симптоми:

1. Обрив по лицето с форма на крила на пеперуда
2. Дискоиден обрив
3. Фотосенсибилизация
4. Язви в устната кухина
5. Артрит
6. Серозит
7. Увреждане на бъбреците
8. Левкопения (<4000 µL), лимфопения (<1500 µL), хемолитична анемия или тромбоцитопения (<100 000 µL)
9. Неврологични разстройства
10. Откриване на антитела към ДНК, Sm-антиген, фалшиво положителна реакция на Васерман
11. Повишен титър на антинуклеарни антитела

¹ Тези 11 критерия са предложени от Американския колеж по ревматология и често се използват за диагностични цели. Въпреки че наличието на поне 4 от тези критерии при пациент не е абсолютно специфично за диагнозата системен лупус еритематозус, те помагат за разпознаване на проявите на заболяването.

Диагнозата на системен лупус еритематозус може да изисква повторно изследване след месеци или дори години. Най-добрият тест за диагностициране на системен лупус еритематозус е имунофлуоресцентното откриване на антинуклеарни антитела; положителен резултат (обикновено високи титри, >1:80) се определя при повече от 98% от пациентите. Този тест обаче може да бъде фалшиво положителен при пациенти с ревматоиден артрит, други заболявания на съединителната тъкан, злокачествени заболявания и дори при 1% от здравите индивиди. Лекарства като хидралазин, прокаинамид, бета-блокери, антагонисти на тумор некрозис фактор алфа (TNF-a) могат да причинят лупус-подобни синдроми и да доведат до фалшиво положителни лабораторни резултати; в този случай обаче сероконверсия настъпва при спиране на приема на тези лекарства. Ако се открият антинуклеарни антитела, трябва да се извърши изследване на автоантитела към двойната спирала на ДНК, чиито високи титри са специфични за системен лупус еритематозус.

Други тестове за антинуклеарни и антицитоплазмени антитела [напр. Ro (SSA), La (SSB), Sm, RNP, Jo-1] трябва да се извършат, когато диагнозата на системен лупус еритематозус остава неясна. Ro антигенът е предимно цитоплазмен; анти-Ro антитела понякога се откриват при пациенти, които не произвеждат антинуклеарни автоантитела и които имат хронични кожни форми на лупус. Те са характерни и за неонатален лупус и за деца с вроден сърдечен блок. Анти-Sm е силно специфичен за системен лупус еритематозус, но подобно на автоантителата към двойната спирала на ДНК, има ниска чувствителност.

Левкопенията е честа проява на заболяването; в активната фаза може да се развие лимфопения. Може да се наблюдава и хемолитична анемия. Тромбоцитопенията при системен лупус еритематозус е трудна, а понякога и невъзможна, за разграничаване от идиопатична тромбоцитопенична пурпура, с изключение на пациенти с антинуклеарни антитела. Фалшиво положителни серологични реакции към сифилис се наблюдават при 5-10% от пациентите със системен лупус еритематозус. Смята се, че това се дължи на лупусния антикоагулант и удължаването на протромбиновото време. Следователно, патологичните стойности на един или повече от тези параметри показват наличието на антифосфолипидни антитела (например антитела към кардиолипин), които могат да бъдат открити чрез ензимен имуноанализ. Откриването на антитела към бета _2- гликопротеин I е може би по-информативно. Наличието на антифосфолипидни антитела ни позволява да предвидим развитието на артериална и венозна тромбоза, тромбоцитопения и, по време на бременност, спонтанни аборти и вътрематочна смърт на плода.

Други изследвания помагат да се оцени естеството на заболяването и необходимостта от специфична терапия. Концентрациите на комплементните компоненти (C3, C4) в кръвния серум често намаляват в активната фаза на заболяването, особено при пациенти с активен нефрит. Увеличението на СУЕ винаги показва активна фаза на заболяването. За разлика от това, определянето на концентрацията на С-реактивен протеин не е необходимо: тя може да бъде изключително ниска при системен лупус еритематозус, дори при стойности на СУЕ над 100 mm/h.

Оценката на бъбречното засягане започва с анализ на урината. Червените кръвни клетки и хиалинните цилиндри предполагат активен нефрит. Анализът на урината трябва да се извършва периодично, на интервали от приблизително 6 месеца, дори по време на ремисия. Резултатите от изследванията на урината обаче могат да бъдат нормални дори при многократни изследвания, въпреки бъбречното засягане, потвърдено чрез хистологично изследване на биопсичния материал. Бъбречната биопсия обикновено не е необходима за диагностициране на системен лупус еритематозус, но помага да се оцени състоянието им (напр. остро възпаление или постинфламаторна склероза) и да се избере адекватна терапия. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и тежка гломерулосклероза, целесъобразността на агресивна имуносупресивна терапия е под въпрос.

Диагностика на системен лупус еритематозус

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лечение системен лупус еритематозус

За да се опрости разбирането на принципите на лечение, протичането на системния лупус еритематозус може да се класифицира като леко (напр. треска, артрит, плеврит, перикардит, главоболие, обрив) или тежко (напр. хемолитична анемия, тромбоцитопенична пурпура, масивни плеврални и перикардни лезии, тежко бъбречно увреждане, остър васкулит на крайниците или стомашно-чревния тракт, засягане на ЦНС).

Леко и ремитентно протичане на заболяването

Не се изисква или е необходима минимална лекарствена терапия1 ^. Артралгиите обикновено се контролират добре с НСПВС. Аспирин (80 до 325 mg веднъж дневно) е показан при пациенти със склонност към тромбоза, които имат антикардиолипинови антитела, но не са имали тромбоза преди това; трябва да се помни, че високите дози аспирин при системен лупус еритематозус могат да бъдат хепатотоксични. Антималарийните лекарства могат да бъдат полезни, когато преобладават кожни и ставни прояви. В такива случаи се използва хидроксихлорохин (200 mg перорално веднъж или два пъти дневно) или комбинация от хлорохин (250 mg перорално веднъж дневно) и хинакрин (50 до 100 mg перорално веднъж дневно). Трябва да се помни, че хидроксихлорохинът има токсичен ефект върху ретината, което изисква офталмологичен преглед на всеки 6 месеца.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Тежък курс

Глюкокортикоидите са терапия на първа линия. Комбинацията от преднизолон с имуносупресори се препоръчва при лезии на ЦНС, васкулит, особено на вътрешни органи, и активен лупусен нефрит. Преднизолон обикновено се предписва перорално в доза от 40-60 mg веднъж дневно, но дозата зависи от тежестта на проявите на системен лупус еритематозус. Като имуносупресори могат да се използват перорален азатиоприн (в дози от 1 до 2,5 mg/kg веднъж дневно) или перорален циклофосфамид (CPh в дози от 1 до 4 mg/kg веднъж дневно).

Режим на пулсова терапия с циклофосфамид в комбинация с интравенозна месна

Пациентът трябва да бъде под постоянно наблюдение за поносимост към лечението по време на цялата процедура.

1. Разредете 10 mg ондансетрон и 10 mg дексаметазон в 50 ml физиологичен разтвор и приложете интравенозно чрез капково вливане в продължение на 10-30 минути.
2. Разредете 250 mg месна в 250 ml физиологичен разтвор и полученият разтвор се прилага интравенозно чрез капково вливане в продължение на 1 час.
3. Разредете циклофосфамид в 250 ml физиологичен разтвор в доза от 8 до 20 mg/kg, полученият разтвор се прилага интравенозно капково в продължение на 1 час. Следващата инфузия на месна се прилага след 2 часа.
4. Разредете 250 mg месна в 250 ml физиологичен разтвор, полученият разтвор се прилага интравенозно чрез капково вливане в продължение на 1 час. Успоредно с това, използвайки друг интравенозен достъп, се прилага 500 ml физиологичен разтвор чрез капково вливане.
5. На следващата сутрин пациентите трябва да приемат ондансетрон (перорално в доза от 8 mg).

При увреждане на ЦНС и други критични състояния, началната терапия е интравенозно капково (над 1 час) приложение на метилпреднизолон в доза 1 g в продължение на три последователни дни, след което се използва интравенозно приложение на циклофосфамид по описаната по-горе схема. Като алтернатива на циклофосфамида при бъбречно увреждане може да се използва микофенолат мофетил (перорално в дози от 500 до 1000 mg 1-2 пъти дневно). Интравенозно приложение на имуноглобулин G (IgG) в доза 400 mg/kg в продължение на 5 последователни дни се извършва при рефракторна тромбоцитопения. За лечение на рефракторен системен лупус еритематозус в момента се проучват методи за трансплантация на стволови клетки след предварително интравенозно приложение на циклофосфамид в доза 2 g/m2. При терминална бъбречна недостатъчност се извършва бъбречна трансплантация.

Подобрението при тежък системен лупус еритематозус настъпва в рамките на 4-12 седмици и може да не е видимо, докато дозата на глюкокортикоидите не се намали постепенно. Тромбозата и емболията на мозъка, белите дробове и плацентата изискват краткосрочно приложение на хепарин и дългосрочна (понякога доживотна) терапия с варфарин, докато се постигне INR от 3.

Супресивна терапия

При повечето пациенти рискът от обостряния може да бъде намален без дългосрочна терапия с високи дози глюкокортикоиди. Хроничното заболяване изисква терапия с ниски дози глюкокортикоиди или други противовъзпалителни средства (напр. антималариуми или имуносупресори с ниски дози). Лечението трябва да се ръководи от основните прояви на заболяването, както и от титъра на антителата към двойноверижна ДНК и концентрацията на комплемента. На пациентите, получаващи дългосрочна терапия с глюкокортикоиди, трябва да се предписват калций, витамин D и бифосфонати.

Локални усложнения и съпътстваща патология

Дългосрочна антикоагулантна терапия е показана при пациенти, при които са диагностицирани антифосфолипидни антитела и рецидивиращи тромбози.

Ако при бременна жена се открият антифосфолипидни антитела, тромботичните усложнения се предотвратяват чрез предписване на глюкокортикоиди (преднизолон в доза <30 mg веднъж дневно), ниски дози аспирин или антикоагулантна терапия с хепарин. Най-ефективната превантивна терапия се счита за подкожно приложение на хепарин в комбинация с аспирин през втория и третия триместър на бременността или като монотерапия.

Как се лекува системен лупус еритематозус?

Предотвратяване

Първичната превенция не е разработена, тъй като етиологията на системния лупус еритематозус не е напълно установена. За да се предотвратят обостряния на заболяването, трябва да се избягва инсолация и ултравиолетова радиация (UVR): използвайте слънцезащитни продукти; носете дрехи, които покриват кожата максимално, шапки с периферия; избягвайте пътуване до региони с високи нива на инсолация.

Необходимо е да се намали психоемоционалният и физическият стрес: децата трябва да се обучават у дома (те могат да посещават училище само ако развият стабилна клинична и лабораторна ремисия), а социалният им кръг трябва да бъде ограничен, за да се намали рискът от развитие на инфекциозни заболявания.

Ваксинацията на деца се извършва само в периода на пълна ремисия на заболяването по индивидуален график. Гама глобулин може да се прилага само при абсолютни показания.

Прогноза

Системният лупус еритематозус обикновено се характеризира с хроничен, рецидивиращ и непредсказуем ход. Ремисията може да продължи години. Ако първичната остра фаза на заболяването е адекватно контролирана, дори в много тежки случаи (напр. с цереброваскуларна тромбоза или тежък нефрит), дългосрочната прогноза обикновено е благоприятна: десетгодишната преживяемост в развитите страни надвишава 95%. Подобрената прогноза е свързана, по-специално, с ранна диагноза и по-ефективна терапия. Тежкото заболяване изисква по-токсична терапия, което увеличава риска от смърт (по-специално, в резултат на инфекции, свързани с имуносупресивна терапия, коронарна съдова патология или остеопороза при продължителна употреба на глюкокортикоиди).