Как се лекува системният лупус еритематозус?

Системният лупус еритематозус е хронично заболяване, при което пълното и окончателно излекуване е невъзможно. Целите на лечението са потискане на активността на патологичния процес, запазване и възстановяване на функционалните възможности на засегнатите органи и системи, предизвикване и поддържане на клинична и лабораторна ремисия, предотвратяване на рецидиви за постигане на значителна продължителност на живота на пациентите и осигуряване на достатъчно високо качество на живот.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Показания за консултация с други специалисти

• Офталмолог: изясняване на генезиса на зрителните увреждания.
• Невролог: изясняване на естеството и генезиса на увреждането на нервната система, избор на симптоматична терапия при поява или персистиране на неврологични симптоми.
• Психиатър: определяне на тактиката за управление на пациента при поява или персистиране на психопатологични симптоми, изясняване на генезиса на психичните разстройства (прояви на основното заболяване, усложнения от глюкокортикостероиди и др.), избор на симптоматична терапия.

Показания за хоспитализация

По време на активния период на заболяването пациентите трябва да се лекуват в болница, по възможност в специализирано отделение. Показания за хоспитализация:

• клинични и лабораторни признаци на активност на системен лупус еритематозус при пациента;
• необходимостта от коригиране на терапията, ако тя е неефективна или ако възникнат лекарствени усложнения;
• поява на инфекциозни усложнения;
• поява на признаци на антифосфолипиден синдром.

С намаляване на активността и развитие на ремисия, лечението може да продължи в амбулаторни условия. Необходими са дългосрочно диспансерно наблюдение и редовни клинични и инструментални прегледи и лабораторни изследвания за ранно откриване на признаци на обостряне на заболяването или развитие на евентуални усложнения.

Нелекарствено лечение на системен лупус еритематозус

Необходимо е да се осигури на пациента щадящ режим. Контролирайте телесното тегло. За да се предотврати остеопорозата, се препоръчва забрана на тютюнопушенето при юноши, като им се препоръчва да включат в диетата си храни с високо съдържание на калций и витамин D. По време на периода на ремисия трябва да се провеждат терапевтични упражнения.

Медикаментозно лечение на системен лупус еритематозус

Лечението на системен лупус еритематозус се основава на патогенетични принципи, насочено е към потискане на синтеза на автоантитела, намаляване на активността на имунното възпаление и коригиране на хемостазата. Тактиката на лечение се определя за всяко дете индивидуално, като се вземат предвид неговите конституционни особености, клинични симптоми и активност на системен лупус еритематозус, ефективността на предходното лечение и неговата поносимост от пациентите, както и други параметри.

Лечението на системен лупус еритематозус е дългосрочно и непрекъснато; необходимо е своевременно редуване на интензивна и поддържаща имуносупресивна терапия, като се взема предвид фазата на заболяването, и постоянно наблюдение на нейната ефективност и безопасност.

Лечение на лупус еритематозус с глюкокортикостероиди

Глюкокортикостероидите са лекарства от първа линия при лечението на системен лупус еритематозус; те имат противовъзпалителни, имуномодулиращи и антидеструктивни ефекти.

Принципи на системното лечение с глюкокортикостероиди:

• Употреба на краткодействащи глюкокортикостероиди (преднизолон или метилпреднизолон).
• Ежедневното перорално приложение на глюкокортикостероиди (редуваща се глюкокортикостероидна терапия - прием на лекарства през ден за системен лупус еритематозус - е неефективно, свързано е с висок риск от рецидив и се понася слабо от повечето пациенти).
• Приемайте глюкокортикостероиди предимно сутрин (първата половина на деня), като вземете предвид физиологичния ритъм на тяхното отделяне.

Дозата на глюкокортикостероидите се определя в зависимост от тежестта на състоянието, активността и водещите клинични симптоми на заболяването, като се вземат предвид индивидуалните характеристики на детето. Дозата на преднизолон е:

• при висока и кризова активност на системен лупус еритематозус 1-1,5 mg/kg на ден (но не повече от 70-80 mg/ден);
• при умерена активност на системен лупус еритематозус 0,7-1,0 мг/кг на ден;
• при ниска активност на системен лупус еритематозус 0,3-0,5 mg/kg на ден.

Лечението с максималната супресивна доза глюкокортикостероиди обикновено се провежда в продължение на 4-8 седмици до постигане на клиничен ефект и намаляване на активността на патологичния процес, след което се намалява дозата на лекарството до индивидуално подбрана поддържаща доза (>0,2-0,3 mg/kg на ден) до 6-12 месеца от началото на лечението. Дозата глюкокортикостероиди се намалява постепенно, като се забавя скоростта на нейното намаляване с намаляването на дозата (принципът е намаляване на дневната доза на лекарството с 5-10% на всеки 7, 10, 14, 30 дни) в зависимост от скоростта на развитие на терапевтичния ефект, отговора на пациента към предишното намаляване на дозата и тежестта на страничните ефекти на глюкокортикостероидите.

Препоръчва се дългосрочна употреба на поддържаща доза глюкокортикостероиди, което спомага за поддържане на ремисия (нарушаването на режима на глюкокортикостероиди или бързото им спиране може да доведе до обостряне на заболяването или развитие на синдром на отнемане). Пълното спиране на кортикостероидите е възможно само при дългосрочна клинична и лабораторна ремисия и запазване на функционалните възможности на надбъбречните жлези.

Пулсовата терапия с глюкокортикостероиди включва интравенозно приложение на ултрависоки дози метилпреднизолон (10-30 mg/kg на ден, но не повече от 1000 mg/ден; дозата за възрастни пациенти обикновено е 500-1000 mg/ден) в продължение на 3 дни.

Пулсовата терапия води до по-бърза положителна динамика на състоянието на пациента в сравнение с пероралното приложение на глюкокортикостероиди, в някои случаи позволява постигане на положителен ефект при лечението на пациенти, резистентни на перорални глюкокортикостероиди, и по-бързо започване на намаляване на дозата (стероидосъхраняващ ефект), което позволява намаляване на тежестта на страничните ефекти.

Пулсовата терапия с глюкокортикостероиди е показана за облекчаване на кризисни състояния и лечение на тежки форми на системен лупус еритематозус с високо активен нефрит, тежко увреждане на ЦНС, активен васкулит, ексудативен плеврит и перикардит, тромбоцитопения, хемолитична анемия и др.

Противопоказанията за пулсова терапия с глюкокортикостероиди могат да включват: неконтролирана артериална хипертония, уремия, сърдечна недостатъчност, остра психоза.

Цитотоксични средства при лечение на системен лупус еритематозус

За адекватен контрол на протичането на системния лупус еритематозус и осигуряване на високо качество на живот на пациентите, в много случаи е необходимо в терапевтичните режими да се включат цитотоксични средства (CA) с имуносупресивна активност.

Показания за употребата на цитотоксични средства: високоактивен нефрит, тежко увреждане на ЦНС, резистентност към предишна глюкокортикостероидна терапия, необходимост от засилване на имуносупресивната терапия в случай на тежки странични ефекти на глюкокортикостероидите, осъществяване на стероидосъхраняващ ефект, поддържане на по-стабилна ремисия.

В зависимост от тежестта на заболяването и специфичното органно увреждане, трябва да се използва един от следните цитостатици: циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, микофенолат мофетил и метотрексат.

Циклофосфамидът е лекарството по избор сред цитостатиците, предимно за лечение на активен лупусен нефрит. Според мета-преглед, предимствата на комбинираната терапия с глюкокортикостероиди и циклофосфамид при дифузен пролиферативен лупусен нефрит (клас IV по СЗО) в сравнение с монотерапията с глюкокортикостероиди включват запазване на бъбречната функция, намален риск от удвояване на серумния креатинин, повишена бъбречна и обща преживяемост, намалена смъртност и риск от рецидив. Глюкокортикостероидната терапия в комбинация с циклофосфамид в сравнение с монотерапията с глюкокортикостероиди има предимства по отношение на въздействието върху протеинурията, хипоалбуминемията и честотата на рецидивите при мембранозен лупусен нефрит (клас V по СЗО). Комбинацията от глюкокортикостероиди с циклофосфамид, като същевременно помага за поддържане на по-стабилна и дългосрочна ремисия, позволява максимално намаляване на дозата на глюкокортикостероидите, приемани перорално (стероидосъхраняващ ефект).

В клиничната практика се използват 2 различни режима на приложение на циклофосфамид:

• ежедневно перорално приложение в доза от 1,0-2,5 mg/kg на ден с цел намаляване на броя на левкоцитите в периферната кръв до 3,5-4,0x109 ^/ l (>3,0x109 ^/ l) в продължение на няколко месеца;
• пулсова терапия - периодично интравенозно приложение на ултрависоки дози от лекарството. Често срещана схема е прилагането на циклофосфамид веднъж месечно в дози от 0,5 (0,75-1,0) g/m2, ^{като се вземе} предвид поносимостта, в продължение на 6 месеца, последвано от приложение на лекарството веднъж на всеки 3 месеца в продължение на 2 години.

Принципи на пулсовата терапия с циклофосфамид

• Дозата циклофосфамид трябва да се подбере в съответствие със стойността на гломерулната филтрация (ако тя падне под 30 ml/min, дозата на лекарството трябва да се намали).
• Броят на левкоцитите в кръвта трябва да се проследява на 10-14-ия ден след прилагане на лекарството (ако нивото на левкоцитите намалее до <4,0x10 ⁹ /l, следващата доза трябва да се намали с 25%).
• Необходимо е да се увеличи интервалът между приема на циклофосфамид, ако се развият инфекциозни усложнения.

Приемът на циклофосфамид през устата е свързан с по-висока честота на усложнения при деца, така че този метод се използва по-рядко.

Интермитентната пулсова терапия с циклофосфамид в комбинация с глюкокортикостероиди е призната за стандартно лечение на пролиферативен лупусен нефрит (класове III. IV по класификацията на СЗО), но терапевтичните режими могат да варират. При тежки форми на нефрит, след индукционна пулсова терапия с циклофосфамид в продължение на 6 месеца, се препоръчва първо да се премине към приложение на лекарството веднъж на всеки 2 месеца през следващите 6 месеца и едва след това да се прилага лекарството веднъж на тримесечие. За поддържане на ремисия някои експерти предлагат да се продължи приложението на циклофосфамид веднъж на тримесечие в продължение на 30 месеца.

За деца е предложен по-малко агресивен режим на пулсова терапия с циклофосфамид в доза 10 mg/kg веднъж на всеки 2 седмици до постигане на очевиден ефект, последван от преход към приложение на лекарството веднъж на тримесечие.

Трябва да се отбележи, че според мета-преглед (RS Flanc et al., 2005) не са наблюдавани статистически значими разлики в ефективността на пулсовата терапия при използване на високи или по-ниски дози циклофосфамид, както и при дълги (24 месеца) или кратки (6 месеца) курсове на лечение при възрастни.

Рискът от развитие на странични ефекти по време на лечение с циклофосфамид зависи от общата курсова доза на лекарството: ако дозата не надвишава 200 mg/kg, вероятността от тежки странични ефекти е ниска, но се увеличава значително при кумулативна доза над 700 mg/kg. С оглед на това се разработват комбинирани схеми на лечение, при които циклофосфамидът се замества с по-малко токсични цитостатици след постигане на ремисия.

При възрастни е доказана ефективността на краткосрочна (6 месеца) пулсова терапия с циклофосфамид в доза 0,5-1,0 g/m2 ^в комбинация с перорални глюкокортикостероиди с последващо прехвърляне на пациента към основна терапия с микофенолат мофетил (0,5-3,0 g/ден) или азатиоприн (1-3 mg/kg на ден) и продължаване на лечението с глюкокортикостероиди. Рандомизирани проучвания при възрастни с пролиферативен нефрит (III, IV клас по класификацията на СЗО) показват, че кратките курсове на циклофосфамид (6 пулса) в доза 500 mg на всеки 2 седмици с последващ преход към азатиоприн са толкова ефективни, колкото и лечението по класическата схема, но този метод е по-малко токсичен.

Режими на лечение за активен лупусен нефрит

Фаза на индукция на ремисия	Фаза на поддържане на ремисия
Пулсова терапия с метилпреднизолон, глюкокортикостероиди перорално в доза 0,5 mg/kg на ден + пулсова терапия с циклофосфамид (7 интравенозни инжекции) J веднъж месечно в продължение на 6 месеца в доза 0,5-1 g/m2 ( възможна е комбинация с пулсова терапия с метилпреднизолон). При показания, месечното приложение на циклофосфамид може да бъде удължено до 9-12 месеца.	Глюкокортикостероиди перорално в намаляваща доза + пулсова терапия с циклофосфамид в доза 0,5-1,0 g/m2 веднъж на всеки 3 месеца до 24 месеца
Пулсова терапия с метилпреднизолон в доза 750 mg/ден в продължение на 3 дни, глюкокортикостероиди перорално 0,5 mg/kg дневно (1 mg/kg дневно) в продължение на 4 седмици + пулсова терапия с циклофосфамид (6 интравенозни инжекции), веднъж месечно в продължение на 6 месеца в доза 0,5 g/m2 ( след това 0,75 и 1,0 g/ m2, като се вземе предвид поносимостта на лекарството, но не повече от 1,5 g на инжекция).	Перорални глюкокортикостероиди (намаляване на дозата с 2,5 mg/ден на всеки 2 седмици до поддържаща доза) + пулсова терапия с циклофосфамид (2 инжекции веднъж на тримесечие), след това азатиоприн 2 седмици след циклофосфамид при начална доза от 2 mg/kg на ден (намаляване до 1 mg/kg на ден, като се вземе предвид поносимостта на лекарството)
Пулсова терапия с метилпреднизолон в доза 750 mg/ден в продължение на 3 дни, глюкокортикостероиди перорално в доза 0,5 mg/kg на ден (1 mg/kg на ден) в продължение на 4 седмици + пулсова терапия с циклофосфамид (6 инжекции по 500 mg на всеки 2 седмици - обща доза циклофосфамид 3,0 g)	Перорални глюкокортикостероиди (намаляване на дозата с 2,5 mg/ден на всеки 2 седмици до поддържаща доза) + азатиоприн 2 седмици след циклофосфамид при начална доза от 2 mg/kg дневно (намаляване до 1 mg/kg дневно, като се вземе предвид поносимостта на лекарството)
Пулсова терапия с метилпреднизолон в доза 750 mg/ден в продължение на 3 дни, глюкокортикостероиди перорално в доза 0,5-1,0 mg/kg на ден + пулсова терапия с циклофосфамид (6 интравенозни инжекции) веднъж месечно в продължение на 6 месеца в доза 0,5-1,0 g/m2 ( но не повече от 1,5 g на инжекция)	Глюкокортикостероиди перорално в намаляваща доза + микофенолат мофетил перорално в доза 0,5-3,0 g/ден
Пулсова терапия с метилпреднизолон, след това перорални глюкокортикостероиди + циклофосфамид в доза 2 mg/kg на ден в продължение на 3 месеца	Перорални глюкокортикостероиди + азатиоприн в продължение на 21 месеца

Пулсовата терапия с циклофосфамид позволява и контрол на екстрареналните симптоми на силно активен системен лупус еритематозус: тя е по-ефективна и по-безопасна при тежко увреждане на ЦНС от пулсовата терапия с метилпреднизолон и е показана при стероидно-резистентна или стероидно-зависима тромбоцитопения, активен васкулит, белодробни кръвоизливи, интерстициална белодробна фиброза и при лечение на силно активен системен лупус еритематозус с антифосфолипиден синдром.

Пулсовата терапия с циклофосфамид позволява преодоляване на резистентността към традиционната глюкокортикостероидна терапия и може да се използва и като алтернативен метод, когато е необходимо активно лечение с глюкокортикостероиди при пациенти с тежки усложнения.

За лечение на най-тежко протичащите пациенти със системен лупус еритематозус, резистентни на комбинирана терапия с глюкокортикостероиди и цитостатици, се предлага терапия с циклофосфамид във високи дози (със или без последваща трансплантация на стволови клетки), но е свързана с висок риск от усложнения (агранулоцитоза, сепсис и др.). Лечебният режим включва пулсова терапия с циклофосфамид в доза 50 mg/kg дневно в продължение на 4 последователни дни, последвано от въвеждане на G-CSF, докато броят на неутрофилите достигне поне 1,0x10 ⁹ /l в продължение на 2 последователни дни.

Азатиопринът е по-малко ефективен от циклофосфамид при лечението на пролиферативен лупусен нефрит. Лекарството се използва за поддържане на циклофосфамид-индуцирана или друга цитостатична ремисия на лупусен нефрит и се използва за лечение на стероидозависими и стероидо-резистентни пациенти с по-леки форми на системен лупус еритематозус, включително такива с тромбоцитопения, тежък и широко разпространен кожен синдром, което спомага за намаляване на активността на процеса, намаляване на броя на рецидивите на заболяването и намаляване на нуждата от глюкокортикостероиди при пациентите (стероидо-щадящ ефект).

Терапевтичната доза азатиоприн е 1,0-3,0 mg/kg на ден (броят на левкоцитите в кръвта не трябва да е по-нисък от 5,0x10 ⁹ /l). Ефектът от лечението се развива бавно и е ясно изразен след 5-12 месеца.

Циклоспоринът в комбинация с глюкокортикостероиди значително намалява нивото на протеинурия, но е потенциално нефротоксичен, което ограничава възможността за употребата му при пациенти с нарушена бъбречна функция. Показанието за употреба на циклоспорин е наличието на стероидно-резистентен или рецидивиращ стероидно-зависим безвкусен диабет, причинен от мембранозен лупусен нефрит (клас V).

Циклоспорин може да се използва като алтернативно лекарство, когато традиционните алкилиращи средства или антиметаболити не могат да се използват поради цитопения. Има данни за ефективността на циклоспорин при тромбоцитопения.

Терапевтичната доза циклоспорин е 3-5 mg/kg на ден, концентрацията му в кръвта не трябва да надвишава 150 ng/ml. Клиничният ефект обикновено се отбелязва през втория месец от лечението. При постигане на ремисия дозата циклоспорин постепенно се намалява с 0,5-1,0 mg/kg на ден/месец до поддържаща доза (средно 2,5 mg/kg на ден). Като се има предвид възможното развитие на циклоспоринова зависимост след спиране на приема на лекарството, може да се препоръча азатиоприн или циклофосфамид.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Препарати с микофенолна киселина

Микофенолат мофетил е селективен имуносупресор. Според мета-анализ (Moore and Deny, 2006), микофенолат мофетил в комбинация с глюкокортикостероиди е сравним по ефикасност с пулсовата терапия с циклофосфамид в комбинация с глюкокортикостероиди, по-малко токсичен е и е по-малко вероятно да причини инфекциозни усложнения при възрастни, когато това лекарство се използва за лечение на пролиферативен и мембранозен лупусен нефрит за индуциране на ремисия.

Микофенолат мофетил може да се използва за индуциране на ремисия на циклофосфамид-резистентен лупусен нефрит; предписва се, когато лечението с циклофосфамид е невъзможно поради развитие на странични ефекти или нежелание на пациента. Микофенолат мофетил може да се използва за облекчаване на екстраренални симптоми на системен лупус еритематозус, когато е резистентен на други цитотоксични средства. Микофенолат мофетил се препоръчва и за поддържане на индуцирана от циклофосфамид ремисия.

Терапевтичната доза микофенолат мофетил за възрастни е 2-3 g/ден, прилагана перорално в 2 приема. За деца препоръчителната доза е 600 mg/m2 ² пъти дневно.

Предложена е ентерично покрита форма за доставяне на микофенолова киселина (лекарството Myfortic ), чиято ефективност е подобна на тази на микофенолат мофетил с по-ниска честота на диспептични странични ефекти. Дневната терапевтична доза Myfortic за възрастни е 1440 mg (720 mg 2 пъти дневно). Дозов режим за деца: 450 mg/m2² пъти дневно перорално.

Плазмаферезата в комбинация с пулсова терапия с метилпреднизолон и циклофосфамид („синхронна“ терапия) е един от най-интензивните методи на лечение, използвани за лечение на най-тежките пациенти със системен лупус еритематозус.

Показания за "синхронна" терапия: системен лупус еритематозус с висока или кризисна активност, придружен от тежка ендогенна интоксикация; високоактивен нефрит с бъбречна недостатъчност (особено бързо прогресиращ лупусен нефрит); тежко увреждане на ЦНС; липса на ефект от комбинирана пулсова терапия с глюкокортикостероиди и цитостатици; криоглобулинемия; наличие на антифосфолипиден синдром, резистентен на стандартна терапия.

Метотрексат се препоръчва за употреба при лечение на леки „неренални“ варианти на системен лупус еритематозус с резистентни кожни и ставно-мускулни синдроми за по-бързо постигане на ремисия и намаляване на дозата на глюкокортикостероидите.

Метотрексат обикновено се предписва перорално веднъж седмично в доза от 7,5-10,0 mg/ ^m2 в продължение на 6 месеца или повече. Ефектът от лечението се оценява не по-рано от 4-8 седмици.

За да се намали честотата и тежестта на нежеланите реакции, свързани с дефицит на фолат, на пациентите се препоръчва да приемат фолиева киселина.

Аминохинолинови лекарства

Хидроксихлорохинът и хлорохинът са сходни по клинична ефикасност, но последният е значително по-токсичен.

Аминохинолиновите лекарства обикновено се използват при системен лупус еритематозус с ниска активност. Тези лекарства спомагат за премахване на кожни обриви и ставни лезии при кожната и ставната форма на системен лупус еритематозус; намаляват риска от тежки обостряния на заболяването и намаляват нуждата от глюкокортикостероиди при пациентите. Аминохинолиновите лекарства се включват в лечението за поддържане на ремисия и предотвратяване на рецидиви при намаляване на дозите на глюкокортикостероидите или прекратяване на приема на цитостатици. В комбинация с антитромбоцитни средства, аминохинолиновите лекарства се използват за предотвратяване на тромботични усложнения при пациенти със системен лупус еритематозус и антифосфолипиден синдром.

Хидроксихлорохин в максимална доза от 0,1-0,4 g/ден (до 5 mg/kg на ден) и хлорохин в максимална доза от 0,125-0,25 g/ден (до 4 mg/kg на ден) в продължение на 2-4 месеца с последващо намаляване 2 пъти се използват продължително време, в продължение на 1-2 години или повече. Първоначалният терапевтичен ефект от употребата на аминохинолинови препарати се постига средно след 6 седмици, максималният - след 3-6 месеца, а след отмяна се запазва още 1-3 месеца.

Като се има предвид възможността за развитие на „офталмологични“ странични ефекти (дефекти на акомодация и конвергенция, отлагания на ACP в роговицата или токсично увреждане на ретината), е необходимо да се провежда редовен преглед на пациентите поне веднъж годишно.

Интравенозният имуноглобулин се използва за лечение на пациенти със системен лупус еритематозус с тежки обостряния и небъбречна патология, тромбоцитопения, увреждане на ЦНС, широко разпространено увреждане на кожата и лигавиците, антифосфолипиден синдром, пневмонит, включително резистентни на глюкокортикостероиди и цитостатици. Освен това, интравенозният имуноглобулин при системен лупус еритематозус се използва активно за лечение и предотвратяване на инфекциозни усложнения.

Методите за приложение на интравенозни имуноглобулини не са стандартизирани. Курсовата доза на лекарствата е 0,8-2,0 g/kg, обикновено се прилага интравенозно в 2-3 дози в продължение на 2-3 последователни дни или през ден. За профилактика и лечение на опортюнистична инфекция при системен лупус еритематозус, протичаща с умерена активност, е достатъчна доза от 0,4-0,5 g/kg.

Наред с основната имуносупресивна терапия, при лечението на системен лупус еритематозус се използват по показания директни и индиректни антикоагуланти, антитромбоцитни средства, антихипертензивни лекарства, диуретици, антибиотици, лекарства за профилактика и лечение на остеопороза и други симптоматични лекарства.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Хирургично лечение на системен лупус еритематозус

Те се извършват, когато са показани, и се основават на общоприети принципи.

Прогноза за системен лупус еритематозус

С ранна диагноза и дългосрочно лечение, 5-годишната преживяемост при пациенти със системен лупус еритематозус достига 95-100%, а 10-годишната преживяемост е повече от 80%.

Следните фактори се считат за прогностично неблагоприятни: мъжки пол, начало на заболяването преди 20-годишна възраст, нефрит в началото на заболяването, дифузен пролиферативен нефрит (клас IV), намален креатининов клирънс, откриване на фибриноидна некроза, интерстициална фиброза, тубулна атрофия в биопсии, артериална хипертония, високи титри на AT към ДНК и ниска SZ, добавяне на инфекция, увреждане на ЦНС, значително повишаване на индекса на увреждане на органите (ACR damage score index) от 1-вата до 3-тата година на заболяването, наличие на лупусен антикоагулант и криоглобулинемия, тромбоза.