Носителите на колибактин-продуцираща E. coli имат три пъти по-висок риск от развитие на колоректален рак

В eGastroenterology беше публикувано проучване на японски онколози и гастроентеролози: при хора с фамилна аденоматозна полипоза (FAP) в проби от полипи са търсени E. coli, носещи pks островчетата и произвеждащи генотоксина колибактин. Оказа се, че при пациенти, които вече са били диагностицирани с колоректален рак, наличието на такива бактерии в полипите е три пъти по-често, отколкото при пациенти без анамнеза за рак. Това подкрепя идеята, че отделни микроорганизми от микробиома могат да ускорят канцерогенезата в генетично уязвимото дебело черво.

Предистория на изследването

Фамилната аденоматозна полипоза (ФАП) е наследствен синдром, дължащ се на APC мутации, при който дебелото черво е осеяно с аденоми и рискът от колоректален рак (КРР) е изключително висок още в ранна възраст. Дори при активно ендоскопско наблюдение и лекарствена превенция, някои пациенти прогресират бързо, което подтиква към търсене на допълнителни „ускорители“ на канцерогенезата, включително сред компонентите на чревния микробиом.

Един такъв кандидат отдавна се счита за колибактин, генотоксин на щамове на Escherichia coli, носещи pks островчетата. В модели и клинични серии той причинява увреждане на ДНК, характерни забавяния на клетъчния цикъл и образува разпознаваем мутационен подпис SBS88/ID18 в епитела на дебелото черво; при някои пациенти със спорадичен колоректален карцином, наличието на този подпис отличава специфичен молекулярен подтип на тумора. Това прави pks+ E. coli потенциален модификатор на риска, особено когато генетичният фон вече е „подготвен“ за растеж на тумора.

Данните за наследствените синдроми обаче са фрагментарни: повечето проучвания са изследвали спорадичен колоректален карцином, а не предракови състояния като FAP; те често са използвали проби от изпражнения или „смесени“ тъкани, което затруднява свързването на бактериите специфично с полипите; а тъканните маркери за увреждане на ДНК (напр. γ-H2AX) и възпаление рядко са били оценявани паралелно, за да се доближим до механизма. Следователно, остава въпросът дали pks+ E. coli е по-често срещан при полипи от пациенти с FAP и дали е свързан с клинични характеристики на по-висок онкологичен риск.

Ново проучване в eGastroenterology разглежда тази празнина: в кохорта от пациенти с FAP, предимно без предходна колоректална хирургия, изследователите са търсили pks+ E. coli в полипи и са корелирали наличието му с анамнеза за колоректален рак и тъканни маркери за увреждане/възпаление на ДНК. Този дизайн ни позволява да оценим не само разпространението на предполагаем рисков фактор, но и неговия биологичен отпечатък в самата цел на канцерогенезата – аденоми на дебелото черво при FAP.

Контекст: Защо колибактин и FAP

Колибактин-продуциращи E. coli (pks+ E. coli ) вече са открити при ~67% от пациентите със спорадичен колоректален рак и около 21% от здравите хора; в експерименти токсинът причинява увреждане на ДНК (γ-H2AX), спиране на клетъчния цикъл и ускорява туморогенезата. При FAP, наследствено състояние, свързано с APC мутация, червата са осеяни с аденоми и всяко „добавяне“ към риска е особено критично. Новата работа изследва не след отстраняване на червата, а при пациенти със запазено дебело черво - тоест в най-„естествената“ среда за микробиотата.

Как беше направено

От януари 2018 г. до август 2019 г. по време на ендоскопия са събрани полипи и мукозни проби от 75 пациенти с FAP и са тествани за pks+ E. coli. Успоредно с това са оценени клиничните фактори и е извършена имунохистохимия за увреждане на ДНК (γ-H2AX) и маркери на възпаление (IL-6, IL-1β). Пациентите, които не са претърпели колоректална хирургия, са сравнени отделно, за да се изключат ефектите на операцията върху микробиотата.

Основни резултати

При неоперирани пациенти с FAP, носителството на pks+ E. coli в полипи е значително по-често срещано при тези, които са имали преди това рак на дебелото черво: коефициент на вероятност 3,25 (95% CI 1,34-7,91). При полипи с pks+ бактерии, γ-H2AX (признак за увреждане на ДНК) е по-силно оцветен, а IL-6 има тенденция към повишаване; IL-1β не се променя значително. При пушачите pks+ E. coli е по-често срещан, докато полът, възрастта и алкохолът не показват значителна връзка. Прави впечатление, че при пациенти след операция на дебелото черво pks+ бактерии не са открити в полипи - косвен намек за това колко много операцията променя микробното „поле“.

Какво е важно да запомните (в две стъпки)

• Има връзка, но причинно-следствената връзка не е доказана: изследването е асоциативно и е предназначено да генерира хипотеза. Необходими са големи многоцентрови кохорти и надлъжни наблюдения.
• Биомаркерите на „отпечатъка“ на колибактин са ясни: γ-H2AX и възпалителният сигнал (IL-6) са повишени в pks+ полипи - механистично това се вписва в картината на индуцираната от колибактин геномна нестабилност.

Защо това е важно за пациенти с наследствен риск

ФАП е рядко, но сериозно състояние: аденомите се появяват в десетки и стотици, а рискът от рак е висок още в ранна възраст. Ако част от този риск се „подхранва“ от специфична бактерия, се появяват нови лостове за превенция. В изследването авторите подчертават, че pks+ E. coli не е била свързана с „плътността“ на полипите (тежестта на ФАП) - тоест е по-вероятно да говорим за качествен ускорител на канцерогенезата, а не просто за „сателит“ на множество аденоми.

Какво би могло да означава това на практика (засега хипотетично)

• Скрининг за микробен риск: търсене на pks+ E. coli в биопсии/изпражнения като част от наблюдението на пациенти с FAP.
• Точкова превенция на микробиота: насочена към колибактин (бактериофаги, селективни антибиотици, пробиотици/постбиотици) - само след клинични изпитвания.
• Маркери за отговор: мониторинг на γ-H2AX, IL-6 като индикатори за микробно-индуциран стрес по време на интервенции.
• Поведенчески фактори: Прекратяването на тютюнопушенето изглежда особено важно, предвид по-високата честота на pks+ при пушачите.

Ограничения, които самите автори честно са заявили

Малка извадка и един център ограничават статистическата мощност; не всички фактори на начина на живот (напр. диета) са взети предвид; възможен е пристрастен подбор на полипи; някои пациенти не са имали генетична проверка поради законови ограничения. Авторите отделно отбелязват, че е необходимо потвърждение върху външни кохорти и търсене на „сигнатурата“ на колибактин в мутационния профил (SBS88) - това би помогнало да се премине от асоциацията към по-уверени заключения относно приноса на токсина.

Какво следва?

Логична следваща стъпка са многоцентрови проучвания преди/след интервенции (полипектомия, саниране на микробиотата), интегриране на микробиомно тестване с клинични и молекулярни маркери и тестване дали ерадикацията на pks+ E. coli намалява реалния риск от рак при хора с FAP. Ако хипотезата бъде потвърдена, ще имаме рядък пример за това как специфичен микробен фактор може да бъде насочен за превенция на рака при наследствен синдром.

Източник: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Принос на Escherichia coli, произвеждаща колибактин, към карциногенезата на дебелото черво. еГастроентерология. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177