Хипербилирубинемия

Клиничното състояние, причинено от повишаване на нивото на жлъчния пигмент билирубин в кръвта, се определя като хипербилирубинемия, която обикновено е признак на основно заболяване или патология.

В МКБ-10 хипербилирубинемията при възрастни има код E80.7 - неопределено нарушение на метаболизма на билирубина (в раздела Метаболитни нарушения); при кърмачета - в раздела Някои състояния, възникващи в перинаталния период (код P59.0 - неонатална жълтеница). А хипербилирубинемията без споменаване на жълтеница се класифицира като отклонение от нормата, открито по време на кръвен тест (код R17.9).

Епидемиология

Според някои клинични проучвания, разпространението на синонимна хипербилирубинемия на жълтеница се оценява на приблизително 4-12% от общата популация.

В 46% от случаите е свързано с вирусен хепатит; в 30% от случаите – с алкохолно чернодробно заболяване; в 2% от случаите – с хемолитична анемия и в 2% от случаите – със синдром на Гилбърт.

Повишени нива на билирубин в кръвта, причинени от вирусен хепатит, обикновено се наблюдават при млади пациенти, а при чернодробна цироза и рак на черния дроб – при възрастни хора.

В първите дни от живота, известна степен на хипербилирубинемия се развива при приблизително 60-80% от всички здрави новородени, родени на термин, а в две трети от случаите - по физиологични причини.

И близо 10% от кърмените бебета изпитват персистираща жълтеница (синдром на Луси-Дрискол) през първите няколко седмици след раждането.

Причини хипербилирубинемия

По време на естественото метаболитно разграждане на „изтеклите“ червени кръвни клетки – физиологична хемолиза – се разрушава и кислородопренасящият кръвен пигмент хемоглобин, състоящ се от протеин и хем (желязосъдържащ непротеинов компонент). По време на разграждането на хема първо се образува жлъчният пигмент биливердин, а след това, с помощта на ензими от макрофаги на мононуклеарната фагоцитна система, в черния дроб се образува билирубин. Той попада в жлъчката, а с нея и в червата; незначителна част попада в кръвта, където съдържанието му обикновено не надвишава 1-1,2 mg/dl (17 μmol/литър).

Но при определени заболявания и патологии този показател може да бъде необичайно висок. Тоест, повишеното ниво на билирубин в кръвта не е заболяване, а признак на патологичен процес - нарушение на метаболизма на билирубина.

Причините му обикновено се разделят на екстрахепатални и интрахепатални. Интрахепаталните причини включват:

• вирусен (A, B, C, D, E, HSV), алкохолен, автоимунен, лекарствено индуциран хепатит;
• интрахепатална холестаза - застой на жлъчката;
• алкохолно чернодробно заболяване;
• дистрофични промени в черния дроб и неговата дисфункция, по-специално при мастно чернодробно заболяване, както и чернодробна цироза и тумори;
• саркоидоза и чернодробна амилоидоза.

Експертите приписват следното на екстрахепаталните причини за хипербилирубинемия:

• възпаление на жлъчните пътища, водещо до тяхната стеноза;
• холелитиаза - жлъчнокаменна болест;
• камъни в общия жлъчен канал (холедох);
• екстрахепатална жлъчна стаза, която възниква поради киста на общия жлъчен канал или панкреаса, както и поради дисфункция на сфинктерите на жлъчните пътища;
• остро и хронично възпаление на панкреаса – панкреатит;
• злокачествени новообразувания на жлъчния мехур, жлъчните пътища или панкреаса;
• хемолитична анемия (свързана с повишено разрушаване на червените кръвни клетки);
• лекарствено-индуцирана хемолитична анемия.

Хипербилирубинемията по време на бременност, две трети от която се проявява през третия триместър, може да бъде резултат както от наличието на камъни в жлъчния мехур и бавния жлъчен поток - интрахепатална холестаза на бременността, така и от ускорената хемолиза на червените кръвни клетки при HELLP синдром - усложнение на прееклампсията.

Прочетете също:

• Причини за повишен билирубин в кръвта
• Причини за жълтеница

Рискови фактори

Рискът от нарушения на метаболизма на билирубина с повишаване на нивото му в системния кръвен поток се увеличава от:

• възпалителни процеси в черния дроб с паразитна етиология (при инфекция с котешки метил, ехинокок, фасциола, лейшмания, шистосоми и др.);
• злоупотреба с алкохол;
• злокачествени тумори на жлъчния мехур или черния дроб, както и левкемия;
• наследствена хемолитична анемия, автоимунна хемолитична анемия и сърповидно-клетъчна анемия;
• нарушение на киселинно-алкалния баланс в организма - метаболитна ацидоза;
• намаляване на нивото на албумин, синтезиран от черния дроб в кръвта – хипоалбуминемия;
• хемолитична трансфузионна реакция;
• сепсис;
• синдром на отхвърляне при чернодробна трансплантация.

При деца такива фактори могат да включват: вроден хепатит B; вродена чернодробна фиброза; синдром или болест на Кароли (вродено разширяване на лумена на интрахепаталните жлъчни пътища); метаболитни заболявания; неефективна еритропоеза и хиперпластичност на костния мозък (например при миелодиспластичен синдром).

Патогенеза

Развитието на хипербилирубинемия се основава на нарушение в метаболизма на билирубина, а патогенезата на това клинично състояние се причинява или от невъзможността за правилно трансформиране на продукта от разпадането на червените кръвни клетки, или от проблеми с отстраняването му от организма (поради запушване на жлъчните пътища или увреждане на чернодробните клетки), или от ускорено разрушаване на червените кръвни клетки (повишена хемолиза).

Общият билирубин в кръвта е представен от индиректен (свободен, несвързан или неконюгиран) и директен (свързан или конюгиран) билирубин. И в зависимост от това кой от тях е необичайно висок в кръвта, съществуват различни видове това клинично състояние:

• индиректна хипербилирубинемия или неконюгирана хипербилирубинемия (със съдържание на свободен билирубин над 85%);
• директна хипербилирубинемия или конюгирана хипербилирубинемия.

Какво е конюгация на билирубин? Средно възрастен човек произвежда 4 мг билирубин на килограм телесно тегло. В чернодробните клетки, под действието на ензима UDP-глюкуронил трансфераза (уридин дифосфат глюкуронозил трансфераза или UDPGT), се осъществява свързване или конюгация (от латинското conjugatio - връзка) на неразтворим във физиологични течности, но мастноразтворим свободен или индиректен билирубин с глюкуронова (бета-D-глюкуронова) киселина. Този процес е известен като глюкуронидация или глюкуронова конюгация, която не е само билирубин, който претърпява: чрез свързване с тази киселина (която образува разтворими глюкурониди), от организма се елиминират вредни вещества с екзогенен и ендогенен произход, както и лекарствени метаболити.

По този начин, билирубинът от свободно състояние преминава в свързано: конюгираната форма на билирубин - директен билирубин в кръвта (билирубин диглюкуронид) е разтворим във вода и по-малко токсичен за организма. С помощта на MRP2 протеина (множествена лекарствена резистентност) той се транспортира през плазмените мембрани на хепатоцитите и навлиза в жлъчните капиляри. Оттук, заедно с жлъчката, конюгираният билирубин се секретира в тънките черва, където незначителна част от него се реабсорбира и се връща обратно в черния дроб, а по-голямата част се филтрира през бъбреците и се отделя от тялото с урината. Част от неконюгирания билирубин с жлъчката навлиза в червата, където под действието на ензимите на чревната микробиота се трансформира в стеркобилин (който се отделя с изпражненията) и уробилин, който се елиминира с урината.

Патогенезата на неконюгираната хипербилирубинемия при синдромите на Гилбърт и Криглер-Найяр е свързана именно с нарушение на конюгацията на билирубина поради дефицит на ензима UDFGT.

При хепатит, чернодробно възпаление с различен произход, интрахепатална и екстрахепатална жлъчна стаза, стесняване на общия жлъчен канал или жлъчните пътища, възникват проблеми с отстраняването на конюгиран билирубин, което води до конюгирана (директна) хипербилирубинемия. Освен това, при тези патологии се активира лизозомният ензим бета-глюкуронидаза, което води до деконюгация на билирубинови глюкурониди и повишаване на нивото на свободния билирубин в кръвта.

Патофизиологичният механизъм на повишените нива на билирубин в кръвта при синдромите на Дубин-Джонсън и Ротор също се обяснява с намаляване на способността на организма да отделя билирубин, а интермитентната или хронична хипербилирубинемия при пациенти с тези аномалии е конюгирана. И всички тези синдроми са наследствени или вродени хипербилирубинемии.

При всички синдроми с генетично обусловен дефицит на чернодробния ензим UDFGT и мутации в гените на транспортните протеини се развива хронична хипербилирубинемия.

Неконюгираната нехемолитична хипербилирубинемия при същите тези синдроми се определя като функционална хипербилирубинемия или доброкачествена хипербилирубинемия. Повишаването на нивото на билирубина в кръвта е съпроводено с умерено повишаване на нивото на трансаминазите и алкалната фосфатаза с хронична или преходна жълтеница без структурни промени в черния дроб и дисфункция, както и без застой на жлъчката и повишено разграждане на еритроцитите.

Хемолитичната хипербилирубинемия се отнася до индиректна хипербилирубинемия с повишено образуване на билирубин по време на ускорено или повишено разграждане на еритроцитите (включително поради недостатъчен синтез на гореспоменатите еритроцитни ензими - G6PD и пируват киназа). Както и в случаите на хемолитична анемия, черният дроб просто не може да се справи с глюкуроновата конюгация и трансформацията на голямо количество билирубин и това води до повишаване на нивото на неконюгиран билирубин.

Симптоми хипербилирубинемия

Повишеното ниво на билирубин в кръвта (повече от 2 mg/dl или 34 μmol/литър) се проявява с жълтеница, първите признаци на която са иктер (пожълтяване) на кожата, лигавиците и бялото на очите (поради отлагането на неконюгиран билирубин), както и тъмна урина, обезцветени изпражнения и сърбеж по кожата. Всички подробности в публикацията - Симптоми на жълтеница

Неконюгираната хипербилирубинемия се проявява като супрахепатална (хемолитична) жълтеница, докато конюгираната хипербилирубинемия се характеризира както с чернодробна (паренхимна) жълтеница с нарушена чернодробна функция, така и с субхепатална (механична) жълтеница с наличие на мазнини в изпражненията (стеаторея), коремна болка, гадене, повръщане и загуба на тегло.

Степента на хипербилирубинемия се определя от пиковото ниво на общия билирубин в кръвния серум:

• на първия етап нивото на общия билирубин е в диапазона от 12-15 mg/dl;
• при втора степен – 15-20 мг/дл;
• при трета степен – 20-30 мг/дл;
• при четвърта степен нивото на общия билирубин в серума е ˃ 30 mg/dl.

Най-добре е клиничната картина на жълтеница с пожълтяване на склерата на очите да се оцени, когато нивото на серумния билирубин е >2,5-3 mg/dl.

Усложнения и последствия

Някои пациенти с жълтеница не изпитват дългосрочни последици и се възстановяват напълно; при други хипербилирубинемията и появата на жълтеница може да са първият признак на животозастрашаващо състояние.

Видът на усложнението и тежестта на последствията варират в зависимост от основната причина за повишените нива на билирубин в кръвта, които са причинили жълтеница.

Потенциалните усложнения при възрастни включват: анемия, хроничен хепатит, електролитен дисбаланс, кървене, чернодробна дисфункция и бъбречна недостатъчност.

Сред възможните усложнения на хипербилирубинемията по време на бременност, експертите посочват преждевременно раждане; дефицит на витамин К с риск от тежко кървене по време на раждане поради намалено кръвосъсирване; фетален дистрес; попадане на меконий в околоплодната течност; проблеми с дишането при новороденото.

При новородените най-сериозното усложнение е нарушената мозъчна функция. Факт е, че неконюгираният билирубин е невротоксичен и когато нивото му в системния кръвен поток се повиши значително (˃ 20-25 mg/dl), той прониква през кръвно-мозъчната бариера в мозъка и се установява в базалните и субкортикалните му ядра, причинявайки увреждане на централната нервна система. При новородените това усложнение се нарича ядрена жълтеница и повечето оцелели изпитват церебрална парализа, както и увреждане на слуха и зрението.

Диагностика хипербилирубинемия

Диагнозата на хипербилирубинемията включва анамнеза (включително фамилна) и физикален преглед, както и лабораторни изследвания: кръвни изследвания (общи, нива на хемоглобин и албумин, общ билирубин в кръвта); кръвни изследвания за чернодробна функция (определяне на активността на основните чернодробни ензими), алкална фосфатаза, UDP-глюкуронил трансфераза (UDP-глюкуронил трансфераза), антигени на вируса на хепатита, алфа-1 антитрипсин, антиглобулинови тестове на Кумбс.

Използват се инструментална диагностика: рентгенова снимка на черния дроб и жлъчните пътища, холесцинтиграфия, ултразвукова холецистография, радиоизотопна хепатобилиарна сцинтиграфия, ултразвук (КТ или ЯМР) на коремната кухина.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза на хипербилирубинемията трябва да включва вродени и придобити нарушения на метаболизма на билирубина, неговите интрахепатални и екстрахепатални причини, хемоглобинурия и други хемоглобинопатии, лекарствено индуцирана жълтеница и др.

За повече информация вижте – Диагностика на жълтеница

Лечение хипербилирубинемия

При възрастни самата хипербилирубинемия не изисква лечение, а нейното проявление под формата на жълтеница се лекува. А лечението на жълтеницата до голяма степен зависи от основната причина.

При вирусен хепатит се използват антивирусни и имуномодулиращи лекарства (Пегинтрон, Рибавирин и др.), Адеметионин или Хептрал; при мастна чернодробна инфилтрация -Хепа-Мерц; при паразитна чернодробна инвазия - антихелминтни лекарства ( Мебендазол и др.); при билиарна цироза на черния дроб - Хепалекс, Есенциале Форте Н, Силимарин и др.

В случай на жлъчен застой, холестазата се лекува с предписване на холеретични лекарства.

Фенобарбитал може да се използва за намаляване на нивото на индиректен билирубин в кръвта на деца (два пъти дневно в продължение на една седмица, 1,5-2,0 mg/kg). В допълнение към основното си действие (антиконвулсивно, седативно и хипнотично), това лекарство може да стимулира микрозомната ензимна система на черния дроб, да индуцира чернодробни ензими и да ускори глюкуроновата конюгация на билирубина.

Също така, при неонатална жълтеница не по-дълга от пет дни (с обща дневна доза от 10 mg/kg) може да се използва Зиксорин, хепатопротективно средство, което активира глюкуроновата конюгация в черния дроб. Сред страничните му ефекти се отбелязва гадене.

В тежки случаи се прилага имуноглобулин интравенозно, извършва се плазмафереза и/или обменно кръвопреливане.

Фототерапията на хипербилирубинемия е физиотерапевтично лечение на неонатална жълтеница, използващо синя светлина с дължина на вълната 450–470 nm. При облъчване на кожата, неконюгираният билирубин в подкожния слой абсорбира светлинни вълни, което води до неговото фотоокисление с образуването на водоразтворим изомер, който навлиза в кръвния поток и се екскретира с жлъчката и урината.

В случай на анемия, дължаща се на хемолиза на червените кръвни клетки, може да се наложи кръвопреливане. Може да се наложи и хирургично лечение за отстраняване на камъни в жлъчните пътища, за разширяването им, за отстраняване на киста на общия жлъчен канал или панкреаса, както и тумори, които възпрепятстват оттичането на жлъчката.

Препоръчителна диета за висок билирубин

Предотвратяване

Възможно ли е да се предотврати хипербилирубинемия и жълтеница при възрастни? Ваксинацията може да помогне за предотвратяване на хепатит А и В. За да се предотврати образуването на жлъчни камъни в жлъчния мехур, е необходимо да се нормализира нивото на холестерола в кръвта и да се отървете от излишни килограми, да се избягват мазни и пържени храни и да се спортува повече. Ако не злоупотребявате с алкохол, няма да има заплаха от алкохолен хепатит или алкохолно чернодробно заболяване.

Освен това, лекарствата трябва да се приемат, когато са предписани от Вашия лекар и само според указанията, за да се предотврати потенциално увреждане на черния дроб.

Спазвайки правилата за хигиена, е по-лесно да се избегне паразитна инвазия, която засяга черния дроб.

И за да се предотврати хипербилирубинемия и жълтеница при новородени с отрицателен резус фактор, майката се подлага на резус изоимунизация в определени моменти с въвеждането на антирезус имуноглобулин.

Прогноза

Прогнозата за пациенти с хипербилирубинемия и жълтеница зависи от основната причина за повишеното ниво на билирубин в кръвта: ако причината може да бъде отстранена, тя е благоприятна. Но тежестта на състоянието, развитието на усложнения и наличието на други заболявания могат да играят решаваща роля при определянето на индивидуалната прогноза.

Прогнозата за синдром на кърмене (синдром на Луси-Дрискол) е благоприятна, тъй като жълтеницата отшумява сама, когато детето навърши 2,5-3 месеца.

При неонатална физиологична жълтеница бебетата също се възстановяват, въпреки че около 10% от кърмачетата имат персистиращи високи нива на билирубин, което може да доведе до сериозни усложнения.