Рак на главата на панкреаса

Периампуларен рак - често се развива рак на главата на панкреаса. Той може да произхожда от самата глава на жлезата (по-често от епитела на каналите, отколкото от клетките на ацинуса), от епитела на дисталните части на общия жлъчен канал, от ампулата на Ватер и папилата на Ватер и по-рядко от лигавицата на дванадесетопръстника. Туморите, развиващи се от някоя от тези образувания, причиняват сходни клинични прояви. Следователно, те се обединяват в една група под общото наименование "рак на главата на панкреаса". Тези тумори обаче се различават значително по своята прогноза. Ресектабилността при рак на ампулата е 87%, при рак на дванадесетопръстника - 47%, а при рак на самата глава на панкреаса - 22%.

Епидемиология

Според оценки на GLOBOCAN от 2012 г., ракът на панкреаса убива повече от 331 000 души годишно и е седмата водеща причина за смърт от рак и при двата пола. 5-годишната преживяемост при рак на панкреаса в световен мащаб се оценява на около 5%.

Честотата на рак на панкреаса и при двата пола е най-висока в Северна Америка, Западна Европа, Европа и Австралия/Нова Зеландия. Най-ниска е в Средна Африка и Южна Централна Азия.

В световен мащаб има някои различия между половете. При мъжете най-висок риск от рак на панкреаса е в Армения, Чехия, Словакия, Унгария, Япония и Литва. Най-нисък риск за мъжете е в Пакистан и Гвинея. При жените най-високите нива са в Северна Америка, Западна Европа, Северна Европа и Австралия/Нова Зеландия. Най-ниските нива за жените са в Централна Африка и Полинезия.

Честотата и при двата пола се увеличава с възрастта; тя е най-висока след 70-годишна възраст. Приблизително 90% от всички случаи на рак на панкреаса се срещат при хора над 55-годишна възраст.

Рискови фактори

Рискови фактори за развитие на тумор могат да включват тютюнопушене, небалансирано хранене, анамнеза за стомашна резекция, захарен диабет. В някои случаи се разкрива утежнена фамилна анамнеза, което ни позволява да мислим за евентуална наследствена предразположеност.

Други рискови фактори:

• Възраст над 55 години
• Затлъстяване
• Хроничен панкреатит
• Цироза
• Инфекция с Helicobacter pylori
• Излагане на химикали при работа в химическата и металообработващата промишленост

10% имат генетична причина, като например генетични мутации или асоциация със синдроми като синдром на Линч, синдром на Пейц-Йегерс, синдром на фон Хипохл-Линдау, MEN1 (множествена ендокринна неоплазия тип 1).

Възможните рискови фактори включват прекомерна консумация на алкохол, кафе, недостатъчна физическа активност, висока консумация на червено месо и две или повече безалкохолни напитки на ден.

Патогенеза

В много случаи на рак на панкреаса, мутациите в K-ras гена, особено в кодон 12, се откриват сравнително често в сравнение с други тумори. Мутацията може да бъде открита чрез полимеразна верижна реакция върху парафинови срези от фиксирана с формалин тъкан и материал, получен чрез иглена биопсия. При 60% от раковите заболявания на панкреаса се наблюдава необичайно повишена експресия на гена p53, особено при дуктални тумори. Тези промени са често срещани при други тумори и следователно нямат специфично значение за разбирането на панкреатичната канцерогенеза. Откриването на K-ras мутации в материал от четкова биопсия на панкреатичния дукт може да подобри диагностичната ефективност, но понастоящем този метод се използва главно за изследователски цели.

Морфологична картина

Хистологично туморите са аденокарциноми, независимо дали произхождат от панкреатичните канали или ацинуси, или от жлъчния канал. Те са папиларни, меки, полипоподобни и често нискостепенни. Хистологичното изследване показва фиброза. За разлика от тях, ацинарноклетъчните карциноми обикновено са големи и плътни и са склонни към инфилтрация.

Запушване на общия жлъчен канал

Запушването на общия жлъчен канал може да е следствие от туморна инвазия, циркумферентна компресия от тумора и растеж на тумора в лумена на канала. Освен това, туморен конгломерат може да компресира канала.

В резултат на запушване жлъчните пътища се разширяват и жлъчният мехур се уголемява. Възходящият холангит е рядко срещан. В черния дроб се развиват промени, характерни за холестазата.

Промени в панкреаса

Запушване на главния панкреатичен канал може да възникне директно в областта на прехода му към ампулата. Каналите и ацинуси, разположени дистално от мястото на запушване, се разширяват, разкъсванията им водят до появата на огнища на панкреатит и мастна некроза. Впоследствие цялата ацинарна тъкан се замества с фиброзна тъкан. Рядко, особено при ацинарноклетъчен карцином, мастна некроза и нагнояване могат да се развият не само вътре в панкреаса, но и в околните тъкани.

Често се развива захарен диабет или намален глюкозен толеранс. Причината за това, освен разрушаването на инсулин-продуциращите клетки от тумора, може да бъде производството на амилоиден полипептид в островните клетки, съседни на тумора.

Разпространение на тумора

За разлика от ампуларния рак, ацинарният белодробен рак често инфилтрира главата на панкреаса и се разпространява по стената на жлъчния канал. Възможна е инвазия на низходящата част на дванадесетопръстника с улцерация на лигавицата и вторично кървене. Туморът може да прорасне в слезковата и порталната вена, което води до тяхната тромбоза и развитие на спленомегалия.

В почти една трета от случаите, метастази в регионалните лимфни възли се откриват по време на операция. Туморът често се разпространява по периневралните лимфни пътища. Инвазията на слезковата и порталната вена може да бъде източник на хематогенни метастази в черния дроб и белите дробове. Освен това са възможни метастази в перитонеума и оментума.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми рак на главата на панкреаса

При мъжете ракът на главата на панкреаса се среща два пъти по-често. Засегнати са предимно хора на възраст от 50 до 69 години.

Симптомите на рак на главата на панкреаса се състоят от симптоми на холестаза, панкреатична недостатъчност, както и общи и локални прояви на злокачествения процес.

Жълтеницата започва постепенно и постепенно се усилва; при ампуларни тумори тя може да бъде умерена и периодична. Сърбежът се развива често, но не винаги, и се появява след жълтеница. Холангитът се развива рядко.

Болката при рак на главата на панкреаса не винаги се наблюдава. Може да се появи болка в гърба, епигастралната област, горния десен квадрант на корема; тя обикновено е постоянна, усилва се през нощта и понякога се облекчава при навеждане напред. Храненето може да засили болката.

Слабостта и загубата на тегло са прогресивни и обикновено се появяват поне 3 месеца по-рано от жълтеницата.

Въпреки че рядко се развива явна стеаторея, пациентите често се оплакват от чревна дисфункция (обикновено диария).

Когато туморът се разпространи в низходящата част на дванадесетопръстника, може да се появи повръщане и чревна непроходимост. Улцерацията на дванадесетопръстника може да бъде съпроводена с ерозивно кървене, често скрито, по-рядко се проявява като кърваво повръщане.

Често трудностите при поставянето на диагноза причиняват депресия у пациента. Това може да послужи като основание за съмнение за психично заболяване или невроза.

Пациентът е с жълтеница, видими са признаци на бърза загуба на тегло. Теоретично, жлъчният мехур би трябвало да е уголемен и палпируем (симптом на Курвоазие). В действителност той е палпируем само в половината от случаите, въпреки че впоследствие, по време на лапаротомия, уголемен жлъчен мехур се открива при три четвърти от пациентите. Черният дроб е уголемен, ръбът му е остър, гладък, плътен. Метастази в черния дроб се откриват рядко. Тумор на панкреаса обикновено не може да се палпира.

Слезката се палпира в случаи на тромбоза на слезковата вена в резултат на инвазия на тумора. Разпространението на тумора в перитонеума води до асцит.

Метастазите в лимфните възли при рак на тялото на панкреаса се наблюдават по-често, отколкото при рак на главата. Понякога обаче се наблюдава увеличение на аксиларните, цервикалните и ингвиналните, както и на левите надключични (жлезата на Вирхов) лимфни възли.

Понякога (венозната тромбоза е широко разпространена и наподобява мигриращ тромбофлебит (тромбофлебит мигранс).

Етапи

• Стадий I: Туморът е в панкреаса и не се е разпространил другаде.
• Стадий II: Туморът инфилтрира жлъчния канал и други близки структури, но лимфните възли са негативни.
• Стадий III: всякакви положителни лимфни възли.
• Стадий IVA: метастази в близки органи като стомах, черен дроб, диафрагма, надбъбречни жлези.
• Стадий IVB: Туморът се е разпространил в отдалечени органи.

Усложнения и последствия

Следоперативните усложнения след операцията включват панкреатична фистула, забавено изпразване на стомаха, анастомотичен теч, кървене и инфекция.

Диагностика рак на главата на панкреаса

Лабораторни изследвания за рак на главата на панкреаса

В 15-20% от случаите на рак на главата на панкреаса се развива глюкозурия; глюкозният толеранс също намалява.

Биохимичен кръвен тест. Активността на алкалната фосфатаза е значително повишена. При ампуларен рак, активността на амилазата и липазата понякога са трайно повишени. Възможна е хипопротеинемия, впоследствие водеща до периферен оток.

Няма серумни туморни маркери с достатъчна специфичност за практическо приложение. Чувствителността на теста за туморен маркер CA242 е малко по-висока от тази на CA19/9, но в ранните стадии на развитие на тумора резултатите са положителни само в половината от случаите.

Хематологични промени. Анемия не се наблюдава или е слабо изразена. Броят на левкоцитите може да е нормален или леко повишен, отбелязва се относителна неутрофилия. СУЕ обикновено е повишена.

Визуални диагностични методи

Ултразвуковото изследване (УЗ) и компютърната томография (КТ) могат да открият обемно образувание с диаметър до 2 см в панкреаса, както и разширяване на жлъчните пътища и панкреатичния канал, чернодробни метастази и екстрахепатално разпространение на първичния тумор. Въпреки че ултразвукът е по-достъпен и цената му е по-ниска, изследването може да бъде трудно поради повишено образуване на газове в червата. КТ често е за предпочитане, а съвременните му модификации - спирална КТ и динамична КТ с висока резолюция - позволяват да се установи диагноза в повече от 95% от случаите. Понастоящем не са установени предимства на магнитно-резонансната томография.

Целенасочената пункционна биопсия на обемна панкреатична лезия под ултразвуков или компютърен томографски контрол е безопасна и позволява поставяне на диагноза при 57-96% от пациентите. Рискът от туморни метастази през пункционния канал е нисък.

Ендоскопската ретроградна холангиопанкреатография (ERCP) обикновено позволява визуализация на панкреатичния канал и жлъчните пътища, биопсия на ампулата, събиране на жлъчка или панкреатичен сок и четка биопсия на мястото на стриктурата за цитологично изследване.

Откриването на стриктура на жлъчния или панкреатичния канал силно подсказва за злокачествено заболяване, но понякога резултатите от ERCP може да са неточни, което изисква морфологично изследване за установяване на диагноза. Особено важно е да се открият атипични тумори, като лимфом, тъй като те реагират на традиционните лечения.

При пациенти, които повръщат, изследване с барий може да оцени степента на инвазия и обструкция на дванадесетопръстника.

Определение за рак на главата на панкреаса

Стадийирането на тумора е важно за оценката на резектабилността. Несъмнени доказателства за метастази могат да бъдат демонстрирани чрез клиничен преглед, рентгенография на гръдния кош, компютърна томография (КТ) или ултразвук. Динамичната контрастно усилена КТ може да установи неоперабилност на тумора, но не предоставя окончателна оценка на резектабилността. Динамичната КТ може да открие съдова инвазия, но е по-малко полезна за оценка на инвазията на подлежащите тъкани и локални или отдалечени метастази. Ангиографията е също толкова ефективна, колкото динамичната КТ, при определяне на резектабилността; обаче, запушването на големи съдове, особено когато са плътно обвързани с тумор, е противопоказание за операция. Въпреки че необходимостта от ангиография е намаляла в някои специализирани центрове поради широкото използване на КТ, използването ѝ преди операция често е полезно за изясняване на съдовата анатомия, тъй като съдовите аномалии се срещат при около една трета от пациентите, подложени на операция.

Лапароскопията позволява откриване на малки метастази в черния дроб, както и засяване на перитонеума и оментума и извършване на биопсия. Ако метастазите не бъдат открити чрез лапароскопия, компютърна томография и ангиография, благоприятен изход от операцията е възможен при 78% от пациентите.

КТ портографията също позволява откриване на чернодробни метастази, но е от малка полза при оценката на локалните промени, причинени от самия тумор на панкреаса.

Ендоскопският ултразвук е предложен наскоро. Той позволява използването на ендоскоп с ултразвуков сензор на края за визуализиране на панкреаса и околните тъкани през стената на стомаха и дванадесетопръстника. В опитни ръце точността на оценката на стадия на тумора (Т) достига 85%, откриването на съдова инвазия - 87%, а увреждането на регионалните лимфни възли (Н) - 74%. Опитът в използването на този метод все още е ограничен. Резултатите от изследването до голяма степен зависят от квалификацията на лекаря, а самото изследване е времеемко, така че методът не е навлязъл в ежедневната клинична практика.

[ 9 ], [ 10 ]

Диференциална диагноза

Заболяването трябва да се изключи при всички пациенти над 40-годишна възраст, страдащи от прогресивна или дори интермитентна холестаза. Персистираща коремна болка, често без очевидна причина, слабост и загуба на тегло, диария, глюкозурия, окултна кръв в изпражненията, хепатомегалия, палпируем слез или мигриращ тромбофлебит показват тумор.

Лечение рак на главата на панкреаса

Решението за извършване на панкреатодуоденална резекция се взема въз основа на резултатите от клиничния преглед на пациента и образните методи, които позволяват да се определи стадият на рака. Операцията е усложнена от ограничения достъп до панкреаса, който е разположен на задната стена на коремната кухина в близост до жизненоважни органи. Само малка част от пациентите са операбилни.

Класическият вариант на панкреатодуоденална резекция е операцията на Уипъл, която се извършва едноетапно, като се премахват регионалните лимфни възли, целият дванадесетопръстник и дисталната трета на стомаха. [ 11 ] През 1978 г. тази операция е модифицирана, за да се запази функцията на пилора и антрума на стомаха (панкреатодуоденална резекция, запазваща пилора). Благодарение на това клиничните прояви на постгастректомичния синдром и честотата на язвите се намаляват, а храносмилането се подобрява. Преживяемостта не се различава от тази след класическата операция. За да се възстанови преминаването на жлъчката, общият жлъчен канал се анастомозира с йеюнума. Каналът на останалата част на панкреаса също се анастомозира с йеюнума. Чревната проходимост се възстановява чрез дуоденоеюностомия.

Наложително е да се проведе изследване на замразени участъци от краищата на резецираните органи.

Прогнозата се определя от размера на тумора, хистологично откритата съдова инвазия и състоянието на лимфните възли. Хистологичната картина е най-важна при изследване на лимфните възли. Ако в тях няма метастази, петгодишната преживяемост е 40-50%, а ако бъдат открити, е 8%. Прогнозата зависи и от хистологичните признаци на съдова инвазия (ако бъдат открити, средната продължителност на живота е 11 месеца, ако липсват, е 39 месеца).

Методът на избор при рак на ампулата е също панкреатодуоденалната резекция. В някои случаи при такива пациенти се извършва локално изрязване на тумора (ампулектомия). При неоперабилни пациенти понякога е възможно да се постигне ремисия или намаляване на размера на рака на ампулата чрез ендоскопска фотохимиотерапия. Този метод включва ендоскопско облъчване на тумора, сенсибилизиран чрез интравенозно приложение на хематопорфирин, с червена светлина (дължина на вълната 630 nm).

• Следоперативни и рехабилитационни грижи

За пациенти с метастатичен рак на панкреаса в стадий IV е много важно лечението да се обсъди с пациента. Може да се проведе химиотерапия. Удължаването на живота обаче ще бъде най-много с месеци, но това ще повлияе на токсичността и ефектите на химиотерапията. Важно е храненето да е във фокуса на пациента, тъй като то може да повлияе на заздравяването на раните.

Палиативни интервенции при рак на главата на панкреаса

Палиативните интервенции включват създаване на байпас анастомози и ендоскопско или перкутанно трансхепатално ендопротезиране (стентиране).

Ако повръщане се появи на фона на жълтеница, поради обструкция на дванадесетопръстника, се извършват холедохоеюностомия и гастроентеростомия. В случай на изолирана обструкция на жлъчния канал, някои автори препоръчват профилактично прилагане на гастроентероанастомоза по време на налагането на билиодигестивна анастомоза. Повечето хирурзи обаче решават този въпрос въз основа на размера на тумора и проходимостта на дванадесетопръстника по време на интраоперативната ревизия.

Изборът между хирургично и нехирургично лечение зависи от състоянието на пациента и опита на хирурга.

Ендоскопското стентиране е успешно в 95% от случаите (60% при първия опит); 30-дневната смъртност е по-ниска, отколкото при билиодигестивна анастомоза. Ако ендоскопската процедура е неуспешна, може да се извърши перкутанно или комбинирано перкутанно и ендоскопско стентиране.

Резултатите от перкутанното стентиране, смъртността и процентът на усложнения са подобни на тези при палиативните операции; средната преживяемост на пациентите след тези интервенции е съответно 19 и 15 седмици. Усложненията от стентирането включват кървене и изтичане на жлъчка. Ендоскопското ендопротезиране е по-малко вероятно да причини усложнения и смърт, отколкото перкутанното ендопротезиране.

При 20-30% от пациентите пластмасовите стентове трябва да бъдат сменени в рамките на 3 месеца след поставянето им поради запушване от жлъчни съсиреци. Разширяващи се стентове, изработени от метална мрежа, се поставят както ендоскопски, така и перкутанно. Тези стентове остават патентни по-дълго от пластмасовите (средно 273 и 126 дни, съответно). Въпреки това, предвид високата цена на такива стентове, те се инсталират главно при пациенти с неоперабилен периампуларен рак, при които се наблюдава бавен растеж на тумора по време на подмяна на пластмасов стент поради запушване и се предполага относително по-дълга продължителност на живота.

Стентирането на жлъчните пътища без коремен разрез е особено показано при възрастни пациенти от високорискови групи, които имат голям неоперабилен тумор на панкреаса или обширни метастази. При по-млади пациенти с неоперабилен тумор, за които се очаква по-дълга продължителност на живота, може да се използва билиодигестивна анастомоза.

Според съвременните подходи за лечение на рак на главата на панкреаса, пациентът не би трябвало да умре с непреодоляна жълтеница или да страда от непоносим сърбеж.

Адювантни лечения за рак на главата на панкреаса

Резултатите от предоперативната химиотерапия и лъчетерапия са разочароващи. В някои случаи подобрение може да се постигне чрез комбинирано лъчетерапия и химиотерапия след радикална резекция. В случай на неоперабилни тумори, нито един режим на лъчетерапия или химиотерапия не е дал положителни резултати.

Блокадата на цьолиачния плексус (перкутанна под рентгенов контрол или интраоперативна) може да намали болката за няколко месеца, но в повече от половината от случаите тя се появява отново.

Повечето пациенти, считани за потенциално резектабилни за рак на панкреаса, трябва да получават неоадювантна химиотерапия. Двата основни използвани режима са FOLFIRINOX и гемцитабин плюс протеин-свързан паклитаксел.[ 12 ] На много по-млади, здрави пациенти с минимални съпътстващи заболявания се предлага FOLFIRINOX (комбинация от 5-флуороурацил, оксалиплатин и иринотекан). Този режим е силно токсичен и е подходящ само за по-млади пациенти. За по-възрастни и/или по-малко здрави пациенти може да се предложат гемцитабин и протеин-свързан паклитаксел. Протеин-свързаният паклитаксел е таксан, който е конюгиран с албумин и има по-нисък рисков профил от FOLFIRINOX. Трябва да се отбележи, че тези два режима първоначално са били предназначени за следоперативна употреба. Въпреки това, сега тези режими се разглеждат пред- и следоперативно. Типичната продължителност на всеки режим е от 4 до 6 месеца.[ 13 ]

Облекчаването на болката е изключително важно. Ракът на панкреаса е едно от най-болезнените злокачествени заболявания. Опиоидите, антиепилептичните лекарства и кортикостероидите са ефективни за облекчаване на болката.

Прогноза

Прогнозата за рак на панкреаса е неблагоприятна. След налагане на билиодигестивна анастомоза средната преживяемост е около 6 месеца. Прогнозата за ацинарен клетъчен карцином е по-лоша, отколкото за дуктален карцином, тъй като регионалните лимфни възли се засягат по-рано. Туморът е резектабилен само при 5-20% от пациентите.

Смъртността след радикална операция е 15-20%, но напоследък в специализирани центрове, където се извършват много повече операции и хирурзите имат повече опит, е възможно тя да бъде намалена до 5%. В скорошен доклад от един специализиран център не е имало смъртни случаи след 145 панкреатодуоденални резекции. Това обаче е изключителен случай.

Успоредно с намаляването на постоперативната смъртност, петгодишната преживяемост се е увеличила до 20%. Това може да отразява по-ранната диагноза поради използването на съвременни методи за образна диагностика или може да е следствие от подбора на пациенти с по-малко разпространени лезии за операция. Проблемът с борбата с рецидива на тумора обаче остава нерешен. Тоталната панкреатектомия не осигурява по-дълга продължителност на живота в сравнение с по-малката панкреатодуоденална резекция на Уипъл и причинява екзокринна панкреатична недостатъчност и тежък диабет.

Като цяло, перспективите за рак на панкреаса са лоши: в едно проучване на 912 пациенти, 23 са били живи след 3 години и само 2 пациенти могат да се считат за излекувани.

Прогнозата за рак на ампулата е по-благоприятна, петгодишната преживяемост след радикална операция при тумор, който не се простира отвъд сфинктера на Оди, е 85%, а при по-тежка инвазия - 11-25%. Методът на избор е панкреатодуоденална резекция. В някои случаи може да се извърши локално изрязване на тумора.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]