Мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия)

Мембранозният гломерулонефрит (мембранозна нефропатия) се характеризира с дифузно удебеляване на гломерулно-капилярните стени, свързано с дифузно субепително отлагане на имунни комплекси, разцепване и дублиране на глиобластомата (GBM). Има малка или никаква клетъчна пролиферация. Антигенът, отговорен за образуването на имунни комплекси при първична мембранозна нефропатия, е неизвестен.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиология

Честотата на мембранозната нефропатия сред всички морфологични типове нефрит е, според различни автори, 3-15%. Според P. Zucchelli и S. Pasquali (1998), сред 4060 биопсии, извършени в продължение на 25 години, мембранозна нефропатия е установена в 319 случая (7,8%).

Мембранозният гломерулонефрит (мембранозна нефропатия) се развива във всяка възраст, по-често при възрастни (особено на възраст 30-50 години), отколкото при деца. Среща се по-често при мъжете, отколкото при жените, и е по-тежко. При възрастните мембранозната нефропатия е най-честата причина за нефротичен синдром (20-40% от случаите), а при деца с нефротичен синдром се наблюдава в по-малко от 1% от случаите.

При повечето пациенти основните симптоми на мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия) са нефротичен синдром, по-рядко протеинурия без нефротичен синдром. Микрохематурия е възможна при 25-40% от пациентите. Макрогематурия и хипертония рядко се наблюдават в началото на заболяването, по-късно хипертония се развива при 20-50% от пациентите. Съдържанието на серумния комплемент е почти винаги нормално, рядко намалено (например в случаи, етиологично свързани с вирусен хепатит В или системен лупус еритематозус).

При този тип нефрит често е възможно (при 30-35% от пациентите) да се установи връзка с известни антигени - HBV, туморни, лекарствени.

В тази връзка, в клиничната практика е необходимо пациентите с мембранозна нефропатия да се изследват особено внимателно, за да се открие евентуално, на първо място, тумор (особено на белите дробове, бъбреците), инфекция с хепатитни вируси и др.

Друга характеристика е честата асоциация с различни системни и други заболявания: системен лупус еритематозус, автоимунен тиреоидит, синдром на Сьогрен, захарен диабет, псориазис и др.

При пациенти с мембранозна нефропатия с нефротичен синдром, тромботичните усложнения се развиват по-често, отколкото при други морфологични варианти на гломерулонефрит.

Р. К. Аткинс и Р. Беломо (1993), въз основа на своите наблюдения и данни от литературата, предоставят следните цифри за честотата на тромбозата при пациенти с мембранозна нефропатия: тромбоза на бъбречните вени - при 29%, белодробна емболия - при 17% и дълбока тромбоза на крайниците - при 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия)

Инфекции	Тумори	Лекарства
Хепатит B, C Малария Туберкулоза Шистосомоза Филариаза Сифилис Ехинококоза	Рак на бъбреците, белия дроб и червата Лимфоми Хронична лимфоцитна левкемия	D-пенициламин Златни препарати Каптоприл НСПВС

Протичането на мембранозния гломерулонефрит (мембранозна нефропатия) е относително благоприятно (особено при жените), възможни са спонтанни ремисии. Бъбречна недостатъчност се развива само при 50% от пациентите. S. Hogan et al. (1995), въз основа на мета-анализ на множество публикувани доклади, цитират следната честота на рецидивираща терминална бъбречна недостатъчност: 14% след 5 години, 35% след 10 години и 41% след 15 години. Следните фактори влияят негативно върху прогнозата: мъжки пол; възраст над 50 години; тежък нефротичен синдром; протеинурия над 10 g/ден; артериална хипертония; ранно повишаване на серумния креатинин (през първите 3-5 години); тежки тубулоинтерстициални промени; липса на ремисии (спонтанни или след лечение).

Мембранозната нефропатия рецидивира в присадката при приблизително 10% от пациентите и може да се развие и при de novo бъбречна присадка.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Лечение мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия)

Лечението на мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия) ще бъде различно при пациенти със и без нефротичен синдром.

Пациенти без нефротичен синдром с нормална бъбречна функция не се нуждаят от имуносупресивна терапия, тъй като рискът от развитие на бъбречна недостатъчност е минимален и няма риск от усложнения, свързани с нефротичния синдром. Тези пациенти трябва да бъдат под редовно наблюдение, за да се открие своевременно повишаване на кръвното налягане, протеинурията и креатинина.

При протеинурия над 1,5-2,0 g/ден са показани АСЕ инхибитори, които намаляват протеинурията и забавят прогресията на заболяването, а при повишени нива на холестерол - лекарства за понижаване на липидите.

При пациенти с нефротичен синдром и запазена бъбречна функция терапевтичните подходи са различни.

Общоприето е на тези пациенти да се осигури адекватна симптоматична терапия: диуретици, АСЕ инхибитори - за намаляване на протеинурията и забавяне на процеса, ако е необходимо - други антихипертензивни, липидопонижаващи лекарства, антикоагуланти за предотвратяване на тромботични усложнения (мненията за последния ефект са смесени).

Необходимостта от употребата на имуносупресори е най-спорният въпрос при лечението на мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия).

Редица изследователи смятат, че МН има много благоприятна прогноза, следователно пациентите не трябва да бъдат подлагани на опасна терапия, освен в ситуации, при които се развива бъбречна дисфункция, тежка протеинурия (>10 g/ден) или тежки прояви на НЗ, влошаващи състоянието на пациента.

Привържениците на имуносупресивната терапия са в полза на ранното лечение, тъй като определена част от пациентите могат да развият бъбречна недостатъчност и тежки усложнения на нефротичния синдром (особено тромбоза и други сърдечно-съдови събития). Късното започване на терапията, когато се появи бъбречна недостатъчност и тубулоинтерстициални промени, е по-малко ефективно; освен това, пациентите с бъбречна недостатъчност имат по-висок риск от усложнения от имуносупресивната терапия. Смятаме, че активната терапия е показана за всички пациенти с мезенхимна склероза и нефротичен синдром.

Данни от скорошни големи проучвания показват, че 10-годишната бъбречна преживяемост на нелекувани пациенти с МН и нефротичен синдром е 60-65%. Спонтанни (пълни или частични) ремисии на нефротичния синдром се развиват при 38% от нелекуваните пациенти, но в повечето случаи те се появяват едва след 2 години нефротичен синдром и са изключително нестабилни.

Установени са основните фактори, които до известна степен предсказват бъбречната прогноза: най-голям риск от развитие на професионална бъбречна недостатъчност е при възрастни мъже, пациенти с висока и персистираща протеинурия (>1 g/ден), начално понижение на бъбречната функция, фокална гломерулосклероза и тежки тубулоинтерстициални промени. В същото време е невъзможно да се предвиди със сигурност кои пациенти ще развият спонтанна ремисия.

Резултати от различни методи за лечение на мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия)

По отношение на методите за активна (имуносупресивна) терапия, предпочитание се дава на цитостатици (алкилиращи лекарства) или комбинация от глюкокортикоиди и цитостатици.

Най-добри резултати са получени в 10-годишно италианско многоцентрово проучване: 6-месечно лечение с месечно редуване на метилпреднизолон и хлорбутин (режим на S. Ponticelli) в сравнение със симптоматично лечение е увеличило честотата на ремисии на нефротичния синдром 2 пъти (съответно 62% и 33%) и е намалило честотата на хронична бъбречна недостатъчност (8% и 40% след 10 години).

С изключение на две неконтролирани проучвания при малък брой пациенти, няма данни в подкрепа на ефикасността на азатиоприн.

Възможна алтернатива на комбинацията от преднизолон и хлорбутин е лечението на мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия) само с кортикостероиди или циклоспорин.

Кортикостероидите се използват по-рядко като монотерапия. При 5-10% от пациентите ремисия може да се развие в кратък период от време, но в повечето случаи кортикостероидите трябва да се използват във високи дози за продължителен период от време, за да се постигне тя.

Препоръчва се преднизолон да се приема през ден (200 mg на всеки 48 часа) в продължение на 6-12 месеца.

Интравенозните пулсации на метилпреднизолон (1 g за 3 дни - през 1-ви, 3-ти и 5-ти месец) на фона на прием на преднизолон през ден (0,5 mg/kg на всеки 48 часа) е друг добре поносим режим, макар и по-малко ефективен от комбинацията на преднизолон и хлорбутин.

В неконтролирани клинични проучвания, циклоспоринът е причинил пълна ремисия на нефротичния синдром в 20% от случаите и частична ремисия в други 25% от случаите, но след спиране на приема на циклоспорин, повечето пациенти бързо развиват рецидиви. При някои пациенти ремисията може да се поддържа дълго време с относително ниски дози [3,0-3,5 mg/kg/ден] и с бавно спиране на лекарството рискът от обостряне е значително намален.

Лечение на мембранозен гломерулонефрит (мембранозна нефропатия) при пациенти в напреднала възраст

Бъбречната прогноза при хора над 65-годишна възраст обикновено е по-лоша, отколкото при по-младите. Въпреки това, в наблюденията на P. Passerini (1993) и S. Rollino (1995), резултатите от 6-месечна терапия с MP и хлорбутин при хора над и под 65-годишна възраст не се различават съществено. В същото време, страничните ефекти при възрастните хора са по-чести и тежки, следователно, при имуносупресивна терапия, дозите на лекарствата трябва да бъдат по-ниски при възрастните хора, отколкото при младите.

Подходите за лечение на пациенти с бъбречна недостатъчност са същите, както при пациенти с нормална бъбречна функция. Въпреки това, поради високата чувствителност на тези пациенти към страничните ефекти на имуносупресорите, лечението трябва да се започва само ако има реален шанс за успех.

Импулсите с метилпреднизолон, последвани от перорален преднизолон в умерена доза при някои пациенти с бъбречна недостатъчност, допринасят за преходно понижаване на нивата на креатинина. По-обнадеждаващи резултати са получени при дългосрочно (1-2 години) лечение с циклофосфамид или 6-месечно лечение с метилпреднизолон и хлорбутин, но за намаляване на токсичността дозата на МП трябва да се намали до 0,5 g интравенозно, а на хлорбутин - до 0,1 mg/kg х дневно).

В случай на противопоказания за активна имуносупресивна терапия или ако тя е неефективна, е показано лечение с АСЕ инхибитори, лекарства за понижаване на липидите, дипиридамол и евентуално хепарин.

Показания за лечение на пациенти с мембранозна нефропатия с бавно прогресираща бъбречна недостатъчност

Индикатор	Лакомство	Не третирайте
Креатинин	<4,5 мг%	>4,5 мг%
Ултразвуково изследване на бъбреците:
Размер	Поднормално	Намалено
Повишена ехогенност	Умерено	Изразено
Биопсия на бъбреците:
Мезангиална склероза	Умерено	Изразено
Интерстициална фиброза	Умерено	Изразено
Имунни отлагания	Прясно	Няма