Остър хепатит, предизвикан от лекарства

Остър лекарствено-индуциран хепатит се развива само при малка част от пациентите, приемащи лекарствата, и настъпва приблизително 1 седмица след началото на лечението. Вероятността от развитие на остър лекарствено-индуциран хепатит обикновено е невъзможна за предвиждане. Тя не зависи от дозата, но се увеличава при многократна употреба на лекарството.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Изониазид

Тежко увреждане на черния дроб е описано при 19 от 2231 здрави служители, на които е предписан изониазид поради положителен туберкулинов тест. Симптомите на увреждане се появяват в рамките на 6 месеца след започване на приема на лекарството; жълтеница се развива при 13 пациенти, а 2 пациенти починаха.

След ацетилиране, изониазидът се превръща в хидразин, от който под действието на лизиращи ензими се образува мощно ацетилиращо вещество, причиняващо некроза в черния дроб.

Токсичният ефект на изониазид се засилва, когато се приема едновременно с ензимни индуктори, като рифампицин, както и с алкохол, анестетици и парацетамол. Смъртността се увеличава значително, когато изониазид се комбинира с пиразинамид. В същото време PAS забавя ензимния синтез и може би това обяснява относителната безопасност на комбинацията от PAS и изониазид, използвана преди това за лечение на туберкулоза.

При хора, които са „бавни“ ацетилатори, активността на ензима N-ацетилтрансфераза е намалена или липсва. Не е известно как способността за ацетилиране влияе върху хепатотоксичността на изониазид, но е установено, че при японците „бързите“ ацетилатори са по-чувствителни към изониазид.

Увреждане на черния дроб може да възникне с участието на имунни механизми. Не се наблюдават обаче алергични прояви, а честотата на субклиничното увреждане на черния дроб е много висока - от 12 до 20%.

През първите 8 седмици от лечението често се наблюдава повишаване на трансаминазната активност. То обикновено е асимптоматично и дори при продължително приложение на изониазид, тяхната активност впоследствие намалява. Въпреки това, трансаминазната активност трябва да се определи преди и след началото на лечението след 4 седмици. Ако тя се повиши, изследванията се повтарят на интервали от 1 седмица. Ако трансаминазната активност продължи да се повишава, лекарството трябва да се прекрати.

Клинични прояви

Тежкият хепатит се развива най-често при хора над 50-годишна възраст, особено при жени. След 2-3 месеца лечение могат да се появят неспецифични симптоми: анорексия и загуба на тегло. Жълтеница се развива след 1-4 седмици.

След спиране на приема на лекарството, хепатитът обикновено отшумява бързо, но ако се развие жълтеница, смъртността достига 10%.

Тежестта на хепатита се увеличава значително, ако приемът на лекарството продължи след развитие на клинични прояви или повишена трансаминазна активност. Ако са изминали повече от 2 месеца от началото на лечението, хепатитът е по-тежък. Недохранването и алкохолизмът влошават увреждането на черния дроб.

Чернодробната биопсия разкрива остър хепатит. Продължителната употреба на лекарството насърчава прехода на острия хепатит в хроничен. Прекратяването на приема на лекарството очевидно предотвратява по-нататъшното прогресиране на лезията.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Рифампицин

Рифампицин обикновено се използва в комбинация с изониазид. Самият рифампицин може да причини лек хепатит, но обикновено се проявява като проява на обща алергична реакция.

Метилдопа

По време на лечение с метилдопа, в 5% от случаите е описано повишаване на трансаминазната активност, което обикновено изчезва дори при продължителна употреба на лекарството. Това повишаване може да се дължи на действието на метаболит, тъй като метилдопа може да се превърне в мощен арилиращ агент в човешките микрозоми.

Освен това са възможни имунни механизми на лекарствена хепатотоксичност, свързани с активирането на метаболитите и производството на специфични антитела.

Лезията се наблюдава по-често при жени в постменопауза, приемащи метилдопа повече от 1-4 седмици. Хепатитът обикновено се развива през първите 3 месеца от лечението. Хепатитът може да бъде предшестван от краткотрайна треска. Чернодробната биопсия разкрива мостообразуване и мултилобуларна некроза. В острия стадий е възможен фатален изход, но състоянието на пациентите обикновено се подобрява след прекратяване на приема на лекарството.

Други антихипертензивни лекарства

Метаболизмът на други антихипертензивни лекарства, като дебризохин, се определя от генетичния полиморфизъм на цитохром P450-II-D6. Установена е хепатотоксичност на метопролол, атенолол, лабеталол, ацебутолол и хидралазинови производни.

Еналаприл (инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим) може да причини хепатит с еозинофилия. Верапамил може също да причини реакция, наподобяваща остър хепатит.

Халотан

Увреждането на черния дроб, причинено от халотан, е много рядко и е или леко, проявяващо се само с повишаване на трансаминазната активност, или фулминантно (обикновено при пациенти, вече изложени на халотан).

Механизъм

Хепатотоксичността на продуктите от редукционните реакции се увеличава при хипоксемия. Продуктите от окислителните реакции също са активни. Активните метаболити причиняват липидна пероксидация и инактивиране на ензими, които осигуряват лекарствения метаболизъм.

Халотанът се натрупва в мастната тъкан и се екскретира бавно; халотановият хепатит често се развива в контекста на затлъстяване.

Като се има предвид развитието на халотанов хепатит, като правило, при многократно приложение на лекарството, както и естеството на треската и развитието на еозинофилия и кожни обриви в някои случаи, е възможно да се предположи участието на имунни механизми. При халотанов хепатит в серума се откриват специфични антитела към чернодробни микрозомни протеини, които се свързват с халотановите метаболити.

При пациенти и членове на техните семейства се наблюдава повишена лимфоцитна цитотоксичност. Изключителната рядкост на фулминантния хепатит предполага, че предразположените индивиди могат да биотрансформират лекарството по необичаен механизъм и/или да имат патологична тъканна реакция към полярните халотанови метаболити.

Клинични прояви

При пациенти, подложени на многократна халотанова анестезия, халотановият хепатит се развива значително по-често. Рискът е особено висок при жени в напреднала възраст със затлъстяване. Увреждане на черния дроб е възможно и при деца.

Ако се развие токсична реакция при първото приложение на халотан, треска, обикновено с втрисане, придружена от неразположение, неспецифични диспептични симптоми и болка в горния десен квадрант на корема, се появява не по-рано от 7 дни (от 8 до 13 дни) след операцията. При многократна халотанова анестезия, повишаване на температурата се отбелязва на 1-11-ия ден след операцията. Жълтеницата се развива скоро след треската, обикновено 10-28 дни след първото приложение на халотан и 3-17 дни при многократна халотанова анестезия. Интервалът от време между треската и появата на жълтеница, приблизително равен на 1 седмица, е от диагностична стойност и позволява да се изключат други причини за следоперативна жълтеница.

Броят на белите кръвни клетки обикновено е нормален, с понякога еозинофилия. Нивата на серумния билирубин могат да бъдат много високи, особено в случаи на фатален изход, но при 40% от пациентите те не надвишават 170 μmol/L (10 mg%). Халотановият хепатит може да се появи и без жълтеница. Активността на трансаминазите е подобна на наблюдаваната при вирусен хепатит. Активността на серумната алкална фосфатаза понякога може да се повиши значително. Смъртността се увеличава значително при жълтеница. Едно проучване установи, че 139 (46%) от 310 пациенти с халотанов хепатит са починали. Ако се развие кома и нивата на IIb се повишат значително, практически няма шанс за възстановяване.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Промени в черния дроб

Чернодробните промени може да не се различават от характерните за остър вирусен хепатит. Лекарствената етиология може да се подозира въз основа на левкоцитна инфилтрация на синусоидите, наличие на грануломи и мастни промени. Некрозата може да бъде субмасивна и конфлуентна или масивна.

Освен това, през първата седмица, моделът на увреждане на черния дроб може да е съвместим с директно увреждане от метаболити с масивна некроза на хепатоцитите от зона 3, обхващаща две трети или повече от всеки ацинус.

При най-малко съмнение дори за лека реакция след първата халотанова анестезия, повторното приложение на халотан е недопустимо. Преди прилагането на какъвто и да е друг анестетик, медицинската история на пациента трябва да бъде внимателно анализирана.

Повторна халотанова анестезия може да се приложи не по-рано от 6 месеца след първата. Ако се налага операция преди този период, трябва да се използва друга анестезия.

Енфлуранът и изофлуранът се метаболизират в много по-малка степен от халотана и лошата им разтворимост в кръвта води до бързото им отделяне с издишания въздух. Следователно, се образуват по-малко токсични метаболити. При многократна употреба на изофлуран обаче е наблюдавано развитие на FPN. Въпреки че са описани случаи на чернодробно увреждане след прилагане на енфлуран, те все още са изключително редки. Въпреки високата си цена, тези лекарства са за предпочитане пред халотана, но не трябва да се използват през кратки интервали. След халотанов хепатит остават антитела, които могат да "разпознаят" метаболитите на енфлуран. Следователно, заместването на халотан с енфлуран по време на многократна анестезия няма да намали риска от чернодробно увреждане при пациенти с предразположение.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Кетоконазол (низорал)

Клинично значимите чернодробни реакции по време на лечение с кетоконазол са много редки. Въпреки това, обратимо повишаване на трансаминазната активност се наблюдава при 5-10% от пациентите, приемащи това лекарство.

Лезията се наблюдава главно при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 57,9 години), по-често при жени, обикновено с продължителност на лечението повече от 4 седмици; приемът на лекарството за по-малко от 10 дни не предизвиква токсична реакция. Хистологичното изследване често разкрива холестаза, която може да причини смърт.

Реакцията е идиосинкратична, но не е имунно-медиирана, тъй като рядко се наблюдават треска, обрив, еозинофилия или грануломатоза. Съобщени са два смъртни случая от масивна чернодробна некроза, предимно на зона 3 ацинус.

Хепатотоксичността може да е характерна и за по-съвременни противогъбични средства - флуконазол и итраконазол.

Цитотоксични лекарства

Хепатотоксичността на тези лекарства и VOB вече бяха обсъдени по-горе.

Флутамид, антиандрогенно лекарство, използвано за лечение на рак на простатата, може да причини както хепатит, така и холестатична жълтеница.

Остър хепатит може да бъде причинен от ципротерон и етопозид.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лекарства, засягащи нервната система

Такрин, лекарство, използвано за лечение на болестта на Алцхаймер, причинява хепатит при до 13% от пациентите. Повишена трансаминазна активност, обикновено през първите 3 месеца от лечението, се наблюдава при половината от пациентите. Клиничните прояви са редки.

При прекратяване на приема на лекарството, активността на трансаминазите намалява, а при възобновяване на приема ѝ, тя обикновено не надвишава нормата, което предполага възможността за адаптация на черния дроб към такрин. Не са описани случаи на смърт от хепатотоксичния ефект на лекарството; въпреки това, активността на трансаминазите трябва да се следи през първите 3 месеца от лечението с такрин.

Пемолин, стимулант на централната нервна система, използван при деца, причинява остър хепатит (вероятно поради метаболит), който може да бъде фатален.

Дисулфирам, използван за лечение на хроничен алкохолизъм, причинява остър хепатит, понякога фатален.

Глафенин. Чернодробната реакция към този аналгетик се развива в рамките на 2 седмици до 4 месеца след началото на лечението. Клинично тя наподобява реакцията към цинхофен. От 12-те пациенти с токсична реакция към глафенин, 5 са починали.

Клозапин: Това лекарство, използвано за лечение на шизофрения, може да причини FP.

Препарати с никотинова киселина с удължено освобождаване (ниацин)

Препаратите с никотинова киселина с удължено освобождаване (за разлика от кристалните форми) могат да имат хепатотоксичен ефект.

Токсична реакция се развива 1-4 седмици след началото на лечението с доза от 2-4 mg/ден, проявява се като психоза и може да бъде фатална.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Симптоми на остър лекарствено-индуциран хепатит

В предиктеричния период се появяват неспецифични симптоми на увреждане на стомашно-чревния тракт, наблюдавани при остър хепатит. След това се развива жълтеница, придружена от обезцветени изпражнения и тъмна урина, както и уголемен и болезнен черен дроб. Биохимичните изследвания разкриват повишена активност на чернодробните ензими, което показва наличие на цитолиза на хепатоцитите. Нивото на γ-глобулините в серума се повишава.

При възстановяващи се пациенти нивото на серумния билирубин започва да намалява от 2-ра-3-та седмица. При неблагоприятен ход черният дроб се свива и пациентът умира от чернодробна недостатъчност. Смъртността сред хората с установена диагноза е висока - по-висока, отколкото сред пациентите със спорадичен вирусен хепатит. С развитието на чернодробна прекома или кома смъртността достига 70%.

Хистологичните промени в черния дроб може да не се различават по никакъв начин от картината, наблюдавана при остър вирусен хепатит. При умерена активност се открива пъстра некроза, чиято зона се разширява и може дифузно да обхване целия черен дроб с развитието на неговия колапс. Често се развива мостова некроза; възпалителната инфилтрация е изразена в различна степен. Понякога впоследствие се развива хроничен хепатит.

Механизмът на такова увреждане на черния дроб може да бъде или директният увреждащ ефект на токсичните лекарствени метаболити, или тяхното непряко действие, когато тези метаболити, действайки като хаптени, се свързват с клетъчните протеини и причиняват имунно увреждане на черния дроб.

Лекарствено-индуцираният хепатит може да бъде причинен от много лекарства. Понякога това свойство на лекарството се открива, след като то е пуснато на пазара. Информация за отделните лекарства може да се намери в специални ръководства. Токсичните реакции към изониазид, метилдопа и халотан са описани подробно, въпреки че могат да се появят и при други лекарства. Всяко отделно лекарство може да причини няколко вида реакции, като проявите на остър хепатит, холестаза и алергична реакция могат да се комбинират.

Реакциите обикновено са тежки, особено ако лекарството не бъде спряно. Може да се наложи чернодробна трансплантация, ако се развие FPN. Ефективността на кортикостероидите не е доказана.

Острият лекарствено-индуциран хепатит е особено често срещан при по-възрастни жени, докато при деца е рядък.