Хистиоцитоза X на белия дроб: причини, симптоми, диагноза, лечение

Хистиоцитозата X на белите дробове (хистиоцитна грануломатоза на белите дробове, еозинофилен гранулом, белодробна грануломатоза X, хистиоцитоза X) е заболяване на ретикулохистиоцитната система с неизвестна етиология, характеризиращо се с пролиферация на хистиоцити (X клетки) и образуване на хистиоцитни грануломи в белите дробове и други органи и тъкани.

Белодробната Лангерханс-клетъчна грануломатоза е моноклонална пролиферация на тези клетки в интерстициума и въздушните пространства на белия дроб. Причината за X-белодробната хистиоцитоза е неизвестна, но тютюнопушенето е от първостепенно значение. Проявите са диспнея, кашлица, умора и/или плевритна болка в гърдите. Диагнозата се основава на анамнеза, образни изследвания, бронхоалвеоларна лаважна течност и биопсия. Лечението на X-белодробната хистиоцитоза включва спиране на тютюнопушенето. В много случаи се използват глюкокортикоиди, но ефикасността им е неизвестна. Белодробната трансплантация е ефективна, когато се комбинира със спиране на тютюнопушенето. Прогнозата е като цяло добра, въпреки че пациентите имат повишен риск от злокачествено заболяване.

Хистиоцитоза X на белите дробове се среща с честота 5 на 1 милион жители. Мъжете и жените са еднакво засегнати. При жените заболяването се развива по-късно, но всякакви разлики във времето на появата му при представители на различните полове могат да отразяват различия в отношението към тютюнопушенето.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Какво причинява хистиоцитоза X на белите дробове?

Причините за заболяването са неизвестни. Патогенезата е проучена недостатъчно. Не е изключена ролята на автоимунните механизми в развитието на хистиоцитоза X. Белодробната грануломатоза на Лангерхансовите клетки е заболяване, при което моноклонални CD1a-позитивни Лангерхансови клетки (подтип хистиоцити) инфилтрират бронхиолите и алвеоларния интерстициум, където се намират в комбинация с лимфоцити, плазматични клетки, неутрофили и еозинофили. Белодробната грануломатоза X е една от проявите на хистиоцитоза на Лангерхансовите клетки, която може да засегне органи изолирано (най-често белите дробове, кожата, костите, хипофизата и лимфните възли) или едновременно. Белодробната грануломатоза X се среща изолирано в повече от 85% от случаите.

Характерна патоморфологична особеност на заболяването е образуването на своеобразни грануломи и системният характер на увреждането на органи и тъкани. Грануломите се срещат най-често в белите дробове и костите, но могат да бъдат локализирани и в кожата, меките тъкани, черния дроб, бъбреците, стомашно-чревния тракт, далака и лимфните възли. Основните клетки на гранулома са хистиоцити, произхождащи от костния мозък.

Прави се разлика между острата форма на хистиоцитоза X (болест на Abt-Leggerer-Siwe) и първичната хронична форма (болест на Höfda-Schüller-Christian).

Острата форма се характеризира с увеличаване на обема на белите дробове, образуване на множество кисти с диаметър до 1 см; микроскопското изследване разкрива грануломи от хистиоцити, еозинофили и плазматични клетки.

При хронична хистиоцитоза X по повърхността на белите дробове могат да се видят множество малки възли, плеврални отлагания, определят се емфизематозни отоци, наподобяващи кисти, а белите дробове при разрез имат структура на пчелна пита. Микроскопското изследване на белите дробове в ранните стадии разкрива грануломи, състоящи се от хистиоцити, плазматични клетки, еозинофили и лимфоцити. Впоследствие доста рано се образуват кистозни образувания и емфизематозни тънкостенни були. Характерно е и развитието на фиброзна тъкан.

Патофизиологичните механизми могат да включват уголемяване и пролиферация на Лангерхансови клетки в отговор на цитокини и растежни фактори, освобождавани от алвеоларните макрофаги в отговор на цигарен дим.

Симптоми на хистиоцитоза X на белите дробове

Типични симптоми на Х белодробна хистиоцитоза са диспнея, непродуктивна кашлица, умора и/или плевритна болка в гърдите, с внезапен спонтанен пневмоторакс, развиващ се при 10–25% от пациентите. Около 15% от пациентите остават асимптоматични и се откриват случайно при рентгенография на гръдния кош, извършена по друга причина. Костна болка, дължаща се на кисти (18%), кожни обриви (13%) и полиурия, дължаща се на безвкусен диабет (5%), са най-честите екстрапулмонални прояви, срещащи се при 15% от пациентите, но рядко са представящите симптоми на Х белодробна хистиоцитоза. Симптомите на Х белодробна хистиоцитоза са оскъдни; находките при физикалния преглед обикновено са нормални.

Болестта на Abt-Letterer-Siwe (остра хистиоцитоза X) се среща предимно при деца под 3-годишна възраст и има следните основни прояви:

• остро начало на заболяването с висока телесна температура, втрисане, силна кашлица (обикновено суха и болезнена), задух;
• бърза генерализация на патологичния процес с появата на клинични признаци на увреждане на костите, бъбреците, кожата и централната нервна система (менингеален синдром, тежка енцефалопатия);
• възможно е развитие на гноен отит.

Смъртта може да настъпи в рамките на няколко месеца.

Първичната хронична форма на хистиоцитоза X (болест на Heth-Schüller-Christchen) се среща предимно при млади хора, обикновено на възраст 15-35 години.

Пациентите се оплакват от симптоми на хистиоцитоза на X бял дроб като: задух, суха кашлица, обща слабост. При някои пациенти заболяването започва с внезапна остра болка в гърдите, която се причинява от развитието на спонтанен пневмоторакс. Възможно е абсолютно асимптоматично начало на заболяването и само случайно флуорографско или рентгеново изследване разкрива промени в белите дробове. Поради увреждането на скелетната система от грануломатозния процес, може да се появи болка в костите, най-често засегнати костите на черепа, таза и ребрата. Възможно е и разрушаване на турското седло. В този случай се нарушава хипоталамо-хипофизната зона, нарушава се секрецията на антидиуретичен хормон и се появява клиничната картина на безвкусен диабет - силна сухота в устата, жажда, често обилно уриниране, като същевременно се отделя лека урина с ниска относителна плътност (1,001-1,002 kg/l).

При преглед на пациентите се определят акроцианоза, удебеляване на крайните фаланги под формата на „барабанни клечки“ и нокти под формата на „часовникови стъкла“. Тези симптоми на хистиоцитоза на десетия бял дроб са особено изразени в случай на продължително съществуване на заболяването и тежка дихателна недостатъчност. Много пациенти имат ксантелазми (липидни жълти петна в областта на клепачите, обикновено горните). Ако е засегнат гръбначният стълб, може да се открие неговото изкривяване. Перкусия на костите на черепа, ребрата, таза и гръбначния стълб разкрива болезнени точки. Хистиоцитната инфилтрация на орбитата причинява екзофталм при някои пациенти. Трябва да се има предвид, че е възможен едностранен екзофталм.

Перкусия на белите дробове разкрива нормален ясен белодробен звук, с развитие на емфизем - кутиев звук, с поява на пневмоторакс - тимпаничен звук. Аускултацията на белите дробове разкрива отслабване на везикуларното дишане, по-рядко - сухи хрипове, много рядко - крепитации в долните отдели. С развитие на пневмоторакс дишането в неговата проекция отсъства.

Когато черният дроб е въвлечен в патологичния процес, се наблюдава неговото уголемяване и лека болезненост. Възможно е уголемяване на далака и лимфните възли.

Увреждането на бъбреците се проявява с намаляване на количеството урина, като е възможно и развитие на остра бъбречна недостатъчност.

Диагностика на хистиоцитоза X на белите дробове

Хистиоцитоза X на белите дробове се подозира въз основа на анамнезата, физикалния преглед и рентгенография на гръдния кош; потвърждаването се постига чрез компютърна томография с висока резолюция (HRCT), бронхоскопия с биопсия и бронхоалвеоларен лаваж.

Рентгенографията на гръдния кош показва класически двустранни симетрични фокални инфилтрати в средните и горните белодробни полета с кистозни промени при наличие на нормални или увеличени белодробни обеми. Долните бели дробове често остават незасегнати. Началото на заболяването може да е подобно на това при ХОББ или лимфангиолейомиоматоза. Потвърждението чрез HRCT на кисти в средния и горния лоб (често бизарни) и/или фокални лезии с интерстициално задебеляване се счита за патогномонично за хистиоцитоза тип X. Функционалните изследвания могат да бъдат нормални или рестриктивни, обструктивни или смесени, в зависимост от стадия на заболяването, когато се провежда изследването. Дифузионният капацитет за въглероден оксид (DLC0) често е намален, което намалява толерантността към физическо натоварване.

Бронхоскопия и биопсия се извършват, когато радиологичните методи и тестовете за белодробна функция са неинформативни. Откриването на CDIa клетки в бронхоалвеоларната лаважна течност, съставляващи повече от 5% от общия брой клетки, има висока специфичност за това заболяване. Хистологичното изследване на биопсичния материал разкрива пролиферация на Лангерхансови клетки с образуването на малък брой еозинофилни клъстери (структури, дефинирани преди това като еозинофилен гранулом) в центъра на клетъчните фиброзни възли, които могат да имат звездовидна конфигурация. Имунохистохимичното оцветяване е положително за CDIa клетки, S-100 протеин и HLA-DR антигени.

[ 4 ]

Лабораторна диагностика на хистиоцитоза X на белите дробове

1. Пълна кръвна картина: при острата форма на заболяването са характерни анемия, левкоцитоза, тромбоцитопения и повишена СУЕ. При хроничната форма на заболяването няма значителни промени, но много пациенти наблюдават повишаване на СУЕ.
2. Общ анализ на урината - при острата форма на заболяването, както и при увреждане на бъбреците по време на хроничния ход, се откриват протеинурия, цилиндрурия и микрохематурия.
3. Биохимичен кръвен тест: при острата форма на заболяването се появява биохимичен възпалителен синдром (повишени нива на серомукоид, сиалови киселини, a1-, a2- и γ-глобулини); холестеролът и медта могат да се повишат, а при злокачествен ход на заболяването се повишава активността на ангиотензин-конвертиращия ензим. Увреждането на черния дроб е съпроводено с повишаване на нивото на билирубин, аланин аминотрансфераза, а с развитието на остра бъбречна недостатъчност се увеличава съдържанието на креатинин и урея.
4. Имунологични изследвания. Обикновено няма специфични промени. Могат да се наблюдават повишени нива на имуноглобулини, циркулиращи имунни комплекси, намалени Т-супресори и естествени убийци.
5. Изследването на течността от бронхиалния лаваж разкрива лимфоцитоза и увеличение на броя на Т-супресорите.

Инструментална диагностика на хистиоцитоза X на белите дробове

• Рентгеново изследване на белите дробове. Обикновено се разграничават 3 рентгенови стадия на заболяването.

Първият етап е типичен за ранната фаза на хистиоцитоза X. Основните му прояви са наличието на двустранно дребно-огнищно потъмняване на фона на засилен белодробен рисунък. Дребно-огнищното потъмняване съответства на пролиферацията на хистиоцитите и образуването на грануломи. Не се наблюдава уголемяване на интраторакалните лимфни възли.

Вторият етап се характеризира с развитието на интерстициална фиброза, която се проявява с фино ретикуларен (дребноклетъчен) белодробен модел.

Третият етап (последен) се проявява с кистозно-булозни образувания с модел на „пчелна пита“ в белия дроб, изразени фиброзно-склеротични прояви.

• Трансбронхиална или отворена белодробна биопсия - извършва се с цел окончателно потвърждаване на диагнозата. Биопсичните проби разкриват характерен признак на заболяването - гранулом, състоящ се от пролифериращи хистиоцити. В стадий 2 и 3 на заболяването биопсията не се извършва, тъй като обикновено вече не е възможно да се открият грануломи.
• Изследване на външната дихателна функция. Нарушения във вентилационната функция се откриват при 80-90% от пациентите. Типичен е рестриктивният тип дихателна недостатъчност (намален обемен дебит, увеличен остатъчен обем на белите дробове). Откриват се и нарушения в бронхиалната проходимост, както се вижда от намаляване на FEV1 и индекса Tiffno (съотношение FEV1/VC), намаляване на обема на максималния обемен дебит с 25, 50 и 75% VC (MVF 25, 50, 75).
• Анализ на кръвните газове. Характерно е намаляване на парциалното налягане на кислорода.
• Фиброоптична бронхоскопия. Няма специфични или значителни промени в бронхите.
• Перфузионна сцинтиграфия на белите дробове. Характерно е рязко нарушение на микроциркулацията, определят се области с рязко намален кръвен поток.
• Компютърна томография на белите дробове. Определят се тънкостенни кистозно-булозни образувания с различни размери. Те са разположени във всички части на белите дробове.
• ЕКГ. С развитието на белодробен емфизем може да се наблюдава отклонение на електрическата ос на сърцето надясно, въртене на сърцето по часовниковата стрелка около надлъжната ос (дълбоки S вълни в почти всички гръдни отвеждания).

Диагностични критерии за хистиоцитоза X на белите дробове

Основните диагностични критерии за първичната хронична форма на хистиоцитоза X могат да се считат за:

• рецидивиращ пневмоторакс;
• рестриктивни и обструктивни вентилационни нарушения;
• възможността за системно увреждане на органи и тъкани;
• образуване на „пчелно-клетъчен бял дроб“ (открива се радиологично);
• откриване на хистиоцитен гранулом в биопсии на белодробна тъкан.

[ 5 ]

Лечение на хистиоцитоза X на белите дробове

Основната стъпка в лечението е спирането на тютюнопушенето, което води до разрешаване на симптомите при около една трета от пациентите. Както и при други IBLAR, емпиричната употреба на глюкокортикоиди и цитотоксични средства е често срещана практика, въпреки че тяхната ефикасност не е доказана. Белодробната трансплантация е лечение на избор при здрави пациенти с прогресираща дихателна недостатъчност, но заболяването може да рецидивира в присадката, ако пациентът продължи да пуши.

Спонтанно разрешаване на симптомите настъпва при някои пациенти с минимални прояви на заболяването; 5-годишната преживяемост е приблизително 75%, средната преживяемост на пациентите е 12 години. Някои пациенти обаче развиват бавно прогресиращо заболяване, за което клинично значими прогностични фактори са продължителността на тютюнопушенето, възрастта, наличието на мултиорганно засягане, персистиращи симптоми на белодробна Х хистиоцитоза, показващи генерализация на процеса, множество кисти на рентгенография на гръдния кош, намален DL, ниско съотношение FEV1/FVC (< 66%), високо съотношение на остатъчния обем (RV) към общия белодробен капацитет (TLC) (> 33%) и необходимостта от дългосрочна глюкокортикоидна терапия. Причината за смъртта е дихателна недостатъчност или развитие на злокачествени тумори. Повишен риск от рак на белия дроб се дължи на тютюнопушенето.