В-клетъчни лимфоми на кожата: причини, симптоми, диагноза, лечение

В-клетъчните лимфоми на кожата представляват приблизително 25% от всички лимфопролиферативни процеси в този орган и, което е много важно, първичните В-клетъчни лимфоми на кожата се характеризират с относително благоприятен ход в сравнение с нодалните аналози. В-лимфомите се развиват от В-серия лимфоцити и отразяват предимно цитологичните характеристики на плазмените клетки и зародишните клетки - центроцити и центробласти. Това се дължи на факта, че по време на развитието на В-лимфоцит от стволова клетка протичат две различни антиген-зависими В-клетъчни реакции. При едната те се трансформират в имунобласти - лимфоплазмоцитоидни клетки - плазмени клетки, определящи плазмоклетъчната реакция. Другата е антиген-индуцираща реакция на В-клетъчната система, която е обща централна, при която се индуцират центробласти - центроцити - клетки на паметта (В2).

Клиничните варианти на В-лимфоми са разнообразни. Скоростта на растеж на тумора и склонността му към метастазиране зависят пряко от морфологичния тип на тумора, по-специално от степента на диференциация на пролифериращия лимфоцитен клон.

Причини и патогенеза на кожните В-клетъчни лимфоми. Както при кожните Т-клетъчни лимфоми, кожните В-клетъчни лимфоми (CBCL) се причиняват от пролиферацията на анормални В-лимфоцити.

При ВКЛ се наблюдава бързо прогресираща лезия на кожата, лимфните възли и вътрешните органи. Инфилтратът е представен от В-лимфоцити. За разлика от Т-лимфоцитите, В-клетките нямат епидермотропизъм и следователно са разположени главно в ретикуларния слой на дермата.

Симптоми на В-клетъчни лимфоми на кожата. Според естеството и тежестта на клиничното протичане се разграничават три вида В-клетъчни лимфоми на кожата.

Първият, нискостепенен злокачествен тумор, тип В-клетъчен лимфом на кожата се характеризира с относително доброкачествено протичане, среща се във всички възрастови групи, но често се среща и при възрастни хора. Клиничната картина е представена от плакови и нодуларни елементи.

Нодуларната форма на В-клетъчен лимфом на кожата се характеризира с появата на един или повече полусферични възли без предварително образуване на петна и плаки. Възлите са с плътна консистенция, с диаметър до 3 см или повече, имат жълт или кафеникав цвят, гладка повърхност и често са покрити с телеангиектазии. Често такива възли не се разпадат, а регресират, оставяйки след себе си атрофия и хиперпигментация. С напредването на процеса те рязко се увеличават по размер. При плаковата форма (първична ретикулоза на кожата) процесът започва с появата на кафяви или жълто-розови петна, със заоблени очертания и фоликуларен модел. Петното постепенно се инфилтрира, превръщайки се в плаки с финоламеларно лющене. При изразена инфилтрация на кожата на лицето може да се развие facies leonine. Субективните усещания при този тип често липсват.

Вторият, умерено злокачествен тип В-клетъчни кожни лимфоми се среща като ретикулосарком на Готгрон. Клинично обривът се представя от няколко големи плътни възли с диаметър 3-5 см, тъмночервени или лилави на цвят, със слабо изразено лющене. Заболяването достига своя апогей 2-5 години след началото на първите прояви. Наблюдава се дисеминация на възлите. Успоредно с това се наблюдава проникване на злокачествени клетки в лимфните възли и вътрешните органи.

Третият, високостепенен тип злокачествено заболяване на В-клетъчен лимфом на кожата е по-често срещан при хора над 40-годишна възраст и се характеризира с образуването на възел (тумор), разположен дълбоко в кожата. Възелът е с диаметър 3-5 см, има синкаво-лилав цвят и плътна консистенция. След 3-6 месеца процесът се дисеминира под формата на множество възли и се отбелязва най-силно изразена злокачественост на В-лимфоцитите. Наблюдава се лимфна аденопатия и разпадане на туморните елементи. Продължителността на заболяването е 1-2 години. Субективните усещания се изразяват под формата на слаб, периодичен сърбеж, няма болка в засегнатите области.

Фоликуларният центроклетъчен лимфом (син. фоликуларен лимфом) е първичен лимфом на кожата.

Клинично, фоликуларният централноклетъчен лимфом се проявява като единични, по-често множествени възли или плаки по скалпа, торса. С течение на времето елементите могат да се улцерират.

Патоморфология. В кожата в долните части на дермата се намира гъста пролиферация с разпространение в подкожната мастна тъкан. Сред пролифериращите клетки се виждат фоликуларни структури със слабо изразена или липсваща мантийна зона. Обикновено липсва ясно очертана маргинална зона. Фоликулите съдържат центроцити и центробласти в различни пропорции. В интерфоликуларните зони има клъстери от реактивни малки лимфоцити, хистиоцити с примес на известно количество еозинофили и плазматични клетки. Фенотип: туморните клетки демонстрират пан-B антигени CD19, CD20, CD79a, в някои варианти CD10. Антителата към CD21 антигена разкриват фоликуларни дендритни клетки, което позволява диференциация от лимфоцитом. Липсата на експресия на BCL-2 протеин върху първични B-лимфомни клетки от фоликуларни централни клетки позволява той да бъде диференциран от системен лимфом от този тип, чиито клетки имат BCL-2+ фенотип в резултат на t(14;18) транслокация.

Имуноцитом. Вторият най-често срещан фоликуларен централноклетъчен лимфом, имуноцитомите са нискостепенни лимфоми.

Според класификацията на СЗО - лимфоплазмоцитен лимфом/имуноцитом; според класификацията на EORTC - имуноцитом/лимфом на маргиналната зона.

Клинично, лезиите по кожата при тези заболявания се различават малко от типичните прояви на В-лимфоми: появяват се единични тумори, обикновено големи по размер, синкаво-червени на цвят, сферични, локализирани най-често в долните крайници.

Патоморфология. В дермата се наблюдават едрофокални или дифузни пролиферации, разпространяващи се в хиподермата, които, наред с лимфоцитите, съдържат определен брой плазмоцитоидни и плазмени клетки, малък брой имунобласти и макрофаги. Лимфоплазмоцитоидни клетки с оскъдна, рязко базофилна цитоплазма, ексцентрично разположено ядро с едроразпределен хроматин. В ядрата на плазмоцитоидите или плазмените клетки често може да има PAS-+ включвания под формата на глобули (т.нар. телца на Дъчър). Имуноцитохимично те съответстват на имуноглобулини, главно IgM-k. Фенотип: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Туморните клетки демонстрират моноклонална експресия на леките вериги на имуноглобулин IgM-k. Туморните огнища при вторични кожни лезии са по-широко разпространени и разпръснати, отколкото при първичен имуноцитом; хистологично, за разлика от първичните имуноцитоми, монотипните пролифериращи клетки с лимфоплазмоцитоиден характер са разпределени в целия инфилтрат; В кръвта на системни процеси се определят повишени нива на имуноглобулини (обикновено IgM), парапротеини и левкемия (в 30-40% от случаите), причинени от навлизането на лимфоплазмоцитоидни клетки от засегнатите органи в периферната кръв. Тези клетки имат фенотипни маркери: CD20+, CD45RO+. Пациентите със системен лимфоплазмоцитоиден лимфом често имат автоимунни заболявания: болест на Сьогрен, тромбоцитопения, булозна епидермолиза, които също трябва да се вземат предвид при диференциалната диагноза на първични и вторични процеси.

Плазмоцитомът се развива от клетки, наподобяващи плазматични клетки с различна зрялост. В по-голямата част от случаите е свързан с миелом. Екстрамедуларният миелом на кожата (плазмоцитом), за разлика от миелома, протича без специфично увреждане на костния мозък, както и на други органи, които обикновено участват в системния процес (слезка, лимфни възли). Увреждането на кожата при екстрамедуларни миеломи се среща в 4% от случаите. Първичният плазмоцитом на кожата е В-лимфом с относително благоприятен клиничен ход. При липса на метастази, засягащи костния мозък, и хиперкалцемия, продължителността на живота при 40% от пациентите достига 10 години.

Клинично по кожата се появяват единични или множествени тъмночервени възли със синкав оттенък, които имат склонност към улцерация. Туморът се състои главно от мономорфни, плътно прилежащи един до друг комплекси от зрели плазмени клетки. В цитоплазмата се определят PAS-позитивни, диастазо-резистентни включвания, които са особено забележими под електронна микроскопия. Имунобласти, плазмобласти, лимфоцити, като правило, отсъстват. Понякога се наблюдават амилоидни отлагания сред туморните клетки или в стените на кръвоносните съдове. В редица наблюдения е описано наличието на псевдоангиоматозни структури, съдържащи еритроцити в лакуноподобни образувания без ендотелна обвивка. Имуноглобулините се откриват в цитоплазмата на плазмоцитарните клетки, използвайки метода на директна имунофлуоресценция. Фенотипни характеристики на плазмоцитома: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Генетичните изследвания показват наличието на моноклонално пренареждане на гените, кодиращи леките и тежките вериги на имуноглобулините.

Лимфом на маргиналната зона. Според класификацията на СЗО - В-клетъчен лимфом на маргиналната зона; според класификацията на EORTC - имуноцитом/лимфом на маргиналната зона.

Маргинално-зоновият лимфом се развива от лимфоцити с цитологични, имунологични и генетични характеристики на лимфоцитите в маргиналната зона на лимфния възел. Среща се рядко. По своите морфологични свойства клетките на маргиналната зона са толкова сходни с моноцитоидните В-клетки, че К. Ленарт и А. Фелер (1992) включват маргинално-клетъчния лимфом в моноцитоидния В-клетъчен лимфом.

Клинично, кожните прояви се представят от папулозен, плаков или нодуларен елемент, обикновено по крайниците или торса.

Патоморфология. Клетъчната пролиферация може да бъде повърхностна или дълбока, дифузна или нодуларна. Епидермисът обикновено е непокътнат и е отделен от пролиферацията с тясна ивица колагенови влакна. Пролиферацията съдържа различни количества центроцитоподобни клетки, лимфоплазмоцитоидни и плазмени клетки, както и единични имунобласти. Характерните белези включват наличието на реактивни герминативни центрове, съдържащи макрофаги, и колонизация на фоликуларните структури от неопластични клетки на маргиналната зона. В случай на високо съдържание на плазмени клетки, процесът е много труден за диференциране от имуноцитом. Фенотипните характеристики на маргиналноклетъчния В-лимфом са следните: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Монотипна експресия на леки вериги на имуноглобулини се определя в 40-65% от случаите. Положителна експресия на bcl-2, с изключение на реактивните клетки на герминативния център. При някои пациенти в туморните клетки е открит геномът на HHV-8 или Borrelia burgdorferi.

Лимфомът на мантийната зона представлява около 4% от всички B-лимфоми и приблизително 1% от всички кожни лимфоми. Смята се, че туморът не се състои от центроцити на герминативния център, а от субпопулация от CD5+ клетки с характеристики на мантийни лимфоцити. Като правило, кожата се засяга вторично по време на развитието на системен процес. Вероятността за първичен лимфом остава под въпрос.

Клинични прояви под формата на плаки и възли, най-често по лицето, горните крайници и торса.

Патоморфология. Разкриват се мономорфни клъстери от малки или средни по размер клетки с неправилно оформени ядра, понякога със стеснения, фино диспергиран хроматин и малко ядро. Цитоплазмата на клетките практически не се определя. Базофилните клетки от центробластен и имунобластен тип са рядкост. Политипични бластни клетки (центробласти и имунобласти) могат да се открият като остатъци от зародишни центрове. Сред туморните клетки има макрофаги, дендритни клетки на фоликуларния център, образуващи рядко клетъчна мрежа, и плазмобласти - предшественици на реактивни плазмени клетки.

Фенотипни характеристики на мантийноклетъчния B-лимфом: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Диференциацията с центробласт-центроцитен лимфом от фоликуларни централни клетки е възможна чрез генотипизиране. При мантийноклетъчния лимфом има транслокация, която е съпроводена с пренареждане на локуса bct-1. При фоликуларно-централноклетъчния лимфом има транслокация t(l4;18) с пренареждане на локуса bcl-2.

Дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом. Според класификацията на СЗО - дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом; според класификацията на EORTC - дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом на долните крайници.

Заболяването може да бъде системно или да се развие предимно в кожата. Групата EORTC, като конкретно уточнява локализацията в наименованието, потвърждава факта за по-агресивен ход на този процес върху долните крайници, въпреки че подобно основание за изолирането му като самостоятелна нозологична форма е спорно.

Клинично - обриви под формата на плаки или възли с тенденция към улцерация.

Патоморфология. В дермата се наблюдава дифузна пролиферация с разпространение в подкожната мастна тъкан, състояща се от големи лимфоцити от имунобластен и центробластен тип. Сред тях има големи клетки с многоделни, ерозирани ядра, анапластични клетки. Митотичната активност е висока. Фенотип: туморните клетки обикновено експресират CD20, CD79a антигени и леки вериги на имуноглобулини. При агресивни форми на заболяването, локализирани по долните крайници, се наблюдава експресия на BCL-2 протеина. Генетично се определя пренареждане на JH гените. При някои пациенти е открита транслокация t(8;l4).

Вътресъдов В-клетъчен лимфом. Остаряло наименование е „злокачествена ангиоендотелиоматоза“. При този тип лимфом клоналните лимфоцити пролиферират вътре в съдовете. Първичните кожни лезии са изключително редки и обикновено се комбинират с тумори на вътрешните органи и централната нервна система. Клинично промените наподобяват тези при паникулит. Плака и нодуларни елементи могат да се появят по кожата на торса и крайниците.

Патоморфология. Дермата показва увеличен брой съдове с пролиферация на атипични лимфоидни клетки, понякога с пълно запушване на лумена и реканализация. Фенотип: туморните клетки експресират CD20, CD79a и общ левкоцитен антиген (LCA). Ендотелните клетъчни маркери - фактор VIII и CD31 - ясно диференцират ендотелната обвивка и вътресъдовата туморна пролиферация. Генетично в повечето случаи се регистрира моноклонално пренареждане на Jh гените.

В-клетъчният лимфобластен лимфом се развива от В-лимфоцитни прекурсори (лимфобласти) и се характеризира с изключително агресивен ход. Първичните кожни лезии почти никога не се срещат.

Клинично се характеризира с появата на множество плаково-нодуларни елементи по кожата на главата и шията, предимно при млади хора.

Патоморфология. В дермата се определя дифузна пролиферация на средно големи лимфоцити с кръгли или бобовидни ядра, фино диспергиран хроматин и оскъдна цитоплазма. Митотичната активност е висока. В допълнение към пула от лимфоцитни клетки, има голям брой макрофаги. Фенотип: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Генетично се откриват моноклонално пренареждане на JH гени и хромозомни аномалии: t(l;19), t(9;22), l lql3.

В-клетъчен лимфом, богат на Т-клетки. Този тип лимфом се характеризира с наличието в пролиферацията, освен клонални В-клетки, на голям брой реактивни Т-лимфоцити, които изкривяват истинската природа на процеса. Най-често заболяването е със системен характер, първичните кожни лезии са изключение, въпреки че протичането на последните е по-благоприятно.

Клинично, папуло-плакови и нодуларни елементи се появяват по кожата на лицето и торса, понякога имитиращи еритема нодозум.

Патоморфология. Дифузната пролиферация в дермата се състои главно от малки лимфоцити, сред които има и големи бластни форми. Невъзможно е да се разпознае В-клетъчният характер на процеса с помощта на рутинни оцветявания. Фенотип: туморните клетки демонстрират експресия на CD20 и CD79a антигени. Реактивните лимфоцити са Т-хелпери CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Генетично се открива моноклонално пренареждане на JH гените, потвърждаващо наличието на туморен клон на В-лимфоцити.

Хистопатология. Хистологично, при В-клетъчни лимфоми на кожата, инфилтратите разкриват предимно В-лимфоцити с различна степен на злокачественост. При плаковидни В-клетъчни лимфоми на кожата, освен лимфоцити, в инфилтрата се откриват много хистиоцити и фибробласти и малък брой лимфобласти, докато при В-клетъчни лимфоми на кожата с висока степен на злокачественост, пролифератът се състои главно от имунобласти.

Лечение на В-клетъчни лимфоми на кожата. Лечението зависи от степента на злокачественост. При плаковата форма на В-клетъчни лимфоми на кожата най-ефективна е електроннолъчевата терапия с общи фокални дози от 30-40 g. В случай на умерена и висока степен на злокачественост се използва полихимиотерапия - CVP-циклофосфамид, адриомицин, винкристин и преднизолон или CVP-циклофосфамид, винкристин и преднизолон.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]