Холестаза

Холестазата е застой и намаляване на жлъчния поток в дванадесетопръстника поради нарушение на отделянето му в резултат на патологичен процес във всяка област от хепатоцита до Ватеровата папила. Дългосрочната холестаза води до развитие на билиарна цироза на черния дроб в продължение на няколко месеца или години. Образуването на цироза не е съпроводено с резки промени в клиничната картина. Диагнозата билиарна цироза е морфологична, установява се при наличие на регенерирани възли в черния дроб и такива признаци на цироза като чернодробна енцефалопатия или задържане на течности в организма.

Функционално, холестазата означава намаляване на тубулния поток на жлъчката, чернодробна екскреция на вода и органични аниони (билирубин, жлъчни киселини).

Морфологично, холестазата означава натрупване на жлъчка в хепатоцитите и жлъчните пътища.

Клинично, холестазата означава задържане в кръвта на компоненти, които обикновено се екскретират с жлъчката. Концентрацията на жлъчни киселини в кръвния серум се повишава. Клиничните признаци включват сърбеж по кожата (не винаги), повишени нива на алкална фосфатаза (жлъчен изоензим) и GGT в серума.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини за холестаза

Запушване на жлъчния поток може да възникне на всяко ниво, от интрахепаталните канали до ампулата на Ватер. Причините за интрахепатална холестаза включват хепатит, лекарствена токсичност и алкохолно чернодробно заболяване. По-редки причини включват първична билиарна цироза, холестаза на бременността и метастатичен рак.

Екстрахепаталните причини за холестаза включват камъни в общия жлъчен канал и рак на панкреаса. По-рядко срещаните причини включват стриктури на общия жлъчен канал (обикновено свързани с предишна операция), рак на канала, панкреатит, панкреатична псевдокиста и склерозиращ холангит.

Причини за холестаза

[ 5 ], [ 6 ]

Как се развива холестазата?

Механизмите на холестазата са сложни, дори при механична обструкция. Патофизиологичните механизми отразяват липсата на жлъчни съставки (най-важните билирубин, жлъчни соли и липиди) в червата и тяхната реабсорбция, което води до навлизането им в системното кръвообращение. Изпражненията често са с обезцветен цвят поради ниския прием на билирубин в червата. Липсата на жлъчни соли може да доведе до малабсорбция, причинявайки стеаторея и дефицит на мастноразтворими витамини (особено A, K и D); дефицитът на витамин K може да доведе до понижени нива на протромбин. При дългосрочна холестаза, съпътстващата малабсорбция на витамин D и калций може да причини остеопороза или остеомалация.

Нарушеното преминаване на билирубина води до смесена хипербилирубинемия. Част от конюгирания билирубин навлиза в урината, придавайки ѝ тъмен цвят. Високите нива на жлъчни соли, циркулиращи в кръвта, могат да бъдат причина за сърбеж. Повишените нива на холестерол и фосфолипиди водят до хиперлипидемия, въпреки малабсорбцията на мазнини (това се улеснява от повишения синтез в черния дроб и намалената естерификация на холестерола в кръвната плазма); нивата на триглицеридите не се променят значително. Липидите циркулират в кръвта като специален, атипичен липопротеин с ниска плътност, наречен липопротеин X.

Патогенеза на холестазата

Нехолестатична конюгирана хипербилирубинемия

Нарушенията на билирубиновия метаболизъм, причиняващи конюгирана хипербилирубинемия без холестаза, протичат асимптоматично и без усложнения, с изключение на жълтеница. За разлика от неконюгираната хипербилирубинемия при синдрома на Гилбърт, билирубинът може да се появи в урината. Нивата на аминотрансферазата и алкалната фосфатаза остават в нормални граници. Не се изисква лечение.

Симптоми на холестаза

Синдром на Дъбин-Джонсън

Това рядко автозомно-рецесивно заболяване води до нарушена екскреция на билирубин глюкуронид. Заболяването обикновено се диагностицира чрез чернодробна биопсия; черният дроб е силно пигментиран в резултат на вътреклетъчното натрупване на меланиноподобно вещество, но иначе хистологично черният дроб е нормален.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Синдром на Ротор

Това е рядко заболяване, което има клинична картина, подобна на синдрома на Дъбин-Джонсън, но не се наблюдава пигментация на черния дроб, въпреки че са налице други фини метаболитни разлики.

Неконюгираната хипербилирубинемия е нарушение на метаболизма на билирубина, състоящо се в неговия повишен синтез или нарушена конюгация.

Хемолиза

Хемолизата на червените кръвни клетки е най-честата и клинично важна причина за повишен синтез на билирубин. Въпреки че здравият черен дроб може да свързва излишния билирубин, хемолизата може да доведе до неконтролирано повишаване на билирубина. Дори при обширна хемолиза обаче, серумният билирубин рядко достига стойности по-високи от 5 mg/dL (> 86 μmol/L). Хемолизата, свързана с чернодробно заболяване, обаче може да причини значително повишаване на нивата на билирубина; в тези случаи е нарушена и дукталната екскреция на жлъчката, което понякога води до конюгирана хипербилирубинемия.

Синдром на Гилбърт

Смята се, че синдромът на Гилбърт е асимптоматично заболяване с лека неконюгирана хипербилирубинемия през целия живот; може да бъде сбъркан с хроничен хепатит или други чернодробни заболявания. Синдромът на Гилбърт се среща при 5% от населението. Има фамилна анамнеза, но е трудно да се установи ясен модел на наследяване.

Патогенезата включва комплекс от сложни нарушения на метаболизма на билирубина в черния дроб. В този случай активността на глюкуронил трансферазата е намалена, макар и не толкова значително, колкото при синдром на Криглер-Найяр тип II. Много пациенти също имат леко ускорено разрушаване на червените кръвни клетки, но това не обяснява хипербилирубинемията. Хистологичната структура на черния дроб е в нормални граници.

Синдромът на Гилбърт най-често се открива случайно при млади хора, когато се открият повишени нива на билирубин, които обикновено варират между 2 и 5 mg/dL (34-86 µmol/L) и са склонни да се повишават при гладуване и стрес.

Синдромът на Гилбърт трябва да се диференцира от хепатит чрез изследване на билирубиновите фракции, които показват преобладаване на неконюгиран билирубин, нормални чернодробни функционални тестове и липса на билирубин в урината. Липсата на анемия и ретикулоцитоза помага да се изключи хемолиза. Не се изисква специфично лечение.

Синдром на Криглер-Наджар

Това е рядък, наследствен синдром, дължащ се на дефицит на ензима глюкуронил трансфераза. Пациенти с автозомно-рецесивно заболяване тип I (пълно) имат изразена хипербилирубинемия. Те обикновено умират от керниктерус до 1-годишна възраст, но могат да оцелеят до зряла възраст. Лечението включва ултравиолетово облъчване и чернодробна трансплантация. Пациенти с автозомно-доминантно заболяване тип II (частично) (което има променлива пенетрантност) имат по-лека хипербилирубинемия [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Те обикновено оцеляват до зряла възраст без неврологични увреждания. Фенобарбитал (1,5-2,0 mg/kg перорално 3 пъти дневно) може да бъде ефективен, защото индуцира микрозомни ензими на хепатоцитите.

Първичната маневрираща хипербилирубинемия е рядко фамилно доброкачествено състояние, свързано със свръхпроизводство на рано маркиран билирубин.

Класификация на холестазата

Холестазата се разделя на екстра- и интрахепатална, както и на остра и хронична.

Екстрахепаталната холестаза възниква при механична обструкция на жлъчните пътища, обикновено извън черния дроб; обаче, обструкция от хиларна холангиокарцином, инвазиращ главните интрахепатални пътища, също може да бъде включена в тази група. Най-честата причина за екстрахепатална холестаза е камък в общия жлъчен канал; други причини включват рак на панкреаса и ампулата, доброкачествени дуктални стриктури и холангиокарцином.

[ 12 ], [ 13 ]

Диагностика на холестаза

Оценката се основава на анамнеза, физикален преглед и диагностични тестове. Диференциалната диагноза между интрахепатални и екстрахепатални причини е от голямо значение.

Холестазата води до жълтеница, потъмняване на урината, обезцветени изпражнения и генерализиран сърбеж. Ако холестазата е хронична, може да се развие повишено кървене (поради малабсорбция на витамин К) или костна болка (поради остеопороза, дължаща се на малабсорбция на витамин D и калций). Коремната болка и конституционалните симптоми (напр. анорексия, повръщане, треска) отразяват основната причина и не са прояви на самата холестаза. Данните за хепатит, дължащ се на злоупотреба с алкохол или лекарства, които могат да причинят холестаза, предполагат интрахепатална холестаза. Двустранни колики или болка, типични за заболяване на панкреаса (напр. рак на панкреаса), предполагат екстрахепатална холестаза.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Физически преглед

Хроничната холестаза може да бъде съпроводена с тъмна пигментация на кожата, екскориации (поради сърбеж) или липидни отлагания (ксантелазма или ксантоми). Признаци на хронично хепатоцелуларно заболяване (напр. паяжиновидни вени, спленомегалия, асцит) предполагат интрахепатална холестаза. Симптомите на холецистит предполагат екстрахепатална холестаза.

Лабораторни изследвания

Независимо от етиологията, характерното повишаване на нивата на алкалната фосфатаза отразява повишен синтез, а не намалена екскреция. Нивата на аминотрансферазите обикновено са умерено повишени. Нивата на билирубин варират. За да се изясни причината за повишеното ниво на алкална фосфатаза, при условие че други чернодробни изследвания са в нормални граници, е необходимо да се определи нивото на гама-глутамил транспептидаза (ГГТ). При съмнение за чернодробна недостатъчност е необходимо да се определи PT (обикновено се използва INR). За съжаление, нито нивото на алкална фосфатаза и ГГТ, нито нивото на билирубин отразяват причината за холестазата.

Други лабораторни изследвания понякога могат да помогнат за изясняване на причината за холестазата. Повишените аминотрансферази предполагат хепатоцелуларни аномалии, но те често са повишени при екстрахепатална холестаза, особено при остра запушване на общия жлъчен канал от камък. Повишената серумна амилаза е неспецифична, но предполага пълна запушване на общия жлъчен канал. Корекцията на удълженото PT или INR след приложение на витамин К предполага екстрахепатална запушване, но това може да се случи и при хепатоцелуларни аномалии. Откриването на антимитохондриални антитела е окончателно при първична билиарна цироза.

Инструменталните изследвания на жлъчните пътища са задължителни. Ултрасонографията, компютърната томография (КТ) и магнитно-резонансната томография (ЯМР) могат да разкрият разширяване на общия жлъчен канал, което обикновено се случва няколко часа след появата на симптомите на механична обструкция. Резултатите от тези изследвания могат да установят основната причина за обструкцията; като цяло, жлъчните камъни се диагностицират добре чрез ултразвуково изследване, а панкреатичните лезии - чрез компютърна томография (КТ). Ултразвукът обикновено се предпочита поради по-ниската си цена и липсата на йонизиращо лъчение. Ако ултразвуковото изследване разкрие екстрахепатална обструкция, но не и нейната причина, е показано по-информативно изследване, обикновено ендоскопска или магнитно-резонансна холангиопанкреатография (ERCP, MRCP). Диагностичната лапароскопия или лапаротомия се използват рядко, само в случай на прогресия на екстрахепаталната обструкция и когато е невъзможно да се установи причината с други инструментални методи. Чернодробна биопсия е показана, ако се подозира интрахепатална холестаза, ако диагнозата не е установена чрез неинвазивни диагностични методи. Тъй като тази манипулация включва увреждане на жлъчните пътища, което може да доведе до перитонит, преди биопсията трябва да се изключи разширяването на жлъчните пътища (с помощта на ултразвуково изследване или компютърна томография).

Диагностика на холестаза

Лечение на холестаза

Екстрахепаталната билиарна обструкция изисква механична декомпресия. В други случаи е необходимо лечение на основната причина, проявите и усложненията (напр. малабсорбция на витамини).

Декомпресията на жлъчните пътища обикновено изисква лапаротомия, ендоскопия (напр. за отстраняване на камъни в канала) или поставяне на стентове и дренаж при стриктури и частична обструкция. При обструкция от неоперабилно злокачествено заболяване, стент обикновено се поставя трансхепатално или ендоскопски, за да се осигури адекватен дренаж.

Лечение на холестаза

Сърбежът обикновено отшумява с отстраняване на основната причина за холестазата или с холестирамин 2-8 g перорално два пъти дневно. Холестираминът свързва жлъчните соли в червата. Холестираминът обаче е неефективен при пълна билиарна обструкция. Ако хепатоцелуларната дисфункция не е тежка, хипопротромбинемията обикновено се компенсира с добавки с витамин К. Добавките с калций и витамин D, със или без бифосфонат, само леко забавят прогресията на остеопорозата при дългогодишна и необратима холестаза. Добавките с витамин А предотвратяват дефицита, а симптомите на тежка стеаторея могат да бъдат сведени до минимум чрез заместване на хранителните мазнини с (средноверижни) триглицериди.