Хипофизарна анемия (хипопитуитаризъм) при деца

Метаболитните ефекти на соматотропния хормон (СТХ) са сложни и се проявяват в зависимост от мястото на приложение. Растежният хормон е основният хормон, стимулиращ линейния растеж. Той насърчава растежа на костите на дължина, растежа и диференциацията на вътрешните органи и развитието на мускулната тъкан.

Дефицитът на растежен хормон се развива в резултат на първично нарушение в секрецията на растежен хормон в хипофизната жлеза или в резултат на нарушение в хипоталамичната регулация.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини на хипофизарен нанизъм при дете.

Растежът на организма се контролира от голям брой фактори. Забавянето на растежа може да бъде причинено от генетични дефекти в ендокринната регулация, соматични хронични заболявания и социална неравностойност. Хормоналната регулация на растежните процеси се осъществява чрез взаимодействието на соматотропин, тиреоидни хормони, инсулин, глюкокортикоиди, надбъбречни андрогени и полови хормони. Недостатъчността на един от тях (намалена секреция или нарушено приемане) може да определи един или друг клиничен вариант на забавяне на растежа.

Етиологията на хипопитуитаризма е много разнообразна.

• Вроден дефицит на растежен хормон.
  • Наследствена (патология на гена на растежния хормон, транскрипционния фактор на хипофизата, гена на STH-RH рецептора).
  • Идиопатичен дефицит на растежен хормон (GH-RH).
  • Дефекти в развитието на хипоталамо-хипофизната система.
• Придобит дефицит на растежен хормон.
  • Тумори на хипоталамуса и хипофизната жлеза (краниофарингиом, хамартом, неврофибром, гермином, аденом на хипофизата).
  • Тумори на други части на мозъка (глиом на оптичната хиазма).
  • Травми.
  • Инфекциозни заболявания (вирусен, бактериален енцефалит и менингит, неспецифичен хипофизит).
  • Супраселарни арахноидни кисти, хидроцефалия.
  • Съдова патология (аневризми на съдовете на хипофизата, инфаркт на хипофизата).
  • Облъчване на главата и шията.
  • Токсични ефекти на химиотерапията.
  • Инфилтративни заболявания (хистиоцитоза, саркоидоза).
  • Преходно (конституционално забавяне на растежа и пубертета, психосоциален нанизъм).
• Периферна резистентност към действието на растежния хормон.
  • Патология (мутации) на гена на рецептора за растежен хормон (синдром на Ларон, африкански пигмейски нанизъм).
  • Биологично неактивен растежен хормон.
  • Резистентност към инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Патогенеза

Дефицитът на растежен хормон води до намален синтез на инсулиноподобни растежни фактори (стимулатори на протеиновия синтез), фибробластен растежен фактор (стимулира деленето на хрущялните клетки, съединителната тъкан на връзките, ставите), епидермален растежен фактор на кожата, тромбоцитни растежни фактори, левкоцити, еритропоетин, нерви и др. в черния дроб, бъбреците и други органи. Утилизацията на глюкозата намалява, липолизата и глюконеогенезата са инхибирани. Намалената секреция на гонадотропини, TSH, ACTH води до намалена функция на щитовидната жлеза, надбъбречната кора, половите жлези.

Комбинираният дефицит на растежен хормон, TSH и пролактин, причинен от генетичен дефект на гена Pit-1 (или хипофизно-специфичен транскрипционен фактор), води до появата на симптоми на хипотиреоидизъм на фона на значително забавяне на растежа; могат да се наблюдават брадикардия, запек, суха кожа и липса на полово развитие.

Генетичният дефект на гена Prop-1 е съпроводен с дефицит на секрецията на пролактин, TSH, ACTH, лутеотропен (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH), заедно с дефицит на растежен хормон. Когато гените Pit-1 и Prop-1 са нарушени, първо се развива дефицит на растежен хормон, последван от нарушаване на секрецията на други хормони на аденохипофизата.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми на хипофизарен нанизъм при дете.

Пациентите без видимо увреждане на хипофизната жлеза на фона на рязко забавяне на растежа, забавяне на темпа на растеж и костното съзряване се характеризират с нормални телесни пропорции. Педиатърът трябва да начертае крива на растежа за всяко дете с дефицит на растежа. Забавянето на растежа се забелязва при някои деца до края на годината, но по-често забавянето на растежа става очевидно и достига три стандартни отклонения от средния ръст на връстниците до 2-4 години. Характерни са дребни черти на лицето, тънка коса, висок глас, кръгла глава, къс врат, малки ръце и крака. Типът тяло е инфантилен, отпусната суха кожа с жълтеникав оттенък. Гениталиите са недоразвити, липсват вторични полови белези. Понякога се отбелязва симптоматична хипогликемия, обикновено на гладно. Интелигентността, като правило, не страда.

С развитието на деструктивни процеси в хипоталамо-хипофизната област, нанизмът се развива във всяка възраст. В този случай растежът спира, настъпва астения. Пубертетът не настъпва, а ако вече е започнал, може да регресира. Понякога се появяват симптоми на безвкусен диабет - жажда, полиурия. Растящият тумор може да причини главоболие, повръщане, зрителни нарушения, конвулсии. Обикновено забавянето на растежа предшества появата на неврологични симптоми.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Диагностика на хипофизарен нанизъм при дете.

Идентифицирането на забавяне на растежа се основава предимно на антропометрични данни: коефициентът на стандартно отклонение (SD) на растежа е под -2 за хронологичната възраст и пол, темпът на растеж е по-малък от 4 см годишно, а типът на тялото е пропорционален.

Инструментални изследвания

Забавената костна възраст е типична (повече от 2 години спрямо хронологичната възраст). Морфологичните промени в хипоталамо-хипофизната област се разкриват чрез ЯМР (хипоплазия или аплазия на хипофизната жлеза, синдром на руптура на хипофизното стъбло, ектопия на неврохипофизата, съпътстващи аномалии).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лабораторни изследвания

Диагнозата на дефицита на растежен хормон включва стимулационни тестове. Еднократното определяне на растежен хормон в кръвта за диагностициране на соматотропен дефицит няма диагностична стойност поради епизодичния характер на секрецията. Растежният хормон се освобождава в кръвта от соматотрофите на всеки 20-30 минути. STH-стимулиращите тестове се основават на способността на различни лекарства да стимулират секрецията на растежен хормон, те включват инсулин, аргинин, допамин, STH-RH, клонидин. Клонидин се предписва в доза от 0,15 mg/m2 ^{телесна} повърхност, кръвни проби се вземат на всеки 30 минути в продължение на 2,5 часа. Пълен соматотропен дефицит се диагностицира в случай на освобождаване на растежен хормон на фона на стимулация по-малка от 7 ng/ml, частичен дефицит - на пика на освобождаване от 7-10 ng/ml.

Определянето на инсулиноподобни растежни фактори - IGF-1, IGF-2 и IGF-свързващ протеин-3 - е един от най-диагностично значимите тестове за потвърждаване на нанизъм. Дефицитът на STH тясно корелира с намалени нива на IGF-1, IGF-2 и IGF-свързващ протеин-3.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза на соматотропната недостатъчност се провежда с конституционално забавяне на растежа и пубертета. Дете на родители с анамнеза за забавяне на растежа и пубертета е много вероятно да наследи този модел на развитие.

Такива деца имат нормално тегло и ръст при раждане, растат нормално до 2 години, след което темпът на растеж намалява. Костната възраст, като правило, съответства на възрастта на растеж. Темпът на растеж е не по-малък от 5 см годишно. Стимулационните тестове показват значително освобождаване на растежен хормон (повече от 10 ng/ml), но интегрираната дневна секреция на растежен хормон е намалена. Пубертетът се забавя с периода на забавяне на костната възраст. Времето за достигане на краен ръст се измества във времето, крайният ръст обикновено е нормален без хормонална терапия.

Най-трудната диференциална диагноза е със синдромни форми на нисък ръст:

Синдромът на Ларон е синдром на рецепторна нечувствителност към растежен хормон. Молекулярната основа на това заболяване са различни видове мутации в гена на STH рецептора. В този случай секрецията на растежен хормон не е нарушена, но е налице рецепторна нечувствителност към растежен хормон на ниво целеви тъкани. Клиничните симптоми са подобни на тези при деца с вроден дефицит на растежен хормон.

Хормоналните характеристики включват високи или нормални базални нива на растежен хормон в кръвта, хиперергичен отговор на растежен хормон към STH-стимулиращи тестове, ниски нива на IGF и IGF-свързващ протеин-3 в кръвта.

За диагностициране на синдрома на Ларон се използва IGF-1 стимулиращ тест - въвеждане на препарат с растежен хормон и определяне на нивата на IGF-1 и IGF-BP-3 първоначално и един ден след края на теста. При деца със синдром на Ларон не се наблюдава повишаване на IGF на фона на стимулация, за разлика от децата с хипофизен нанизъм.

Още на първия етап от диференциално-диагностичното търсене при деца със забавяне на растежа, клиничният преглед позволява идентифицирането на пациенти със синдромен нанизъм, тъй като много форми на хромозомна патология се характеризират с типичен фенотип. Това обаче не е много проста задача, тъй като са известни повече от 200 вродени генетични синдрома, съпроводени с нисък ръст.

Синдромът на Шерешевски-Търнър е синдром на дисгенеза на гонадите. Честотата е 1:2000-1:2500 новородени. Хромозомни аномалии:

• пълна монозомия 45X0 (57%);
• изохромозома 46X(Xq) (17%);
• мозаична монозомия 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• мозаична монозомия с наличие на Y хромозома 45X0/45XY (4%) и др.

Клиничните симптоми включват нанизъм, бъчвообразен гръден кош, широко разположени зърна, нисък растеж на окосмяването по задната част на врата, крилни гънки на врата, къс врат, готическо небце, птоза, микрогнатия, валгусно отклонение на лактите, множествени пигментни невуси, лимфедем на ръцете и краката при новородени.

Съпътстващи заболявания: дефекти на аортата и аортната клапа, дефекти на пикочната система, автоимунен тиреоидит, алопеция, нарушена въглехидратна толерантност.

За стимулиране на растежа е показано лечение с рекомбинантен растежен хормон. Сексуалното развитие е възможно на фона на заместителна терапия с естрогенни и прогестеронови препарати.

Синдром на Нунан. Заболяването е спорадично, но е възможно автозомно доминантно унаследяване. Фенотипът е подобен на този при синдрома на Шерешевски-Търнър. Кариотипът е нормален. Наблюдават се крипторхизъм и забавен пубертет при момчетата, дефекти на дясното сърце. Умствена изостаналост се наблюдава при 50% от пациентите. Крайният ръст при момчетата е 162 см, при момичетата - 152 см.

Синдромът на Корнелия де Ланге включва забавяне на растежа от раждането, умствена изостаналост, сраснали вежди, птоза, дълги, извити мигли, микрогения, малък нос с отворени отпред ноздри, тънки устни, ниско поставени уши, хипертрихоза, нисък растеж на окосмяването по челото и врата, синдактилия, ограничена подвижност на лакътните стави, скелетна асиметрия, крипторхизъм.

Синдромът на Силвър-Ръсел включва вътрематочно забавяне на растежа, скелетна асиметрия, скъсяване и изкривяване на петия пръст, триъгълно лице, тесни устни с увиснали ъгли, преждевременен пубертет, вродено изкълчване на тазобедрените стави, бъбречни аномалии, хипоспадия и умствена изостаналост (при някои пациенти).

Прогерия - синдром на Хътчинсън-Гилфорд - се характеризира с признаци на преждевременно стареене, които се развиват от 2-3-годишна възраст, със средна продължителност на живота 12-13 години.

Много хронични заболявания са свързани със значително забавяне на растежа. Хипоксията, метаболитните нарушения и продължителната интоксикация водят до невъзможност за реализиране на биологичните ефекти на хормоните, които регулират процесите на растеж, въпреки достатъчното им ниво в организма. В този случай темпът на растеж се забавя, като правило, от началото на соматичното заболяване, наблюдава се забавяне на половото развитие, а костната възраст умерено изостава от хронологичната. Такива заболявания включват:

• заболявания на скелетната система - ахондроплазия, хипохондроплазия, остеогенеза имперфекта, мезолитна дисплазия;
• чревни заболявания - болест на Крон, цьолиакия, синдром на малабсорбция, кистозна фиброза на панкреаса;
• хранителни нарушения - дефицит на протеини (квашиоркор), витаминен дефицит, минерален дефицит (цинк, желязо);
• бъбречни заболявания - хронична бъбречна недостатъчност, бъбречна дисплазия, нефронофтиза на Фанкони, бъбречна тубулна ацидоза, нефрогенен безвкусен диабет;
• сърдечно-съдови заболявания - сърдечно-съдови дефекти, вродени и ранни кардити;
• метаболитни заболявания - гликогенози, мукополизахаридози, липоидози;
• кръвни заболявания - сърповидно-клетъчна анемия, таласемия, хипопластична ФА;
• заболявания на ендокринната система - хипотиреоидизъм, дисгенеза на гонадите, синдром на Кушинг, PPR, некомпенсиран захарен диабет.

Лечение на хипофизарен нанизъм при дете.

В случай на соматотропен дефицит е необходима постоянна заместителна терапия с човешки растежен хормон. От 1985 г. насам се използват препарати с рекомбинантен растежен хормон. Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly), Norditropin (NovoNordisk) са одобрени за употреба. Показанието за употребата им е дефицит на растежен хормон, потвърден чрез хормонални изследвания. Лечението на хипофизния нанизъм продължава, докато зоните на растеж се затворят или се постигне социално приемлива височина. За момичетата това е 155 см, за момчетата - 165 см.

Противопоказания: злокачествени новообразувания, прогресиращ растеж на вътречерепни тумори.

Критерият за ефективност на лечението на хипофизния нанизъм е увеличаване на темпа на растеж на детето. През първата година детето наддава на височина от 8 до 13 см, след това с 5-6 см годишно. Лечението с растежен хормон не води до ускорено съзряване на скелета, а пубертетът започва в подходящата костна възраст.

При деца с панхипопитуитаризъм, освен лечение с растежен хормон, е необходима заместителна терапия с други хормони - натриев левотироксин, глюкокортикостероиди, дезмопресин. При дефицит на гонадотропин се предписват полови хормони. При деца с панхипопитуитаризъм с късно лечение с растежен хормон, стимулиране на пубертета се провежда в отдалечения период, за да се реализира растежният потенциал на детето.

Прогноза

Заместителната терапия с препарати на растежен хормон и навременното приложение на препарати на щитовидната жлеза, надбъбречните жлези и половите хормони определят благоприятна прогноза за живот и работоспособност при деца с вродени форми на хипопитуитаризъм. При придобити деструктивни процеси в хипофизната жлеза прогнозата зависи от естеството на патологичния процес и резултатите от хирургичната интервенция.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]