Хемохроматоза

Хемохроматозата (пигментна цироза на черния дроб, бронзов диабет) е наследствено заболяване, характеризиращо се с повишена абсорбция на желязо в червата и отлагане на желязосъдържащи пигменти в органи и тъкани (главно под формата на хемосидерин) с развитие на фиброза. В допълнение към наследствената (идиопатична, първична) хемохроматоза, съществува и вторична хемохроматоза, която се развива на фона на определени заболявания.

Това заболяване е описано за първи път през 1886 г. като бронзов диабет. Наследствената хемохроматоза е автозомно-рецесивно метаболитно разстройство, при което се наблюдава повишена абсорбция на желязо в червата в продължение на много години. В тъканите се натрупват прекомерни количества желязо, които могат да достигнат 20-60 г. Ако 5 мг желязо, консумирано с храна, се задържат в тъканите ежедневно, тогава ще са необходими около 28 години, за да се натрупат 50 г.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини хемохроматоза

В момента ролята на генетичните фактори в развитието на идиопатична хемохроматоза е доказана. Разпространението на гена за наследствена хемохроматоза (той е локализиран на късото рамо на хромозома VI и е тясно свързан с областта на антигените на HLA системата за хистосъвместимост) е 0,03-0,07% с честота на хетерозиготност в европейската популация от около 10%. Хемохроматозата се развива в 3-5 случая на 1000 носители на гена за наследствена хемохроматоза и се предава по автозомно-рецесивен начин. Установена е връзка между наследствената хемохроматоза - вроден ензимен дефект, водещ до натрупване на желязо във вътрешните органи, и антигените на HLA системата за хистосъвместимост - A3, B7, B14, A11.

Молекулярно-генетични механизми на хемохроматозата

В класическата си монография Шелдън описва идиопатичната хемохроматоза като вродена метаболитна грешка. Откриването на генетична връзка между хемохроматозата и HLA антигените позволи да се установи, че наследяването протича по автозомно-рецесивен начин и че генът е локализиран на хромозома 6. Сред бялото население честотата на хомозиготност (заболяване) е 0,3%, честотата на хетерозиготно носителство е 8-10%.

Генетичната връзка с HLA-A е стабилна, честотата на рекомбинация е 0,01 (1%). Следователно, първоначално дефектният ген, регулиращ абсорбцията на желязо, е търсен в областта на HLA-A гена, но той не е открит там. Молекулярно-генетичните методи позволиха да се получат ДНК региони, разположени по-близо до теломера, и да се идентифицират нови полиморфни маркери. Изследване на неравновесието на връзката с помощта на тези маркери показа асоциация на хемохроматозата с D6S105 и D6S1260 _.По - _{нататъшни} изследвания _в тази посока и хаплотипен анализ ни позволяват да считаме, че генът е разположен между D6S2238 _и D6S2241 _,на 3-4 мегабази от HLA- A в посока на теломера. Обстойно търсене в област с дължина 250 килобази, разположена между тези маркери _, разкри нов ген, обозначен като HLA-H. Мутацията на този ген (Cis282Tyr) се открива в хромозомите на пациенти с хемохроматоза в 85% от случаите, докато в контролните хромозоми честотата ѝ е 3%. 83% от пациентите с хемохроматоза са хомозиготи за тази мутация.

Предполагаемият ген за хемохроматоза е хомоложен на HLA и мутацията изглежда засяга функционално важен регион. Протеинът, кодиран от този ген, неговата роля в метаболизма на желязото и следователно потвърждението, че този ген е генът за хемохроматоза, обаче все още не са изяснени. Преди това връзката между HLA антигените и метаболизма на желязото е била демонстрирана само при мишки с дефицит на бета _2- микроглобулин, при които желязото се е натрупвало в паренхиматозните органи по неизвестен механизъм.

Проучванията показват, че в около 50% от случаите хромозомите с дефектния ген, причиняващ хемохроматоза, съдържат между HLA-A и D6S1260 един _{и същ наборот} маркерни алели, което рядко се среща при хора без хемохроматоза. Това се нарича анцестрален хаплотип. Смята се, че това е хаплотипът на първия човек, развил хемохроматоза, и че съдържа наскоро описания мутирал ген. Корелацията на хаплотипа със степента на натрупване на желязо показва, че анцестралният хаплотип е свързан с по-тежко излишно отлагане на желязо. Освен това, резултатите от определянето на нивото на желязо показват, че хетерозиготите могат да бъдат защитени от железен дефицит. Това може да осигури по-голяма преживяемост и да помогне да се обясни защо хемохроматозата е едно от най-често срещаните заболявания, свързани с мутация в един ген.

Тъй като хемохроматозата е тясно свързана с HLA антигените, тяхното серотипизиране е важно за ранното (преди натрупване на желязо) откриване на хемохроматоза при братята и сестрите на пациента. В бъдеще обаче анализът на генните мутации на хемохроматозата ще замени този тест.

• Хетерозиготи

Една четвърт от хетерозиготите имат леко повишени нива на серумно желязо, но без излишно натрупване на желязо или увреждане на тъканите. Това обаче може да се случи, ако хетерозиготите имат и други нарушения, свързани с метаболизма на желязото, като хемолитична анемия.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза

Към днешна дата не са установени аномалии в структурата на феритина или трансферина при наследствена хемохроматоза. Установено е обаче нарушение в процеса на блокиране на трансфериновите рецептори в дванадесетопръстника (но не и в черния дроб). Дефектният ген е локализиран на хромозома 6, което ни позволява да изключим първичен дефект във феритиновите субединици, експресирани от гени, разположени на хромозома 11 (субединица H) и 19 (субединица L), трансферина и неговия рецептор, експресирани от гени на хромозома 3, и регулаторния протеин, генът за който е локализиран на хромозома 9. Ако се докаже, че генът, разположен на хромозома 6, е отговорен за развитието на хемохроматоза, описанието на протеина, който той кодира, ще ни позволи да погледнем по нов начин върху регулирането на метаболизма на желязото.

При идиопатичната хемохроматоза, основният функционален дефект е нарушение на регулацията на усвояването на желязо от клетките на стомашно-чревната лигавица, което води до неограничена абсорбция на желязо с последващо прекомерно отлагане на желязосъдържащия пигмент хемосидерин в черния дроб, панкреаса, сърцето, тестисите и други органи (липса на „ограничение на абсорбцията“). Това причинява смъртта на функционално активни елементи и развитието на склеротичен процес. Появяват се клинични симптоми на чернодробна цироза, захарен диабет и метаболитна кардиомиопатия.

Тялото на здрав човек съдържа 3-4 г желязо, докато при хемохроматоза то е 20-60 г. Това се дължи на факта, че при хемохроматоза дневно се абсорбират около 10 мг желязо, докато при здрав възрастен е около 1,5 мг (максимум 2 мг). Така за една година в организма на пациент с хемохроматоза се натрупват около 3 г излишно желязо. Ето защо основните клинични признаци на хемохроматоза се появяват приблизително 7-10 години след началото на заболяването.

Вторичната хемохроматоза най-често се развива при чернодробна цироза, злоупотреба с алкохол и неадекватно протеиново хранене.

При чернодробна цироза е намален синтезът на трансферин, който свързва желязото в кръвта и го доставя до костния мозък (за еритропоезата), до тъканите (за активността на тъканните дихателни ензими) и до железното депо. При липса на трансферин се натрупва желязо, което не се използва за метаболизма. Освен това, при чернодробна цироза е нарушен синтезът на феритин, който е форма на железно депо.

Злоупотребата с алкохол води до повишена абсорбция на желязо в червата, което допринася за по-бърза поява на симптоми на наследствена хемохроматоза или увреждане на черния дроб и развитието на вторична форма на заболяването.

Наличието на анастомози в порталната система усилва отлагането на желязо в черния дроб.

При желязо-рефракторна (сидероакрозна) анемия и таласемия майор, абсорбираното желязо не се използва, оказва се прекомерно и се отлага в черния дроб, миокарда и други органи и тъкани.

Патоморфология на хемохроматозата

Навсякъде, където се отлага желязо, то предизвиква тъканна реакция под формата на фиброза.

В ранните стадии на черния дроб може да се наблюдава само фиброза на порталните зони, с отлагане на желязо в перипорталните хепатоцити и в по-малка степен в Купферови клетки. След това фиброзните септи обграждат групи лобули и неправилно оформени възли (картина, наподобяваща лист от холи). Архитектурата на черния дроб е частично запазена, въпреки че в крайна сметка се развива едронодуларна цироза. Мастните промени са рядкост, а съдържанието на гликоген в хепатоцитите е нормално.

Пациенти с цироза на черния дроб с области на черния дроб, които не съдържат желязо, имат повишен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином.

В панкреаса се откриват фиброза и дегенерация на паренхима с железни отлагания в ацинарни клетки, макрофаги, островчета на Лангерханс и във фиброзна тъкан.

В сърдечния мускул се развиват изразени промени, във влакната на които се наблюдават натрупвания на желязосъдържащ пигмент. Дегенерацията на влакната е нехарактерна, често се наблюдава склероза на коронарните артерии.

Железни отлагания не могат да бъдат открити в далака, костния мозък и дуоденалния епител. Обикновено липсва в мозъка и нервната тъкан.

Епидермалната атрофия може да причини значително изтъняване на кожата. Космените фоликули и мастните жлези не са изразени. Характерно е повишено съдържание на меланин в базалния слой. Желязото обикновено липсва в епидермиса, но се намира в дълбоките му слоеве, особено в базалния слой.

Отлагането на желязо и фиброзата се наблюдават в ендокринните жлези, включително надбъбречната кора, предната хипофизна жлеза и щитовидната жлеза.

Тестисите са малки и меки. Те показват атрофия на зародишния епител без отлагане на желязо, интерстициална фиброза, а желязо се открива в капилярните стени.

• Връзка с алкохолизма

Алкохолизмът е често срещан при пациенти с клинични прояви на хемохроматоза, но е рядък при роднини с асимптоматично заболяване. Злоупотребата с алкохол може да ускори натрупването на желязо при лица, генетично предразположени към хемохроматоза. При пациенти с хемохроматоза консумацията на алкохол влошава увреждането на черния дроб. В експеримент с алкохолно увреждане на черния дроб, добавянето на желязо към храната е довело до цироза.

Симптоми хемохроматоза

Хемохроматозата засяга предимно мъжете (съотношението мъже: жени е 20:1), като пълноценните симптоми се появяват на възраст 40-60 години. По-ниската честота на заболяването при жените се обяснява с факта, че жените губят желязо с менструалната кръв в продължение на 25-35 години. Излишното желязо при жените се отстранява по време на менструация и бременност. Жените с хемохроматоза обикновено (но не винаги) нямат или имат оскъдна менструация, или имат анамнеза за хистеректомия или продължителна (в продължение на много години) постменопауза. Описани са случаи на фамилна хемохроматоза, при която менструацията е била запазена при две жени от различни поколения. Описана е и фамилна ювенилна хемохроматоза. При мъжете симптомите на хемохроматоза се появяват в по-млада възраст, отколкото при жените.

Хемохроматозата рядко се диагностицира при пациенти под 20-годишна възраст, най-често се открива на възраст от 40 до 60 години. При децата хемохроматозата протича по-остро и се проявява като пигментация на кожата, ендокринни нарушения и сърдечно увреждане.

Класически симптоми на хемохроматоза: летаргия, апатия, пигментация на кожата, увеличен черен дроб, намалена сексуална активност, косопад в области на вторичен растеж на окосмяването и често захарен диабет.

Възможността за хемохроматоза трябва да се има предвид във всички случаи на асимптоматична хепатомегалия при мъж с практически нормални биохимични показатели на чернодробната функция. Предвид високата честота на хетерозиготите в популацията, смятаме, че заболяването се развива по-често, отколкото се диагностицира. Средно минават 5-8 години от момента на появата на първите симптоми до поставянето на диагнозата.

Основните симптоми на хемохроматоза:

1. Пигментация на кожата (мелазма) се наблюдава при 52-94% от пациентите. Тя се причинява от отлагането на не-железни пигменти (меланин, липофусцин) и хемосидерин в епидермиса. Тежестта на пигментацията зависи от продължителността на заболяването. Кожата има опушен, бронзов, сивкав цвят, най-забележим по откритите части на тялото (лице, ръце), в предварително пигментирани зони, в подмишниците, в гениталната област.
2. Уголемяване на черния дроб се наблюдава при 97% от пациентите в напреднал стадий на заболяването; черният дроб е плътен и често болезнен.

В 37% от случаите се наблюдава коремна болка, обикновено тъпа, съпроводена с болезненост на черния дроб. Понякога обаче болката е толкова интензивна, че симулира остър корем и може да бъде съпроводена с колапс и да доведе до внезапна смърт. Механизмът на подобни клинични прояви е неясен. Известна роля се отдава на освобождаването на феритин от черния дроб, който има вазоактивни свойства.

Признаци на хепатоцелуларна недостатъчност обикновено отсъстват, асцитът е рядкост. Слезката може да се палпира, но рядко достига значителни размери. Кървенето от езофагеални варици е необичайно.

Първичен рак на черния дроб се развива при 15-30% от пациентите с цироза. Може да се диагностицира още при първите клинични прояви на заболяването, особено при пациенти в напреднала възраст. Трябва да се подозира, когато състоянието на пациента се влоши, придружено от бързо уголемяване на черния дроб, коремна болка и асцит. Възможно е повишаване на серумните нива на алфа-фетопротеин.

4. Ендокринни нарушения.

Приблизително две трети от пациентите развиват клинични прояви на диабет, който може да бъде усложнен от нефропатия, невропатия, периферно съдово заболяване и пролиферативна ретинопатия. При някои пациенти диабетът се лекува лесно, докато при други дори големи дози инсулин са неефективни. Развитието на диабет може да бъде улеснено от наследствена предразположеност, цироза на черния дроб, която води до нарушен глюкозен толеранс, и директно увреждане на панкреаса от железни отлагания.

Приблизително две трети от пациентите имат различна степен на дисфункция на хипофизната жлеза. Това може да се дължи на отлагане на желязо в предната хипофизна жлеза и е независимо от тежестта на чернодробното увреждане или степента на нарушение на железния метаболизъм. Клетките, произвеждащи гонадотропни хормони, са селективно засегнати, което се проявява с намаляване на базалното ниво на пролактин и лутеинизиращ хормон в серума и намален отговор на въвеждането на тирео- и гонадотропин-освобождаващ хормон и приема на кломифен. Недостатъчността на гонадотропната функция на хипофизната жлеза води до тестикуларна атрофия, импотентност, загуба на либидо, атрофия на кожата и косопад в области на вторичен растеж на окосмяването. Нивата на тестостерон се повишават с въвеждането на гонадотропини, което показва, че тестисите остават чувствителни към тези хормони.

По-рядко се среща панхипопитуитаризъм с хипотиреоидизъм и недостатъчност на надбъбречната кора.

5. Сърдечна недостатъчност.

Кардиомиопатията е съпроводена с уголемяване на сърцето, ритъмни нарушения и постепенно развитие на сърдечна недостатъчност, резистентна на лечение със сърдечни гликозиди. Застойната сърдечна недостатъчност е причина за смъртта на 35% от пациентите с хемохроматоза.

ЕКГ промени при поставяне на диагнозата се наблюдават при 88% от пациентите с наследствена хемохроматоза. Понякога, особено при млади пациенти, заболяването може първоначално да се прояви с признаци на сърдечна недостатъчност. Сърдечното заболяване се характеризира с прогресивна недостатъчност на десните секции, ритъмни нарушения и понякога води до внезапна смърт. Може да наподобява констриктивен перикардит или кардиомиопатия. Сърцето често е сферично. „Железно сърце“ е слабо сърце.

Нарушената сърдечна функция е свързана главно с отлагане на желязо в миокарда и проводната система.

6. Синдромът на метаболитна малабсорбция се причинява от дисфункция на тънките черва и панкреаса поради отлагането на желязосъдържащ пигмент в тези органи.
7. Артропатия

Приблизително две трети от пациентите развиват характерна артропатия, засягаща метакарпофалангеалните стави. Тазобедрените и китковидните стави също могат да бъдат засегнати. Артропатията може да е първата проява на хемохроматоза и се дължи на остър синовит, причинен от отлагането на кристали калциев пирофосфат. Рентгеновото изследване разкрива картина на хипертрофична остеоартрит, хондрокалциноза на менискусите и ставния хрущял.

Симптомите на хемохроматоза могат да се проявяват дълго време (15 години или повече), с развитието на чернодробна цироза продължителността на живота не надвишава 10 години. При вторична хемохроматоза продължителността на живота е по-кратка.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Форми

1. Наследствена (идиопатична, първична) хемохроматоза.
2. Вторична хемохроматоза, форми:
   1. Посттрансфузионна (при хронична анемия, при лечението на която се използват кръвопреливания за продължителен период от време).
   2. Храносмилателни (хемохроматоза на африканското племе банту поради прекомерна консумация на желязо с храна и вода; алкохолна цироза на черния дроб; вероятно болест на Кашин-Бек и др.).
   3. Метаболитни (нарушение на железния метаболизъм при интермедиална B-таласемия, при пациенти с чернодробна цироза по време на развитието или налагането на портокавална анастомоза, по време на запушване на панкреатичния канал, кожна порфирия и др.).
   4. Смесен произход (таласемия майор, някои видове дизеритропоетична анемия - желязо-рефракторна, сидероахрестична, сидеробластична).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Диагностика хемохроматоза

• Лабораторни данни при хемохроматоза

1. Пълна кръвна картина: признаци на анемия (не при всички пациенти), повишена СУЕ.
2. Общ анализ на урината: възможни са умерена протеинурия, уробилинурия, глюкозурия; екскрецията на желязо с урината се увеличава до 10-20 mg на ден (нормално - до 2 mg/ден).
3. Биохимичен кръвен тест: ниво на серумно желязо над 37 μmol/l, серумен феритин над 200 μmol/l, процент на насищане на трансферина над 50%, повишени ALT, гама глобулини, тимолов тест, нарушен глюкозен толеранс или хипергликемия.
4. Намалени нива на 11-OCS, 17-OCS, натрий, хлориди, хидрокортизон в кръвта, намалена дневна екскреция на 17-OCS, 17-KS с урината, намалени нива на половите хормони в кръвта и урината.
5. Стернална пункция: пункционната течност съдържа високо съдържание на желязо.
6. В кожни биопсии - прекомерно отлагане на меланин, в чернодробни биопсии - хемосидерин, отлагане на липофусцин, картина на микронодуларна чернодробна цироза. Според данни от изследвания, съдържанието на желязо в черния дроб при първична хемохроматоза се увеличава в сравнение с нормата почти 40 пъти, при вторична - 3-5 пъти.
7. Десферален тест - базиран на способността на десферала да се свързва с железен феритин и хемосидерин и да го отстранява от организма. Тестът се счита за положителен, ако след интрамускулно приложение на 0,5-1 g десферал, с урината се отделят повече от 2 mg желязо на ден.
8. Серумен феритин

Феритинът е основният клетъчен протеин, който натрупва желязо. Обикновено феритинът, открит в кръвния серум, съдържа малко количество желязо и функцията, която изпълнява, е неизвестна. Концентрацията му е пропорционална на железните запаси в организма. Той обаче има диагностична стойност само при неусложнен излишък на желязо и не позволява надеждна диагноза на прециротичния стадий на хемохроматоза. Нормалните стойности не изключват прекомерното натрупване на желязо. Този показател може да се използва за наблюдение на ефективността на лечението.

При тежка хепатоцитна некроза, серумните нива на феритин се повишават поради освобождаването му от чернодробните клетки. Освен това, високи нива на феритин в серума се наблюдават и при някои злокачествени тумори.

9. Биопсия на черния дроб

Чернодробната биопсия е най-добрият метод за потвърждаване на диагнозата и може също така да определи степента на чернодробна фиброза или цироза, както и степента на натрупване на желязо. Количеството желязо в биопсията корелира с общите запаси от желязо в организма. При плътни фиброзни черни дробове, чернодробната биопсия може да бъде трудна за извършване, но ако се направи биопсия, тя може да разкрие характерната пигментирана цироза.

Чернодробните срези се оцветяват с реактив на Perls. Степента на натрупване на желязо се оценява визуално (от 0 до 4+) в зависимост от процента оцветени паренхимни клетки (0-100%). Количеството желязо се определя и химически. Ако няма наличен пресен препарат, може да се изследва тъкан, вградена в парафинов блок. Познавайки съдържанието на желязо (в микрограми или микромоли на 1 g сухо тегло), се изчислява железният индекс на черния дроб (съдържанието на желязо в микромоли на 1 g сухо тегло, разделено на възрастта в години). При пациенти с хемохроматоза съдържанието на желязо в черния дроб зависи от възрастта. Доказано е, че железният индекс на черния дроб позволява диференцирането на хомозиготи (индекс над 1,9) от хетерозиготи (индекс под 1,5) и пациенти с алкохолно чернодробно заболяване. Както хетерозиготите, така и пациентите с алкохолно чернодробно заболяване могат да имат повишено ниво на феритин и/или процент на насищане.

При липса на други патологии (напр. претоварване с желязо, причинено от кръвопреливания, алкохолизъм, вирусен хепатит C, кръвни заболявания), умерената и тежка сидероза (3+ до 4+) показва наследствена хемохроматоза. За потвърждаване на диагнозата количеството желязо се определя чрез химични методи и чернодробния железен индекс. В случай на лека сидероза (1+ до 2+) или наличие на съпътстващо заболяване (алкохолизъм, вирусен хепатит C), трябва да се определи чернодробният железен индекс, за да се изключи наследствена хемохроматоза.

Въпреки това, при пациенти с претоварване с желязо, причинено от кръвопреливания, този индекс няма диагностична стойност.

За да се наблюдава намаляването на съдържанието на желязо по време на лечението, не е необходима чернодробна биопсия. Достатъчно е да се определят показателите за метаболизма на серумното желязо.

• Инструментални данни

1. Ултразвуково и радиоизотопно сканиране: уголемяване на черния дроб, панкреаса, дифузни промени в тях, спленомегалия.
2. FEGDS: с развитието на чернодробна цироза се откриват разширени вени на хранопровода и стомаха.
3. Ехокардиография: уголемено сърце, намалена контрактилност на миокарда.
4. ЕКГ: дифузни промени в миокарда (намалена Т вълна, ST интервал), удължаване на QT интервала, сърдечна аритмия.
5. При еднофотонна емисионна компютърна томография (КТ) степента на чернодробно отслабване корелира с нивата на серумния феритин, но този метод на изследване не позволява откриване на чернодробно претоварване с желязо в случаите, когато съдържанието му е по-малко от 5 пъти над нормата (40% от пациентите).

Точността на откриване се увеличава значително чрез КТ, използваща две енергийни нива.

Желязото, което е естествен парамагнитен контрастен агент, може да бъде открито чрез магнитно-резонансна томография. Претоварването с желязо значително намалява времето за релаксация при Т2 образна диагностика.

Въпреки че компютърната томография (КТ) и магнитно-резонансната томография (ЯМР) могат да открият значително претоварване с желязо, те не определят точно концентрацията на желязо в черния дроб.

Диференциална диагноза

При цироза, която не е свързана с наследствена хемохроматоза (напр. алкохолно чернодробно заболяване и вирусен хепатит C), нивата на серумното желязо и феритин, както и насищането на трансферина с желязо, понякога могат да бъдат повишени. Клиничната картина също не винаги позволява поставянето на диагноза, тъй като комбинацията от захарен диабет и цироза на черния дроб не е необичайна и пациентите с цироза могат да изпитат импотентност, намалено окосмяване и пигментация на кожата. При хемохроматоза обаче проявите на хепатоцелуларна недостатъчност обикновено са минимални. Всякакви съмнения се разрешават чрез чернодробна биопсия. Въпреки че сидерозата на черния дроб е често срещана (57%) при пациенти с алкохолизъм, тя рядко е значима (7%). Определянето на индекса на чернодробното желязо позволява разграничаване между наследствена хемохроматоза (при която индексът е над 1,9) и други причини за излишно натрупване на желязо в черния дроб.

Лечение хемохроматоза

Желязото може да се отстрани чрез кръвопускане; от тъканните резерви се отстраняват до 130 мг на ден. Регенерацията на кръвта протича изключително бързо, синтезът на хемоглобин се ускорява 6-7 пъти в сравнение с нормата. Трябва да се отстранят големи обеми кръв, тъй като от 500 мл кръв се отделят само 250 мг желязо, докато тъканите съдържат 200 пъти повече. В зависимост от първоначалните резерви трябва да се отстранят от 7 до 45 г желязо. Кървопускане от 500 мл се извършва веднъж седмично, а със съгласието на пациента - два пъти седмично, докато нивата на желязо и феритин в серума, както и степента на насищане на трансферина с желязо, намалеят до долната граница на нормата. Средната продължителност на живота на пациентите, лекувани с кръвопускане, е значително по-висока от тази на пациентите, които не са се подлагали на кръвопускане, и е съответно 8,2 и 4,9 години, а смъртността за 5 години е съответно 11 и 67%. Кървопускането подобрява благосъстоянието и увеличава телесното тегло. Пигментацията и хепатоспленомегалията намаляват. Биохимичните показатели на чернодробната функция се подобряват. При някои пациенти лечението на диабета се улеснява. Ходът на артропатията не се променя. Тежестта на сърдечната недостатъчност може да намалее. Ако заболяването се диагностицира при мъже под 40-годишна възраст, кръвопускането може да доведе до отслабване на проявите на хипогонадизъм. Описани са две наблюдения, когато при пациенти с хемохроматоза, многократни биопсии по време на лечението разкриват обратно развитие на цироза. Това очевидно се обяснява с вида фиброза при хемохроматоза, при която чернодробната архитектоника е запазена.

Скоростта на натрупване на желязо варира от 1,4 до 4,8 мг/ден, така че след нормализиране на нивото на желязото е необходимо кръвопускане с отстраняване на 500 мл кръв на всеки 3 месеца, за да се предотврати натрупването му. Невъзможно е да се избере диета с ниско съдържание на желязо.

Гонадната атрофия може да се лекува с интрамускулно заместване с дългодействащи тестостеронови препарати. Инжекциите с човешки хорионгонадотропин могат да увеличат обема на тестисите и броя на сперматозоидите.

В допълнение към диетата, инсулин се предписва, ако е необходимо за лечение на диабет. При някои пациенти диабетът не може да бъде коригиран.

Сърдечните усложнения са трудни за лечение с конвенционално лечение, но могат да бъдат обратими с кръвопускане.

• Трансплантация на черен дроб

Преживяемостта след чернодробна трансплантация при наследствена хемохроматоза е по-ниска, отколкото при други заболявания (53% срещу 81% на 25 месеца). По-ниската преживяемост е свързана със сърдечни усложнения и сепсис, което подчертава значението на ранната диагностика и лечение.

В проучвания на пациенти с хемохроматоза, получили здрава чернодробна трансплантация, и пациенти с други патологии, получили черен дроб от донори с недиагностицирана хемохроматоза, не е било възможно да се установи дали черният дроб е мястото на метаболитен дефект.

• Скрининг на роднини за ранно откриване на хемохроматоза

За ранно лечение (преди да се развие увреждане на тъканите) е важно да се проведе скрининг на най-близките роднини на пациента, особено на братята и сестрите. Нормалните нива на серумно желязо и феритин, както и степента на насищане на трансферина, съответстват на нормалните запаси от желязо. Скринингов тест за хемохроматоза, базиран на комбинация от повишено насищане на трансферина (повече от 50%) и нива на серумния феритин (повече от 200 μg/L при мъжете и 150 μg/L при жените) при млади хомозиготи, има чувствителност от 94% и специфичност от 86%. Ако повишените стойности на поне един от тези параметри се задържат дълго време, е показана чернодробна биопсия с определяне на съдържанието на желязо и чернодробния индекс. Ако диагнозата хемохроматоза (хомозиготност) се потвърди при роднина, той или тя трябва да се лекува с кръвопускане дори при липса на симптоми.

Заболяването може да бъде открито и чрез сравняване на HLA-A серотипа на роднини и пациента. Братя и сестри на пациента, които имат същия серотип, имат повишен риск от развитие на хемохроматоза. В близко бъдеще може да се използва мутационен анализ вместо HLA типизиране. Хетерозиготите не развиват прогресивно претоварване с желязо.

Рискът от развитие на хемохроматоза при потомството на засегнат индивид е нисък, тъй като вероятността втори родител да е хетерозиготен (носител) е приблизително 1 на 10. Въпреки това, нивата на серумното желязо и феритин, както и насищането на трансферина, трябва да се измерват при всички юноши, за да се открие ранно претоварване с желязо. След като дефектният ген, отговорен за хемохроматозата, бъде точно идентифициран, заболяването може да бъде диагностицирано чрез мутационен анализ.

• Масов скрининг

Масовото определяне на степента на насищане на трансферина с желязо при представители на европеидната раса за идентифициране на пациенти с наследствена хемохроматоза се оказа рентабилно. Оправдано е и селективно изследване на популацията. Сред пациентите, приети в ревматологичната клиника, наследствена хемохроматоза е открита при 1,5%. Друг положителен аспект на проучването е откриването на железен дефицит при 15% от пациентите.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Прогноза

Прогнозата на хемохроматозата до голяма степен се определя от степента и продължителността на претоварване с желязо. Следователно, ранната диагностика и лечение са важни.

Заболяването не влияе върху продължителността на живота, ако лечението започне в прериротичния стадий, преди да се развие диабет, и ако нормалните нива на желязо се поддържат с кръвопускане. Това е важно да се има предвид при застраховане на живота на такива пациенти.

Сърдечната недостатъчност влошава прогнозата и пациентите с това усложнение, които не се лекуват, рядко преживяват повече от една година. Терминалният симптом при такива пациенти рядко е чернодробна недостатъчност или кървене от езофагеални варици.

Прогнозата за пациенти с хемохроматоза е по-добра, отколкото за пациенти с алкохолна цироза, които са спрели да пият алкохол. Въпреки това, тежестта на заболяването при пациенти с хемохроматоза се влошава значително, ако те злоупотребяват с алкохол.

Рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином при пациенти с хемохроматоза при наличие на чернодробна цироза се увеличава приблизително 200 пъти и не намалява с отстраняването на желязо от организма. При малка част от пациентите с хемохроматоза (около 15%), хепатоцелуларен карцином се развива при липса на цироза, т.е. с честота, подобна на честотата на хепатоцелуларен карцином, дължащ се на други причини.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]