Вирилизиращи тумори на яйчниците

Вирилизиращите тумори (лат. virilis - мъжки) са хормонално активни неоплазми, които секретират мъжки полови хормони - андрогени (Т, А, ДХЕА). Вирилизиращите тумори на яйчниците са рядка форма на патология. Н. С. Торгушина е идентифицирала андробластоми в 0,09% от 2309 тумора на яйчниците за период от 25 години.

Епидемиология

Вирилизиращи тумори на яйчниците могат да се появят във всяка възрастова група, но най-голям брой случаи се откриват при пациенти на 20-годишна възраст.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини вирилизиращи тумори на яйчниците

Причината и патогенезата на хормонално активните или вирилизиращи тумори на яйчниците (ВОТ), както и на туморите като цяло, са неизвестни. Общоприето е, че всички те се образуват от останките на мъжката част на гонадата в яйчника. Според съвременните схващания, патогенезата на вирилизиращите тумори на яйчниците е свързана и със състоянието на хипоталамо-хипофизната система. Според данните на А. Д. Добрачева, нивото на гонадотропните хормони при пациенти с такива тумори може да бъде различно: ниско, високо и нормално, а секрецията им няма характерни черти. В същото време, при пациентите са установени нарушения на гонадотропната регулация на ниво взаимодействие на LH с рецептора, а HG не са необходими за поддържане на секрецията на андрогени от тумора.

Ролята на генетичните нарушения не е установена.

Патологична анатомия. Вирилизиращите тумори на яйчниците са неоплазми на стромата на половите връзки, които съчетават хормоно-продуциращи и хормоно-зависими тумори със сложен генезис. Според класификацията на СЗО (1977 г.), те принадлежат към групата на липидните клетки или липоидните клетки. Гранулозоклетъчният тумор, текомата и андробластомът с различна степен на диференциация могат да причинят развитие на синдром на вирилизация при жените.

Гранулозоклетъчните тумори са по-чести при жени над 40-годишна възраст; те обикновено са едностранни и често злокачествени. Макроскопски те представляват капсулиран възел с диаметър до 10 см на срез от солиден, солидно-кистичен или кистичен тип. Тези характеристики определят тяхната консистенция. Кистозните кухини са едно- или многокамерни, изпълнени с прозрачно и/или хеморагично съдържимо, серозно или мукозно. Микроскопски туморът има разнообразна структура: дискомплексирана, фоликулообразна, трабекуларна, алвеоларен, аденоматозен, саркоматоиден и др. Туморните клетки са малки. Ядрата са сравнително големи, плътни, рядко везикуларни с жлебове, придаващи им вид на кафеени зърна. При злокачествените варианти се откриват гигантски грозни ядра, митотични фигури, понякога атипични. Туморните клетки могат да образуват малки розеткоподобни структури с безструктурни базофилни маси в центъра, т.нар. телца на Кол-Екснер.

Цитоплазмата им често съдържа липидни включвания. Вирилизиращите варианти на гранулозноклетъчните тумори съдържат текален компонент, експресиран в различна степен, образуван или от типични текални клетки, образуващи твърди структури, или от клъстери от малки фибробластоподобни клетки. Текалните клетки и от двата типа показват висока активност на ензимите на стероидогенезата: 3β-хидроксистероид дехидрогеназа, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, NAD- и NADP-тетразолиева редуктаза, както и значително количество липиди: холестерол, неговите естери и фосфолипиди. Те се характеризират с ултраструктурни особености, присъщи на клетките, произвеждащи стероиди. В клетките на гранулозноклетъчния компонент също се откриват ензими на стероидогенезата, с изключение на 3β-оксистероид дехидрогеназата, но тяхната активност е несравнимо по-ниска, отколкото в клетките на текалния компонент.

Следователно, основният източник на андрогени в вирилизиращите гранулозноклетъчни тумори е очевидно техният текален компонент.

Текомата е най-често срещаният вирилизиращ тумор на яйчника. Злокачествените варианти са редки, средно в 4-5% от случаите. Текомите обикновено са едностранни, без видима капсула. Диаметърът на туморите варира от 1 до 5 см, рядко - до 20-25 см. По консистенция те са плътно-еластични, повърхността им е гладка или фино туберозна, а на разрез са охреножълти, често петнисти. Дистрофичните процеси, особено при големи тумори, водят до появата на гладкостенни кухини със серозно или желеобразно съдържание, понякога с примес на кръв. В яйчника, където е локализирана текомата, кората е запазена, но в състояние на изразена атрофия, особено интерстициалната ѝ тъкан. Противоположният яйчник е хипопластичен, понякога с фокална хиперплазия на "стромата" и/или текоматоза.

Вирилизиращите текоми са вид лутеинизирани текоми; те се образуват от епителиоидни клетки, подобни на клетките на theca interna folliculi. Туморните клетки образуват полета, снопове и гнезда; цитоплазмата е обилна, оксифилна, финозърнеста и съдържа лутеин и разнообразни липиди. Ядрата са сравнително големи, с ясно различими ядърца. Туморните клетки проявяват висока активност на ензими, които осигуряват процесите на биосинтез на полови стероиди, което отразява тяхната висока функционална активност. Съществува определена връзка между активността на ензимите на стероидогенезата и съдържанието на липиди в клетката: колкото повече липиди, особено естерифициран холестерол, толкова по-ниска е ензимната активност и обратно. Малка част от текомите имат явления на ядрен атипизъм; при тях рядко се наблюдава повишена митотична активност. Злокачествените текоми се характеризират с ядрен и клетъчен полиморфизъм и атипизъм, наличие на атипични митотични фигури и деструктивен растеж. Рецидивите и метастазите се срещат рядко.

Андробластомите (аренобластом, тубуларен аденом, тумор от сустентоцити и гландулоцити, маскулиноми и др.) са рядко наблюдавани тумори на яйчниците, които причиняват развитие на вирилизационен синдром. Те се срещат във всяка възраст, но най-често между 20 и 30 години. Обикновено това са едностранни доброкачествени тумори, с диаметър от 1 до 10 см или повече. Микроскопски се разграничават силно диференцирани, междинни и слабо диференцирани варианти.

Сред първите има 4 форми, две от които се състоят от Сертолиеви клетки: тубуларен аденом (аденом на Пик) и андробластом с натрупване на липиди, тумор от Сертолиеви и Лайдигови клетки и Лайдигом. Всички тези форми могат да причинят синдром на вирилизация, но най-често се развива при последните 3 типа. Тубуларният аденом се образува от тясно разположени мономорфни тубулни или псевдотубуларни структури от клетки от тип Сертоли. Псевдотубуларните структури, или така наречените солидни тубули, са удължени и наподобяват семенните тубули на препубертетните тестиси. В някои случаи има и области с трабекуларна, дифузна или крибриформена структура, често с типични телца на Колекснер.

По-голямата част от туморните клетки са богати на цитоплазмени липиди. Това е тубуларен анробластом с натрупване на липиди или така нареченият липиден фоликулом. Но електронната микроскопия е доказала, че във всички тези случаи те се образуват от Сертолиеви клетки. Вирилов синдром най-често се среща при жени с тумори със смесена структура - от Сертолиеви и Лайдигови клетки. Съотношението на тубулните структури и Лайдиговите клетки варира от тумор до тумор, както и степента на диференциация на жлезистия компонент. Туморите само от Лайдигови клетки очевидно възникват от прекурсорите на хилус или яйчникови стромални клетки. В първия случай те са локализирани под формата на възел в мезовариума, а във втория - в медулата на яйчника.

По-голямата част от туморите са доброкачествени, въпреки че в литературата са описани случаи на метастази на такива тумори, които са причинили смъртта на пациентите. Основният източник на тестостерон в туморите са Лайдиговите клетки и в по-малка степен Сертолиевите клетки.

Междинно-типните анробластоми се различават от силно диференцираните по мощното развитие на мезенхималноподобна строма. Ниско диференцираните анробластоми се характеризират с преобладаване на стромалния компонент, напомнящ за саркома, над епителния компонент, представен от псевдотубуларни структури от атипични Сертолиеви клетки. В контралатералния яйчник се наблюдава изразена стромална хиперплазия.

Липидно-клетъчните тумори на яйчниците са събирателен термин, който включва неоплазми с неясна или съмнителна хистогенеза. Те включват тумори от дистопии на надбъбречната кора, Лайдигови клетки (от техните яйчникови аналози - хилусни клетки), както и лутеоми, стромални лутеоми или, ако жената е бременна, лутеоми на бременността. Всички тези тумори се обединяват в една група въз основа на това, че се състоят от клетки с морфология, типична за стероидо-продуциращи клетки, и съдържат големи количества липохромен пигмент, както и липиди, свързани с процесите на стероидогенеза (холестерол и неговите естери).

Тези тумори обаче нямат топографските и микроскопски характеристики, необходими за тяхното идентифициране. Липидно-клетъчните тумори са предимно доброкачествени. Злокачествени варианти се откриват сред туморите от дистопия на надбъбречната кора. Липидно-клетъчните неоплазми трябва да се диференцират от андробластоми на надбъбречната кора, яйчниците, други вирилизиращи тумори и стромална текоматоза на яйчниците, придружена от вирилизационен синдром. Патохистологичното изследване на отстранения тумор, като се вземе предвид неговата локализация, е решаващо за установяване на диагнозата.

Неоплазмите от дистопия на надбъбречната тъкан са рядкост. Те се срещат във всяка възраст. Предимно са едностранни, могат да достигнат големи размери, имат формата на ясно очертан възел с охрено-жълт цвят. Туморните клетки образуват обилно васкуларизирани връзки и колони, цитоплазмата им е богата на липиди (свободен и свързан холестерол). На хистологични препарати тя изглежда пенеста или „празна“. Силно доказателство за произхода на тумора от ектопична надбъбречна тъкан е секрецията му на кортизол. Тези тумори често са злокачествени.

Неоплазмите от хилусните (Лайдигови) клетки, които принадлежат към тази група, се характеризират с малък размер, жълт цвят на среза, изобилие от цитоплазмени липиди и понякога кристали на Райнке.

Стромалните лутеоми са рядък тумор на яйчниците. Те са по-често срещани при жени в постменопауза. Те са разположени в дебелината на кората; състоят се от лутеинизирани клетки на интерстициалната тъкан на кората. Тези тумори обикновено са множествени, често двустранни и често са съпроводени със стромална текоматоза на яйчниците.

Ако лутеинизиран вирилизиращ тумор на яйчниците не може да бъде класифициран като един от горните типове, той трябва да бъде включен в категорията на неспецифичните липидно-клетъчни тумори. Яйчникът с вирилизиращ тумор показва атрофични промени със загуба на част от фоликуларния апарат и явления на компресия. Другият яйчник е или хипотрофичен, или микроскопски непроменен. Микроскопски може да се наблюдава патология, характерна за стромална текоматоза.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Симптоми вирилизиращи тумори на яйчниците

Симптомите на вирилизиращи тумори на яйчниците се определят от нивото и биологичната активност на андрогените, секретирани от тумора, и не зависят от морфологичната структура на тумора. Известно е, че с еднаква хистология туморите могат да бъдат андроген-продуциращи и естроген-продуциращи и да причиняват съответната клинична картина.

Един от първите симптоми на вирилизиращи тумори на яйчниците е внезапното спиране на менструацията - аменорея, по-рядко се предшества от кратък период на нередовна оскъдна менструация - олигоопсоменорея. В случай на смесено производство на андрогени от тумора е възможна и метрорагия (ациклично маточно кървене), често под формата на зацапване с кърваво течение.

Прогресивният хирзутизъм се появява едновременно с менструалната дисфункция, след което се развива т.нар. андрогенна алопеция, т.е. оплешивяване по мъжки тип. Гласът става по-груб доста бързо. Забелязва се дефеминизация - изчезване на вторични женски полови белези. Млечните жлези намаляват по размер и стават „отпуснати“, мастните натрупвания по бедрата изчезват, типът тяло се доближава до мъжкия. При гинекологичен преглед се обръща внимание на хипертрофията и вирилизацията на клитора. Лигавиците стават атрофични, с цианотичен оттенък. Размерът на матката намалява, понякога е възможно да се палпира уголемен яйчник.

Колпоцитологичното изследване показва намаляване на CI до 0 и преобладаване на парабазални и базални епителни клетки. Симптомът „зеница“ е отрицателен.

Всички изброени признаци са рязко изразени, появяват се внезапно (пациентите могат точно да посочат от кой месец са се разболели) и прогресират бързо. В случай на смесена андроген-естрогенна секреция, посочените симптоми може да не са толкова изразени.

При вирилизиращи тумори на яйчниците, екскрецията на естроген може да бъде намалена, нормална или повишена. Нивото на екскреция на 17-KS в урината е много индивидуално, според нашите данни, от 22,53 до 206,63 μmol/s, средно - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, което значително намалява диагностичната стойност на този показател. При определяне на фракциите 17-KS, андростеронът е значително повишен - (9,36±1,04) μmol/s при n=7 и 11-окисленият 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s при n=6. Екскрецията на 17=OCS не се различава от нормата - (12,9±1,15) μmol/s при n=37.

По-надежден индикатор за андрогенната функция на яйчниците е нивото на Т в плазмата. Нивото му при всички пациенти с ОВФ значително надвишава нормата - (15,58±0,92) nmol/l, като нормата е (1,47±0,41) nmol/l. Степента на растежа му определя тежестта на вирилизационния синдром като цяло. Не е установена корелация между нивото на Т и размера на тумора.

Съдържанието на HG (LH и FSH) в вирилизиращите тумори на яйчниците обикновено не е нарушено. Според нашите данни, нивото на LH средно е било (11,53±2,5) U/l за n=8; FSH - (8,1±2,7) U/l за n=7. При 4 пациенти нивото на пролактин е било нормално - (588±177) mU/l, а при останалите е било значително повишено - (3249±1011) mU/l. Галакторея не е наблюдавана при тези пациенти.

При всички пациенти под 18-годишна възраст костната възраст на рентгеновите изображения на ръката съответстваше на половата зрялост - зоните на растеж бяха затворени, което вероятно се дължи на анаболния ефект на андрогените. При пациенти с вирилизиращи тумори на яйчниците не бяха открити нарушения в метаболизма на протеините, въглехидратите и минералите. Приблизително една четвърт от пациентите бяха със затлъстяване.

Сред характеристиките на протичането е необходимо да се отбележи бързото прогресиране на всички симптоми на заболяването. Не е изключено развитието на вирилизиращи тумори на яйчниците по време на бременност. Някои пациенти имат признаци на хипоталамо-хипофизни нарушения, като затлъстяване от II (15%) и III (10%) степен, розови стрии по бедрата (5%), наличие на ендокраниоза на рентгенова снимка на черепа (32%), повишено кръвно налягане, неврологична микросимптоматология (10%), характерни промени в ЕЕГ (3%). Наличието на тези симптоми понякога значително усложнява диагнозата.

Интерес представляват данните за състоянието на надбъбречните жлези при вирилизиращи тумори на яйчниците.

Диагностика вирилизиращи тумори на яйчниците

Диагностика и диференциална диагностика на вирилизиращи тумори на яйчниците. Не е трудно да се подозира вирилизиращ тумор с изразена клинична картина, но често е доста трудно да се идентифицира източникът на хиперандрогенизъм. Диагнозата се основава на посочените клинични прояви, значително повишаване на нивото на Т в плазмата и не е трудна, ако туморът е достатъчно голям, за да се палпира лесно. Вирилизиращите тумори на яйчниците обаче рядко са големи, често диаметърът им е 1-2 см, което не позволява туморът да бъде открит дори с пневмопелвиграфия или лапароскопия.

Освен това е възможно наличието на двустранни вирилизиращи тумори на яйчниците, което също усложнява диагностиката. Същевременно въвеждането на лапароскопията и ултразвука в практиката значително разшири диагностичните възможности. Въпреки това, при много малки размери на туморите и промени в надбъбречните жлези, локалната диагноза също е трудна. В такива случаи методът на отделна катетеризация на вените на яйчниците и надбъбречните жлези с вземане на кръвни проби за нива на андрогени е от голяма полза. Могат да се използват лимфография и флебография.

Функционален тест с DM и hCG при вирилизиращи тумори на яйчниците е неинформативен, тъй като не се наблюдава надеждно намаляване или повишаване на нивото на T в кръвта, но наличието на тумор в тялото се показва от високо начално ниво на T.

При определяне на вирилизиращи тумори на яйчниците не бива да се забравя за възможността за метастази. Рентгеновото изследване на пациентите е задължително.

Вирилизиращите тумори на яйчниците трябва да се диференцират от андростероми, глюкандростероми, стромална овариална текоматоза и постпубертетна дисфункция на надбъбречната кора.

При андростеромите клиничната картина е същата като при вирилизиращите тумори на яйчниците, като единствената разлика е източникът на хиперандрогенизъм. Освен това, при тези тумори, като правило, екскрецията на 17-KS в урината е повишена, а при глюкандростеромите - също и на 17-OCS. Въвеждането на DM не намалява повишеното им ниво.

Методите за локална диагностика (ретропневмоперитонеум, ултразвук, компютърна томография) помагат за идентифициране на тумор на надбъбречната жлеза, докато подобни методи за изследване на яйчниците определят тяхната хипоплазия.

При постпубертетна дисфункция на надбъбречната кора със симптоми на вирилизация и менструална дисфункция се откриват повишена уринарна екскреция на 17-KS и високи нива на тестостерон в кръвта, които се потискат добре от диабет. Едновременно откритата двустранна хиперплазия на надбъбречната кора и хипоплазия на яйчниците окончателно разрешават диагнозата.

При тежка стромална овариална текоматоза често се наблюдават симптоми на вирилизация, включително алопеция, вирилизация на клитора и загрубяване на гласа, т.е. клиничната картина е до голяма степен подобна на тази при OVS. При стромална овариална текоматоза обаче, като правило, се наблюдават симптоми на хипоталамо-хипофизни нарушения, области на хиперпигментация на кожата, могат да се появят и нарушения на въглехидратния метаболизъм. Заболяването като цяло прогресира бавно, а нивото на Т е по-ниско, отколкото при OVS. Под влияние на DM нивото на Т значително намалява, а стимулацията с hCG предизвиква значително повишаване. Увеличението на размера на яйчниците е двустранно.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Лечение вирилизиращи тумори на яйчниците

Лечението на вирилизиращите тумори на яйчниците е само хирургично. Като се имат предвид наличните в литературата данни за невроендокринни нарушения след отстраняване на яйчник, дори и на един, и младата възраст на пациентите, много автори се придържат към щадяща, органосъхраняваща тактика - отстраняване на тумора с максимално запазване на здравата яйчникова тъкан и задължителна биопсия на втория яйчник.

Матката се запазва във всички случаи. Както подчертава С. С. Селицкая (1973), запазването на здрав яйчник е превенция на ендокринни нарушения, които са фон за развитие на тумор и рецидиви. Само при пациенти в менопауза е възможно отстраняване на двата яйчника и извършване на суправагинална ампутация на тялото на матката. Задължително е изследване на целия таз и оментума, за да се изключат метастази. Р. Т. Дцамян препоръчва по-активна хирургична тактика: екстирпация или суправагинална ампутация на тялото на матката с придатъци, но отбелязва, че резултатите от лечението на пациенти с вирилизиращи тумори на яйчниците зависят повече от хистологичния тип, отколкото от разликите в методите на лечение.

Според данни от изследванията, всички пациентки в репродуктивна възраст са показали възстановяване на менструалната функция, изчезване на признаци на дефеминизация, хирзутизъм и алопеция, както и омекване на гласа. Някои жени са забременяли в различни срокове след операцията, което е завършило със спешно раждане или изкуствен аборт.

Не открихме рецидив на заболяването или късни метастази в нито един случай.

След операцията се наблюдава бързо и стабилно понижение на нивото на Т до нормални стойности. Според нас, нивото на Т след операцията може да се използва като индикатор за рецидив на тумора. Химиотерапията в следоперативния период се провежда само в случай на съществуващи отдалечени метастази. Пациентките трябва да бъдат под диспансерно наблюдение със задължителен контрол на яйчниковата функция чрез TFD. При нарушения на овулацията използваме терапия, насочена към нейното стимулиране, за което може да се използва целият арсенал от хормонални средства (SEGP, чисти прогестини, кломифен и др.). Считаме възстановяването на овулацията като индикатор за пълна яйчникова функция за необходимо условие за предотвратяване на рецидив.

Прогноза

Прогнозата за вирилизиращи тумори на яйчниците при липса на метастази е благоприятна.

Работоспособността не е нарушена.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]