Toxiderma

Токсикодермията (токсикодермия) е общо токсико-алергично заболяване с преобладаващи прояви върху кожата и лигавиците, възникващо в резултат на хематогенно разпространение на химични (лекарствени, по-рядко протеинови алергени), попаднали в организма чрез поглъщане или парентерално приложение, чрез вдишване или чрез масивна резорбция през кожата и лигавиците.

Терминът „токсикодермия“ е въведен за първи път от Г. Ядасон (18%), който отбелязва предимно лекарствения произход на това заболяване. Много автори, както местни, така и чуждестранни, считат лекарствената токсикодермия за най-честата проява на лекарствено заболяване.

Причини toxiderma

Основните фактори в етиологията на токсикодермията са:

• лекарства (антибиотици, сулфонамиди, аналгетици, барбитурати, витамини от група В, новокаин, фурацилин, риванол и др.);
• химикали (хром, никел, кобалт, молибден, арсен, живак и др.);
• хранителни продукти (консерванти, екзотични плодове, яйца, шоколад, кафе, гъби, риба, ядки и др.).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Рискови фактори

Рисковите фактори включват: генетична предразположеност, невроендокринни нарушения, заболявания на храносмилателната система, дисбактериоза, бързо разграждане на микроби, които причиняват специфична ендотоксична реакция.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенеза

Страничните ефекти и усложненията от лекарствената терапия могат да бъдат разделени по етиология на токсично-метаболитни, алергични, инфекциозни, неврогенни и такива, причинени от прекратяване на приема на лекарството.

Токсично-метаболитните усложнения обикновено са свързани с химичните и фармакологичните свойства на лекарството, неговото предозиране, продължителността на употреба, кумулацията, синергизма. Токсичните усложнения често имат специфичен характер, типичен за определено лекарство или група лекарства, сходни по химична структура (живак, арсен, халогени).

Алергичните реакции към химични (лекарствени) или протеинови вещества обикновено са свързани с индивидуална свръхчувствителност на пациента. Проникването на химични или протеинови алергени в организма стимулира неговата защита с помощта на имунната система. Имунологичните реакции, които протичат с увреждане на кожните тъкани при токсикодермия, по естеството на протичане и механизма на развитие се разделят на реакции на свръхчувствителност от незабавен тип (НТТ) и свръхчувствителност от забавен тип (СЗТТ) от цитотоксичен тип имунна реакция.

Концентрацията на специфични антитела, произвеждани от имунокомпетентни клетки (В-лимфоцити, плазматични клетки), количеството фиксирани антитела върху мембраните на мастоцитите и определено съотношение между антигени и фиксирани антитела са важни за отключване на алергични реакции от незабавен тип. Това се потвърждава от резултатите от кожни тестове с пеницилин и стрептомицин.

Пример за лекарствена реакция, която се развива изключително или предимно от непосредствен тип в първите часове след прием на сулфонамидни лекарства, пиразолонови производни (амидопирин, аналгин) и барбитурова киселина (луминал, барбамил), е токсикодермия от типа на уртикария, еритема мултиформе ексудативна и фиксирана еритема.

Алергичните реакции от забавен тип се причиняват от клетки, главно Т-лимфоцити и макрофаги, както и от лимфокини (трансферен фактор) и хормони на тимусната жлеза.

По време на развитието на ДТХ, многократното навлизане на антиген (химическо вещество, протеин) в организма предизвиква миграция на сенсибилизирани лимфоцити към областта, където има антиген, фиксиран от кожни протеини. В резултат на това, реагирайки с фиксирания антиген, сенсибилизираните лимфоцити отделят клетъчни медиатори лимфокини, които имат възпалителни и регулаторни свойства. Регулаторният лимфокин (трансферен фактор) активира функциите на Т- и В-клетките. Възпалителните лимфокини включват цитотоксини, с помощта на които сенсибилизираните лимфоцити (специфични Т-ефектори) участват пряко в имунния лизис на клетките, както и хуморален възпалителен фактор, който повишава пропускливостта на капилярните стени, което улеснява миграцията на клетките от кръвния поток към областта на алергичното възпаление. Най-често токсико-алергичната реакция от типа ДТХ се проявява с петнисто-папулозни и петнисто-везикуларни елементи с преобладаване на хеморагичния компонент.

Имунният отговор на организма към поглъщане на химично вещество може да включва увреждане на кожните тъкани от типа Т-цитотоксична реакция, която се осъществява от сенсибилизирани лимфоцити (Т-ефектори) заедно с макрофаги, които лизират клетките. Разрушаването на клетките става чрез директен контакт с клетките агресори и освобождаването на цитотоксини от последните - киселинни хидролази. Цитотоксичният ефект се наблюдава особено ясно в патогенезата на булозна токсикодермия и синдрома на Лайел, при които водещият патоморфологичен признак е епидермолизата.

Увреждането на клетките и междуклетъчните структури в резултат на токсични ефекти на лекарства или алергични реакции им придава автоантигенно свойство, което причинява образуването на автоантитела. При подходящи условия комплексите „автоантиген-автоантитело-имунни комплекси“ усилват процеса на увреждане на клетки, органи, тъкани и съдове.

Автоалергичните реакции играят важна роля в патогенезата на лекарствени реакции като васкулит, системен лупус еритематозус и екземоподобни лезии.

При развитието на някои форми на токсикодермия трябва да се вземе предвид увреждащото и сенсибилизиращо действие на кожния микробен фактор. Въздействието на бромни и йодни препарати върху кожата, които променят химията на себума, допринася за активирането на стафилококова инфекция, която е включена в патогенезата на такива токсикодермии като бромодермия и йододермия.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Симптоми toxiderma

Симптомите на токсикодермия се характеризират по-често с полиморфни, по-рядко с мономорфни възпалителни обриви, които се появяват на фона на общо влошаване на здравето.

Петнисто-папулозните обриви се наблюдават по-често при прилагането на антибиотици (пеницилин, стрептомицин, олегетрин, гризеофулвин, ламидил), аналгетици, витамини от група В, новокаин, риванол, фурацилин. Петна с възпалителен характер, често хиперемични, с размер от точковидни до сливащи се еритеми, обикновено са разположени по цялата кожа, често се разпространяват отгоре надолу или засягат главно кожата на гънките или областите, изпитващи допълнителен физически стрес.

Нодуларният обрив, свързан с петна, обикновено е дисеминиран, понякога е склонен към фокусиране и сливане и обикновено е представен от лимфоидни папули с кръгла форма, ярко розов цвят. С напредването на заболяването, обикновено на 4-тия-5-тия ден, по повърхността на петната и папулите се появява лющене, най-често под формата на нежни полупрозрачни люспи, покриващи цялата повърхност на елементите на обрива.

Под влияние на ефективна терапия, обривът отшумява, оставяйки в редки случаи нестабилна хемосидеринова пигментация.

Кожните обриви често са съпроводени със сърбеж, повишаване на температурата до 38°C, общо неразположение, втрисане, главоболие. В кръвта се наблюдават умерена левкоцитоза и еозинофилия.

Фиксиран (сулфаниламиден) еритем

През 1894 г. френският дерматолог Л. Брок за първи път предлага термина „фиксиран обрив“. В момента синонимът „фиксиран еритем“ се използва за обозначаване на предизвикани от лекарства петнисто-плакови, петнисто-уртикариални или везикуларни обриви, които се повтарят в едни и същи области и оставят след себе си персистираща пигментация.

При по-голямата част от пациентите причината за този вид токсикодермия е употребата на сулфонамиди, по-рядко други лекарства (барбитурати, аналгетици, антипиретици).

Кожните лезии с фиксирана еритема се характеризират с появата на първоначално единични лезии, а след това на множествени лезии. Първичната лезия най-често се локализира върху лигавицата на устата, торса, в гънки, по гърба на ръцете, по стъпалата, по гениталиите.

В началото се появяват едно или повече петна, с размер 2-5 см, кафеникаво-сини или с лилав оттенък, като периферната зона е по-ярка от централната. Петното е с кръгла форма, рязко разграничено от здравата кожа. По-късно центърът на петното леко потъва, придобивайки сивкав оттенък, или от центъра към периферията обривът започва да регресира и цветът му става кафяв, елементите придобиват форма на полукръгове, коловози и гирлянди. Понякога в центъра на петнистите елементи може да се образува мехур.

Обривът е съпроводен със сърбеж и парене. Елементите по кожата съществуват до 3 седмици. При широко разпространената форма на фиксирана еритема се наблюдават повишаване на телесната температура, мускулни и ставни болки. В острия период на заболяването се наблюдават левкоцитоза, еозинофилия и повишена СУЕ в кръвта.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Токсикодермия от типа на уртикария

Уртикарията е често срещана реакция към различни лекарства: пеницилин, тетрациклин, еритромицин, аналгетици, трихопол, новокаин, лидаза и др. Обривът се появява в първите дни от приема на лекарството и се характеризира с появата на мехури по кожата и силен сърбеж. Размерът на уртикарните обриви варира от леща до длан, границите на елементите са ясни, консистенцията е плътна и еластична (тестовидна), формата е кръгла или причудлива. Често се наблюдава уртикариален дермографизъм. Цветът на елементите варира от яркочервено до перлено бяло.

Като правило, уртикариалният обрив е обилен, покривайки цялата кожа на лицето, торса и крайниците. В тежки случаи процесът е съпроводен с подуване на лигавиците на устата и ларинкса, превръщащо се в оток на Куинке.

При генерализация на кожния процес са възможни обща слабост, неразположение, главоболие, повишаване на телесната температура до 38-38,5 °C, артралгия и миалгия. Наблюдава се трайно увеличение на броя на еозинофилите в кръвта.

Бромодерма и йододерма

Сравнително редки и трудни за диагностициране са токсикодермите, които възникват в резултат на прием на бромидни и йодни лекарства - бромодерма и йододерма.

Бромодермата се характеризира с различни видове обриви: еритематозни, уртикариални, папулопустулозни, везикуларни, булозни, брадавичести и подобни на акне.

Акне бромидът, който е най-често срещаната и типична форма на бромодермия, се проявява като фоликуларни пустули с размерите на карфица до леща и обилни розово-лилави нодуларни лезии по лицето, гърба и крайниците. След заздравяване могат да останат малки повърхностни белези с кафеникаво-лилав цвят.

Туберозната бромодермия (вегетативна) се среща по-често при млади жени. Обривът изглежда като няколко ограничени нодуларни и тумороподобни плаки с виолетово-червен цвят, издигащи се над кожата с 0,5-1,5 см. Размерът на възлите е от грахово зърно до гълъбово яйце, покрити са с кърваво-гнойни, доста плътни корички. След отстраняване на коричките се оголява язвена туберозна повърхност, върху която могат да се развият брадавично-папиларни израстъци. При притискане на лезията върху вегетативната повърхност се отделя обилно гной. Целият "тумор" наподобява мека гъба, напоена с гной. Видимите лигавици рядко се засягат. Заболяването протича благоприятно, оставяйки след себе си атрофични белези и пигментация.

Йододермата най-често се проявява в булозна и туберозна форма. Туберозната форма може да бъде усложнена от вегетации. При булозната йододерма обривът обикновено започва с напрегнати мехури с диаметър от 1 до 5 см, пълни с хеморагично съдържимо. След отваряне на мехурите, дъното се оголва, покрито със значителни вегетации.

Туберозната йододерма започва с възел, който след това се превръща в пустула и тумороподобно образувание с размер до 5 см. Периферният ръб на лезията е леко повдигнат и се състои от малки мехурчета с течно серозно-гнойно съдържание. Консистенцията на лезията е пастообразна, при натиск върху повърхността лесно се отделя гной с примес на кръв. Най-често йододермата се локализира по лицето, по-рядко - по торса и крайниците.

Клинично има голямо сходство между туберозната йододерма и бромодермата, свързани със същия механизъм на възникване в резултат на прием на лекарства, принадлежащи към една и съща химическа група.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Синдром на Лайел

Първото описание на токсичната епидермална некролиза е направено от английския лекар А. Лайел през 1956 г. въз основа на клинично наблюдение на 4 пациенти. През 1967 г. той публикува своите наблюдения върху 128 случая на това заболяване, след като анализира собствените си резултати и данните на други английски лекари. Досега този синдром е наричан по различен начин в литературата: полиморфна некротична епидермолиза: синдром на „опарена кожа“; некротична епидермолиза, подобна на опарване; токсико-алергична епидермална некролиза.

А. Лайъл характеризира синдрома като полиетиологично заболяване, в чието развитие, в зависимост от водещата причина, могат да се разграничат 4 етиологични групи:

• Група 1 - алергична реакция към инфекциозен, главно стафилококов, процес, най-често наблюдаван в детска възраст;
• Група 2 - най-честата алергична реакция по време на лечение с лекарство;
• 3-та група - идиопатична с неясна причина за развитие;
• Група 4 - развива се най-често в резултат на комбинация от инфекциозен процес с лекарствена терапия на фона на променена имунологична реактивност, с прякото участие на алергични механизми.

Според повечето автори, синдромът на Лайел се развива като неспецифична реакция към ефектите на лекарства, приемани за различни заболявания. Най-често това заболяване се провокира от приема на сулфонамиди, антибиотици и антипиретици, производни на барбитурова киселина от пациентите.

Трябва да се отбележи, че високата честота на поява на синдрома на Лайел се дължи на едновременната употреба на сулфонамидни лекарства с удължено освобождаване, антибиотици и антипиретици, сред които аспирин, аналгин и амидопирин се използват особено често.

Лекарствата, приемани за различни заболявания (остри респираторни инфекции, пневмония, обостряне на хроничен тонзилит, заболявания на сърдечно-съдовата система, бъбреците и др.), могат да имат алергичен ефект.

При изучаване на патогенезата на синдрома на Лайел, редица автори предпочитат алергичната теория. Доказателство за това предположение е наличието в анамнезата на различни алергични заболявания (алергичен дерматит, полиноза, сенна хрема, бронхиална астма, уртикария и др.) при огромното мнозинство от изследваните от тях пациенти. При пациентите е установена повишена фибринолитична активност и ускорено време на кръвосъсирване, което потвърждава водещата роля на съдовите лезии в развитието на синдрома на Лайел. Имунофлуоресценцията не разкрива антинуклеарни и антимитохондриални антитела в епидермиса, както и не са установени промени в съдържанието на имуноглобулини в кръвта. Тези данни позволяват да се потвърди, че синдромът на Лайел не може да се тълкува като имунодефицитно явление - той се основава на остро клетъчно увреждане, причинено от освобождаването на лизозомни структури.

Развитието на синдрома на Лайел, независимо от причините, които са причинили това заболяване, започва внезапно, придружено от повишаване на телесната температура до 38-40°C, рязко влошаване на благосъстоянието, слабост, често главоболие и артралгия. Кожните прояви се появяват на 2-3-ия ден, най-често под формата на еритематозни петна с изразен оток, напомнящи обриви с полиморфна еритема. След това бързо, в рамките на 24 часа, се присъединява хеморагичен компонент, който обикновено се среща в централната част на елемента, придавайки на еритема, заедно с нарастващата периферия, контур тип "ирис". Постепенно централната зона на елементите придобива сивкаво-пепеляв цвят - настъпва ексфолиация на епидермиса.

Според някои автори единственият надежден обективен критерий за диагностициране на синдрома на Лайел е епидермалната некролиза. Последната се потвърждава от типични симптоми: в лезиите и извън тях, в области на „здрава“ кожа, епидермисът се отлепва спонтанно и при най-малко докосване (симптом на „мокро бельо“) се отхвърля с образуването на обширни, изключително болезнени ерозивни повърхности, които отделят обилен серозен или серозно-хеморагичен ексудат.

С напредването на процеса продължават да се появяват мехури, пълни със серозно съдържимо, които бързо се увеличават по обем и размер при най-малък натиск върху повърхността им и дори когато пациентът промени позицията си. Симптомът на Николски е рязко положителен (маргинален и върху външно непроменени участъци). При допир се наблюдава болезненост по цялата кожа. Едновременно с кожните прояви в процеса могат да бъдат засегнати червената граница на устните, лигавиците на устната и носната кухини, както и гениталиите. Често се засягат и лигавиците на очите, което може да доведе до помътняване на роговицата и намалена зрителна острота, атония на слъзните канали и хиперсекреция на слъзните жлези.

От кожните придатъци особено често се засягат ноктите, а косата е по-рядко засегната. В тежки случаи на синдром на Лайел може да се наблюдава отхвърляне на нокътните плочи.

Обширните ерозивни повърхности по кожата и лигавиците отделят обилно серозен или серозно-хеморагичен ексудат, като на места изсъхва с образуване на корички. В случай на вторична инфекция, характерът на секрета става гноен, появява се специфична миризма на „гниещ протеин“. Принудителното положение на пациента поради острата болка по кожата и ерозивните повърхности често води до появата на язви предимно на места на натиск - в областта на лопатките, лакътните стави, сакрума и петите. Характерна черта на тези язви е бавното заздравяване.

Увреждането на устната лигавица е съпроводено със слюноотделяне, поради силна болка, преглъщането и храненето са затруднени. Ерозията на уретралната лигавица води до проблеми с уринирането.

При пациенти със синдром на Лайел е възможно увреждане на вътрешните органи (хипостатична пневмония, токсико-алергичен миокардит, дехидратация, хеморагичен гломерулонефрит, анурия, активиране на фокални инфекциозни огнища) на фона на рязко намаляване на защитните сили на организма.

Етапи

В зависимост от тежестта на протичането се разграничават лека, умерена и тежка токсикодермия. Леките лезии (степен I) включват сърбеж по кожата, умерена уртикария, фиксирана еритема с единични огнища, макулопапулозна форма на ексудативна еритема, ограничени форми, представени от папулозни обриви от типа на лихен планус. Общото състояние на пациента не се променя или се променя незначително. В кръвта може да се наблюдава еозинофилия.

Умерената токсикодермия (II степен) включва уртикария с голям брой мехури, ангиоедем, широко разпространени обриви с еритематозно-петнист, еритематозен, папуловезикуларен и булозен характер, хеморагичен васкулит от типа прост, ревматоиден или коремна пурпура. На този етап от заболяването се наблюдават повишаване на телесната температура, промени в кръвта и понякога увреждане на вътрешните органи.

Тежките лезии (степен III) включват синдром на Лайел, синдром на Стивънс-Джонсън, еритродермия, нодуларен некротизиращ васкулит, йододермия, бромодермия и други лекарствено-алергични обриви, комбинирани с анафилактичен шок, комплекс от симптоми на серумна болест, системен лупус еритематозус и нодуларен периартериит.

Тежките форми на токсикодермия обикновено са съпроводени с увреждане на вътрешните органи и могат да доведат до смърт на пациента, особено при късна диагноза и неадекватна терапия. Най-често срещани са макулопапулозни, макуло-уртикариални обриви, по-рядко булозни, везикуларни и пустулозни форми на токсикодермия.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Диагностика toxiderma

В кръвта на пациентите първоначално се наблюдава умерена, след това значително нарастваща левкоцитоза (8,0-10,0-10 ⁹ /l), неутрофилите се изместват наляво, броят на лентовидните неутрофили се увеличава до 40-50%. При особено тежки форми на това заболяване може да се развие агранулоцитоза или панцитопения. Биохимичните промени в кръвта се изразяват в намаляване на съдържанието на калий и калций, хипопротеинемия. В урината се определят умерена хематурия, пиурия, появяват се хиалинови, восъчни и гранулирани цилиндри - резултат от увреждане на бъбречната тубулна система.

[ 28 ], [ 29 ]

Лечение toxiderma

Светкавично бързото прогресиране на заболяването, водещо до тотално увреждане на кожата, рязко влошаване на общото състояние, изискват незабавни спешни терапевтични мерки. Основата на специализираната и комбинирана терапия са кортикостероидните хормони (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон), които се предписват в първите дни на заболяването в доза от 250 до 300 mg, в зависимост от тежестта на процеса и степента на лезията. Опитите за лечение на пациенти без употреба на кортикостероиди или с използване на малки лози обикновено завършват със смърт.

Напоследък, в случай на синдром на Лайел, заедно с обичайната хипосенсибилизираща терапия (антихистамини, калциеви препарати, аскорбинова киселина), се използва хемодеза.

Масивната терапия с кортикостероидни хормони, обширните раневи повърхности, които са „входна врата“ за гнойна инфекция, развитието на хипостатична пневмония и активирането на фокални инфекциозни огнища, налагат включването на цефалоспоринови антибиотици в терапията в дневна доза от 4-6 g.

Външната терапия и внимателната грижа за кожата и лигавиците играят огромна роля в лечението на пациенти със синдром на Лайел. Използването на кератопластични емулсии, мехлеми с добавяне на антимикробни средства в комбинация с масло от морски зърнастец, шипки, ретинол ацетат, ежедневни превръзки, лечение на ерозивни и язвени повърхности с разтвори на анилинови багрила служат като ефективно средство за възстановяване на увредената кожа и лигавици.

По отношение на прогнозата, навременното хоспитализиране на пациента и ранната диагностика на заболяването са от голямо значение при синдрома на Лайел.

По този начин, при лечението на всяка форма на токсикодермия, основните са:

• прекратяване на приема на лекарството, което е причинило синдрома на Лайел;
• използване на почистващи клизми, диуретици;
• хипосенсибилизираща терапия - калциеви препарати, антихистамини (супрастин, тавегил, диазолин и др.):
• детоксикираща терапия (хемодеза, сорбитол и др.):
• приложение на кортикостероидни хормони в тежки случаи.