
Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Смесена криоглобулинемия и увреждане на бъбреците
Медицински експерт на статията
Последно прегледани: 04.07.2025
Причини смесена криоглобулинемия
В момента терминът „есенциална криоглобулинемия“ трябва да се счита за условен, тъй като причината за смесената криоглобулинемия е ясно установена - това са вирусни инфекции. В по-голямата част от случаите криоглобулинемията е свързана с HCV, а ролята на други вируси (Epstein-Barr, хепатит A и B) е по-малко значима. При пациенти, инфектирани с HCV, честотата на откриване на криоглобулинемия варира от 34 до 54%. При смесена криоглобулинемия маркери на HCV инфекция се откриват в кръвта в 63-76% от случаите, а в криопреципитати - в 75-99% от случаите.
Смята се, че HCV стимулира пролиферацията на специфичен клон от В лимфоцити, който произвежда поликлонален (IgM) или моноклонален (IgMic) ревматоиден фактор. Свързването на последния в кръвта или in situ с IgG (при HCV инфекция IgG проявява свойствата на антитела към HCV) води до образуването на криоглобулини тип II, чието отлагане в стената на малките съдове, включително гломерулните капиляри, е съпроводено с консумация на компоненти на комплемента, което предизвиква увреждане на съдовата стена и развитие на възпаление.
Оказа се, че моноклоналният IgMic ревматоиден фактор на смесените криоглобулини има способността да се свързва с фибронектин на мезангиалната матрица на гломерулите, което обяснява високата нефритогенност на криоглобулините тип II. Увреждане на бъбреците се наблюдава и при двата вида смесена криоглобулинемия, но при тип II - 3 пъти по-често.
За разлика от тип III, при който бъбречните прояви са неспецифични, тип II с моноклонално IgMic развива гломерулонефрит със специални морфологични характеристики, позволяващи да се разглежда като отделен вариант на гломерулонефрит - криоглобулинемичен.
Патогенеза
Морфологично, криоглобулинемичният гломерулонефрит е вариант на мезангиокапиларен гломерулонефрит, свързан почти изключително със смесена криоглобулинемия тип II и характеризиращ се с характеристики, които го отличават както от идиопатичния мезангиокапиларен гломерулонефрит тип I, така и от дифузния пролиферативен лупусен нефрит. Те включват:
- Масивна инфилтрация на гломерулите от левкоцити, предимно моноцити/макрофаги, причиняваща изразена ендокапиларна пролиферация.
- Наличието на така наречените „интралуминални“ тромби в гломерулните капиляри - аморфни еозинофилни PAS-позитивни отлагания с различен размер, съседни на вътрешната повърхност на капилярната стена и често напълно запушващи лумена на капилярите. Имунофлуоресцентният метод разкри наличието на криоглобулини, идентични с циркулиращите, в състава на тези интракапиларни отлагания. Електронната микроскопия разкрива фибриларна или микротубуларна структура на тези отлагания, идентична с тази на криопреципитата, получен от същия пациент in vitro.
- Двустенна гломерулна базална мембрана поради интерпозиция на моноцити/макрофаги между гломерулната базална мембрана и ендотелните клетки или новообразуван мембраноподобен материал. Двустенната гломерулна базална мембрана е по-изразена при криоглобулинемичен гломерулонефрит, отколкото при мезангиокапиларен гломерулонефрит, където е резултат от интерпозиция на мезангиални клетки. Около 30% от пациентите с криоглобулинемичен гломерулонефрит имат характеристики на васкулит на малки и средни артерии, характеризиращ се с фибриноидна некроза и моноцитна инфилтрация на съдовата стена. Бъбречният васкулит може да възникне при липса на гломерулно засягане и често корелира с тежестта на пурпура или васкулит на мезентериалните артерии.
[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]
Симптоми смесена криоглобулинемия
Симптомите на смесена криоглобулинемия включват развитието на криоглобулинемичен васкулит, който се наблюдава при 50-67% от пациентите, средно след 15 години HCV инфекция. Криоглобулинемичният васкулит се развива най-често при жени, в повечето случаи на възраст 40-50 години. Симптомите на криоглобулинемичния васкулит се характеризират със значителен полиморфизъм. Най-често срещаните са палпируема пурпура по кожата на долните крайници, понякога с улцерация, артралгия, синдром на Рейно и периферна полиневропатия. Характерни са също синдром на коремна болка (водеща в някои случаи до хирургични интервенции) и хепатоспленомегалия. Синдромът на Сьогрен и лимфаденопатията се наблюдават по-рядко.
Увреждане на бъбреците при смесена криоглобулинемия
Гломерулонефритът е най-често срещаният висцерит, наблюдаван при 35-50% от пациентите със смесена криоглобулинемия. Симптомите на смесена криоглобулинемия и бъбречно увреждане обикновено се появяват няколко месеца или години след първите признаци на заболяването (пурпура, артралгия), но при някои пациенти гломерулонефритът се комбинира с екстраренални симптоми още в началото на криоглобулинемията. В редки случаи развитието на гломерулонефрит предшества други прояви на смесена криоглобулинемия (нефритна маска). Бъбречният процес се проявява като остър нефритен синдром при около една четвърт от пациентите, нефротичен синдром при 20%, а повече от 50% имат умерен пикочен синдром, проявяващ се с протеинурия и еритроцитурия. При по-малко от 5% от пациентите гломерулонефритът от самото начало придобива бързо прогресиращ ход или дебютира като олигурична остра бъбречна недостатъчност. Пациентите с криоглобулинемичен гломерулонефрит развиват ранна и в повечето случаи тежка артериална хипертония, чиито усложнения (остър миокарден инфаркт, инсулт) могат да причинят смърт на пациентите.
Протичането на гломерулонефрит при смесена криоглобулинемия е променливо. Почти една трета от пациентите, особено при наличие на остър нефритен синдром, постигат ремисия на бъбречния процес в рамките на няколко дни до няколко седмици. В повечето случаи се наблюдава стабилен ход на нефрит с минимален пикочен синдром и нормална бъбречна функция. При 20% от пациентите гломерулонефритът придобива вълнообразен ход с чести рецидиви на остър нефритен синдром, съвпадащи, като правило, с обостряне на васкулит и рецидив на екстраренални симптоми. Прогресията на криоглобулинемичния гломерулонефрит с развитието на терминална бъбречна недостатъчност се наблюдава рядко (10% от случаите), като правило, при пациенти с постоянно висока или нарастваща криоглобулинемия. Смята се, че тежестта на бъбречното увреждане при криоглобулинемичен васкулит обикновено не корелира с нивото на криоглобулинемия, но при изследване на NA. Мухина, Л. В. Козловская установяват висока честота на бързо прогресиращ гломерулонефрит и нефротичен синдром с високо ниво на криоглобулини тип II (повече от 1 mg/ml).
Къде боли?
Форми
Криоглобулините са серумни имуноглобулини, които имат свойството да се утаяват обратимо на студ. В зависимост от състава, има 3 вида криоглобулини.
- Криоглобулините тип I са моноклонални имуноглобулини, предимно от клас IgM; този тип криоглобулин, открит при множествен миелом или болест на Валденстром, рядко причинява увреждане на бъбреците.
- Криоглобулините от тип II и III са смесени, тъй като се състоят от поне 2 имуноглобулина, единият от които (поликлонален IgG) действа като антиген, а другият, който е антитяло, е свързан с него имуноглобулин (анти-IgG), обикновено от клас IgM, който има ревматоиден фактор. Съставът на криоглобулините от тип II включва моноклонален IgM (съдържащ главно един тип леки вериги - k), а от тип III - поликлонален (съдържащ k- и X-леки вериги).
Смесена криоглобулинемия тип II и III може да се развие при редица инфекциозни и автоимунни заболявания и в този случай се нарича вторична смесена криоглобулинемия. Доскоро при около 30% от пациентите не беше възможно да се установи връзка между криоглобулинемията и друга патология, което доведе до появата на термина „есенциална криоглобулинемия“. Есенциалната криоглобулинемия е описана от М. Мелцер през 1966 г. като синдром, включващ обща слабост, пурпура, артралгия (триада на Мелцер) в комбинация с криоглобулинемия тип II.
Диагностика смесена криоглобулинемия
Лабораторна диагностика на смесена криоглобулинемия
Диагнозата на смесена криоглобулинемия включва откриване на криоглобулини в кръвния серум (ниво на криокрита над 1%). IgM ревматоиден фактор често се открива във висок титър. Криоглобулинемичният васкулит се характеризира с намаляване на общата хемолитична активност на комплементните компоненти CH50, C4 и Clq при нормално съдържание на C3, чието намаляване е типично за некриоглобулинемичен мезангиокапиларен гломерулонефрит.
От голяма диагностична стойност е откриването на маркери за хепатит C в кръвния серум: HCV антитела и HCV РНК.
Какво трябва да проучим?
Към кого да се свържете?
Лечение смесена криоглобулинемия
За лечение на активен криоглобулинемичен гломерулонефрит (остър нефритен и/или нефротичен синдром с бързо развитие на бъбречна недостатъчност) трябва да се предпише имуносупресивна терапия (комбинация от глюкокортикоиди и цитостатици) и плазмафереза (криофереза).
- Лечението на смесена криоглобулинемия с глюкокортикоиди започва с интравенозно приложение на ултрависоки дози (1 g метилпреднизолон) в продължение на 3 дни, след което се преминава към перорално приложение на преднизолон в доза 1 mg/kg телесно тегло на ден в продължение на 4 седмици, след което дозата на лекарството постепенно се намалява до поддържаща доза, която се поддържа в продължение на няколко месеца. Циклофосфамид се предписва в доза 2 mg/kg телесно тегло на ден в продължение на поне 4 месеца или като пулсова терапия в доза 800-1000 mg интравенозно на интервали от 3-4 седмици до облекчаване на острите нефритични или нефротични синдроми. Дозата циклофосфамид зависи от състоянието на бъбречната функция: ако съдържанието на креатинин в кръвта е повече от 450 μmol/l, тя се намалява с 50%.
- Плазмаферезата или криоферезата се извършва 3 пъти седмично в продължение на 2-3 седмици само в комбинация с активна имуносупресивна терапия, което помага да се избегне развитието на ребаунд синдром, който е възможен след прекратяване на процедурите поради повишаване на криокрита.
В момента подходът към лечението на криоглобулинемичен васкулит, включително гломерулонефрит, се е променил, което е улеснено от идентифицирането на връзка между криоглобулинемията и HCV инфекцията. Смята се, че етиотропното лечение на смесена криоглобулинемия, насочено към ерадикация на вируса, ще доведе до изчезване на криоглобулинемията и клиничните прояви на васкулита, причинен от нея. За тази цел се препоръчва предписването на алфа-интерферонови препарати като монотерапия или в комбинация с рибавирин. За предпочитане е дългосрочно (в продължение на 12 месеца) лечение с алфа-интерферонови препарати в доза от 5 милиона IU дневно в комбинация с рибавирин (1000-1200 mg/ден).
Редица проучвания върху ефективността на антивирусните лекарства при криоглобулинемичен васкулит, свързан с HCV, показват, че те подобряват протичането на кожния процес, водят до елиминиране на HCV маркери, намаляване на нивото на криокрита и повишаване на CH-50, но не повлияват активността на гломерулонефрита и не предотвратяват неговото прогресиране.
Освен това, положителният ефект е бил краткотраен. Прекратяването на терапията е довело до рецидиви на виремия и е било съпроводено с висока честота на обостряния на криоглобулинемичен васкулит през следващите 3-6 месеца. В тази връзка, антивирусната терапия се препоръчва при пациенти с криоглобулинемичен нефрит, асоцииран с HCV, с тежък пикочен синдром без бъбречна дисфункция или с начални признаци на бъбречна недостатъчност. Пациенти с активен криоглобулинемичен нефрит, асоцииран с HCV, проявяващ се с остър нефритен или нефротичен синдром и бързо нарастваща бъбречна недостатъчност, са показани за глюкокортикоиди и цитостатични лекарства в комбинация с плазмафереза.
Прогноза
Съществуват 2 групи прогностични критерии за криоглобулинемичен гломерулонефрит, свързан с вируса на хепатит C: клинични и морфологични.
- Клиничните фактори за неблагоприятна прогноза на смесена криоглобулинемия включват възраст над 50 години, мъжки пол, комбинация от HBV и HCV инфекция, признаци на вирусна репликация, чернодробна цироза, рецидивираща кожна пурпура, артериална хипертония, концентрация на креатинин в кръвта над 130 μmol/l в началото на заболяването, хипокомплементемия, ниво на криокрита над 10%.
- Морфологични признаци на нефрит като интракапиларни тромби, тежка моноцитна инфилтрация на гломерулите и остър васкулит на интрареналните артерии са свързани с неблагоприятна прогноза при смесена криоглобулинемия.