Синдром на Черногубов-Елерс-Данлос (хипереластична кожа): причини, симптоми, диагноза, лечение

Синдромът на Черногубов-Елерс-Данлос (син. хипереластична кожа) е хетерогенна група наследствени заболявания на съединителната тъкан, характеризиращи се с редица общи клинични признаци и сходни морфологични промени. Основните клинични прояви са прекомерна пластичност на кожата, повишена подвижност на ставите, чести сублуксации, повишена уязвимост на кожата, съдова чупливост с развитие на кръвоизливи, хематоми при най-малка травма.

Този синдром включва 10 типа заболяване, различаващи се по унаследяване, генетичен дефект и клинична картина: I - класически тежък; II - лек; III - доброкачествен хипермобилен; IV - екхимотичен (генен локус 2q31); V - Х-свързан рецесивен; VI очен (генен локус 1p36.3-p36.2); VII - вродена множествена артрохалаза - генен локус 7q22.10; VIII - с пародонтоза; IX - изключен от класификацията на синдрома на Черногубов-Елерс-Данлос, обозначен като Х-свързан вариант на отпусната кожа; X - дисфибронектинемичен; XI - фамилна ставна нестабилност. При някои форми на заболяването се подозира или идентифицира първичен биохимичен дефект: при тип I - намалена активност на фибробластите, повишен синтез на протеогликани от тях, възможна липса на ензими, които контролират нормалния синтез на колаген; при тип IV - недостатъчно производство на колаген тип III; при тип VI - дефицит на лизил хидроксилаза; при тип VII - патологична промяна в превръщането на проколаген тип I в колаген; при тип IX - дефицит на лизил хидроксилаза поради нарушен метаболизъм на медта; при тип X - патологична функция на плазмения фибронектин. Възможно е нарушение на съотношението хиалуронова киселина/протеогликан със значително повишаване на съдържанието на хиалуронова киселина. Повишеното кървене се обяснява с промени в колагена на съдовата система и нарушено функционално състояние на тромбоцитите.

Патоморфология. Хистологичната картина на всички видове синдром на Черногубов-Елерс-Данлос е сходна. Основният хистологичен признак е изтъняване на дермата. В същото време колагеновите влакна изглеждат нормално и не губят своите тинкториални свойства. Броят на еластичните влакна е относително увеличен. Броят на съдовете понякога е увеличен, а лумените им са разширени, с струпвания на фибробласти и хистиоцити около тях.

Синдромът тип I - класически тежък - е най-често срещаният, представляващ до 43% от всички случаи. Всички гореспоменати признаци на заболяването са добре изразени, но особено хипереластичността на кожата. Разтегливостта на кожата е повишена със 100-150% в сравнение с нормата. Типът на унаследяване е автозомно доминантен, въпреки че са описани и случаи на рецесивно унаследяване. Повишената подвижност на ставите е генерализирана, често се развиват мускулно-скелетни деформации, характерно е образуването на белези на мястото на нараняване, особено забележими по челото, лактите, коленете и глезените. Наблюдава се силна кожна уязвимост с тенденция към кървене, лошо заздравяване на раните. Срещат се подкожни тумороподобни елементи, главно в областта на пищяла, молускоподобни псевдотумори и разширени вени. При бременни жени с това заболяване е често срещано преждевременно раждане в резултат на разкъсване на мембраните.

Патоморфология. Изтъняване на дермата е силно изразено (приблизително наполовина). Размерите на сноповете колагенови влакна са неравномерни, ориентацията им е нарушена поради хлабавото разположение на влакната в сноповете, пречупването им в пропускащата светлина е намалено. Сканиращата електронна микроскопия разкрива нарушаване на ориентацията им, филцоподобно преплитане, загуба на компактност на структурата, удебеляване. Трансмисионната микроскопия разкрива увеличение на средния диаметър на колагеновите влакна, неравномерност в размера и формата на фибрилите в напречните сечения, наличие на отделни гигантски фибрили, понякога разделени на отделни микрофибрили. Влакната често са усукани по оста, но нормалната периодичност е запазена. Дистрофичните промени във фибробластите се наблюдават под формата на намаляване на размера им, броя на цитоплазмените израстъци, слабо развитие на ендоплазмения ретикулум и вакуолизация на цитоплазмата. Такива промени в колагеновите влакна причиняват прекомерна разтегливост на кожата. Смята се, че нарушаването на структурата на фибрилите се случва на етапа на тяхната агрегация и образуване на кръстосани връзки, което може да се дължи както на нарушаване на ензимната регулация на синтеза на фибрин, така и на промени в състава на компонентите на основното вещество на дермата, които модулират синтеза.

Синдром тип II - т.нар. лек тип, се характеризира със същите признаци като тежкия тип, но значително по-слабо изразен. Разтегливостта на кожата е повишена само с 30% в сравнение с нормата. Повишена мобилност може да се отбележи само в ставите на ръцете и краката, образуването на белези и склонността към кървене са слабо изразени.

Патоморфология. Дебелината на дермата е близка до нормалната. Сканиращата електронна микроскопия разкрива намаляване на дебелината на колагеновите влакна, а трансмисионната микроскопия разкрива наличието на значителен брой колагенови влакна със счупени краища, въпреки че структурата им изглежда нормална, откриват се единични фибрили с голям диаметър.

Синдром тип III - доброкачествена хипермобилност, също унаследена автозомно доминантно. Основната клинична характеристика е повишената подвижност на ставите, която е генерализирана („змийски човек“), поради което са чести ортопедични усложнения и скелетни деформации. Хипереластичността на кожата е слабо изразена, образуването на белези, както и повишената съдова чупливост, са изразени минимално.

Патоморфология. Хистологичната картина на кожата е близка до нормалната, електронната микроскопия разкрива промени, подобни на тези при типове I и II на синдрома, но изразени в по-малка степен - липсват гигантски колагенови влакна и рядко се откриват фибрилни промени.

Представените данни показват сходството на клиничните и морфологичните параметри на първите три типа синдром на Черногубов-Елерс-Данлос, което ни позволява да се съгласим с мнението за тяхната обща природа.

Синдромът тип IV е екхимотичен, най-редкият и най-тежък. Установено е, че този тип е генетично хетерогенен, описани са както доминантно, така и рецесивно унаследявани варианти. Кожните прояви са сходни при всички варианти. Хипереластичността на кожата може да бъде минимална. Външният вид на пациента е характерен: фини черти на лицето, големи очи, тънък нос, ранно образуване на бръчки по лицето и крайниците (акрогерия). Кожата е тънка и бледа с полупрозрачни подкожни съдове, мека и кадифена на допир, забележимо атрофична по ръцете. В областта на костните издатини се виждат тънки, пигментирани белези, които отличават този тип синдром от другите. Прекомерната подвижност на ставите е ограничена до пръстите. Основният клиничен признак на този тип е склонността към кървене. Пациентите лесно развиват екхимози, често обширни при най-малкото нараняване, и спонтанно се образуват хематоми, особено по крайниците и във вътрешните органи. В някои случаи се наблюдават разкъсвания на големи съдове, включително аортата. Понякога при пациентите се установяват хернии на храносмилателния тракт, пролапс на ректума, спонтанни разкъсвания на кухи органи.

Сложният ход е по-характерен за рецесивния вариант на синдрома, доминантният е по-леко тежък. Поради възможността от усложнения като руптури на аортата и кухи органи, които обикновено се случват през третото десетилетие от живота и водят до смърт, са необходими навременна генетична консултация и пренатална диагностика на това заболяване.

Патоморфология. Дебелината на кожата при тип IV на този синдром е намалена с 2/3. Електронно-микроскопското изследване разкри, че сноповете колагенови влакна са по-малки от нормалните и фрагментирани. Дебелината на колагеновите фибрили е неравномерна, често по-малка от нормалната, с голям брой фибрили с диаметър 60 nm. В основното вещество на дермата има струпвания от финозърнести и влакнести вещества, протеогликани. Рязко разширеният ендоплазмен ретикулум на фибробластите съдържа финозърнести вещества. При изследване чрез електрофоретични и пептидни анализни методи, използващи разцепване на колаген с бром цианид, е установено, че кожата на пациенти с колаген тип III съдържа значително по-малки количества в сравнение с нормата. Увреждането на кожата и ставите е свързано главно с намаляване на съдържанието на колаген тип I, който обикновено е преобладаващ в тях. Особеността на синдрома на Черногубов-Елерс-Данлос тип IV е свързана с дефект в колаген тип III, чието съдържание, спрямо колаген тип I, в съдовете и органите на храносмилателния тракт е значително по-високо, отколкото в кожата.

Синдром тип V - Х-свързан рецесивен, характеризиращ се с по-изразена хипереластичност на кожата в сравнение с други типове, докато хипермобилността на ставите е лека. Тенденцията към образуване на екхимози и чупливостта на кожата са умерено изразени.

Патоморфология. Електронно-микроскопското изследване на кожата разкри сходство на промените с тези при синдром тип I. Биохимично, в един случай е открит дефект на лизин оксидазата - ензим, участващ в агрегацията на колагеновите микрофибрили и образуването на кръстосани връзки, които обединяват микрофибрилите и колагеновите фибрили извън клетката. В други случаи този дефект не е открит.

Синдромът тип VI е очен и се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Този тип се характеризира с хипереластичност на кожата, склонност към кървене, подвижност на ставите и нисък ръст на пациентите. Обикновено са налице скелетни деформации като криво стъпало, тежка кифосколиоза и мускулна слабост. Дефект в структурата на съединителната тъкан на очите води до миопия, кератоконус, микрокорнея, глаукома, отлепване на ретината, чупливост на склерата и роговицата с възможност за тяхното разкъсване. Установено е недостатъчно производство на хидроксилизин и се предполага дефект или мутация на лизин хидроксилаза, ензим, който хидроксилира лизин във вътреклетъчната фаза на биосинтеза на колаген по време на образуването на тройна спирала от полипептидни про-а-вериги. Описано е едновременно намаляване на съотношението на колаген типове III и I, което предполага хетерогенност на синдрома тип VI.

Синдром тип VII - вродена множествена артрохалаза, унаследява се по автозомно-рецесивен и автозомно-доминантен начин. Основната клинична проява е хипермобилност на ставите с чести хабитуални луксации, което го доближава до синдром тип III. Натрупване на проколаген се изразява в дермата. Открит е дефект на проколаген пептидаза - ензим, който разцепва крайните пептиди на протофибрилите, секретирани от фибробластите по време на образуването на микрофибрили.

Синдром тип VIII - с тежка пародонтоза, унаследява се автозомно доминантно, въпреки че има и индикация за автозомно-рецесивен тип унаследяване. Кожата е крехка, умерена хипермобилност на ставите, лека хиперразтегливост и повишено кървене на кожата, наблюдават се кожни промени от типа на липоидна некробиоза, тежка пародонтоза с ранна загуба на зъби.

Синдромът тип X се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Клинично се наблюдават умерена хипереластичност и повишена подвижност на ставите, лентовидната атрофия на кожата (стрии). Разкрито е нарушение на тромбоцитната агрегация, свързано с количествен или качествен дефект във фибронектина, вероятно неговите α-гранули, съдържащи се в тромбоцитите.

Синдромът тип XI се унаследява по автозомно доминантен начин, клинично се характеризира с повтарящи се ставни луксации, предимно луксации на рамото, пателарните луксации са чести, а вродената луксация на тазобедрената става се наблюдава по-рядко. Кожните симптоми са слабо изразени. Биохимичният дефект се състои в нарушение на функцията на плазмения фибронектин.

Хистогенеза. Клиничните прояви на синдрома на Черногубов-Елерс-Данлос се основават на нарушение в структурата на колагеновите фибрили. Способността на влакната да се разтягат е свързана с образуването на ковалентни кръстосани връзки между микрофибрилите и зависи също от размера и целостта на влакнестите снопове. Морфологичните нарушения се проявяват чрез разцепване на отделните фибрили, неравномерност в диаметъра им и промени в плътността на фибрилите във влакната. Дефект в образуването на кръстосани връзки очевидно присъства при всички видове синдром. Тяхното образуване е последният етап от биосинтеза на колаген и дефект във всяка връзка в биосинтеза може да доведе до образуване на дефектни влакна. Някои дефекти са вече известни - дефицит на лизин оксидаза при тип V, лизин хидроксилаза - при VI, проколаген пептидаза - при VII. Метаболитните нарушения не винаги са свързани с дефекти в ензимите за биосинтез на колаген; те могат да бъдат причинени от фактори на микросредата, чийто определен състав осигурява нормална биосинтеза.

Проявите на синдрома са много разнообразни и не винаги е възможно да се определи видът на синдрома клинично. Клиничната вариабилност очевидно е свързана с хетерогенност на колагена. Така, при синдром тип IV е установено недостатъчно производство на колаген тип III, а при типове IV - морфологични промени в колаген тип I. Биохимично и морфологично определяне на други видове колаген (в момента се разграничават 7 различни типа) при синдрома на Черно-Гъбов-Елерс-Данлос не е извършвано.