Рак на тестисите

Ракът на тестисите е най-често срещаният солиден рак при мъжете на възраст 15-35 години.

Честотата е от 2,5 до 20 пъти по-висока при пациенти с крипторхизъм, дори когато неспуснатият тестис е бил хирургично спуснат. Ракът може да се развие и в нормално спуснат тестис. Причината за рака на тестисите е неизвестна.

Епидемиология

Ракът на тестисите представлява 0,5% от всички злокачествени заболявания при мъжете, среща се най-често между 15 и 44 години и е водеща причина за смърт сред злокачествените заболявания в тази възрастова група.

Приблизително 90-95% от първичните тумори на тестисите са тумори от герминативни клетки (несеминомни и семиномни), 5-10% са негерминомни (лейдигом, сертолиом, гонадобластом и др.). Ракът на тестисите, подобно на крипторхизма, се среща малко по-често в десния тестис. Първичните тумори на тестисите са двустранни в 1-2% от случаите. Приблизително 50% от пациентите имат анамнеза за едно- или двустранен крипторхизъм. Първичните двустранни тумори могат да се появят както синхронно, така и метахронно, но като правило принадлежат към един и същ хистологичен тип. От първичните тумори на тестисите най-често срещаният двустранен е семиномът, а от вторичните - лимфомът.

В момента се наблюдава постоянно увеличение на честотата на рак на тестисите. През последните 5 години, според световната статистика, тя се е увеличила средно с 30%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини рак на тестисите

Фактори, които по един или друг начин водят до тестикуларна атрофия ( крипторхизъм, химични фактори, травма, идиопатична тестикуларна атрофия, както и различни инфекциозни заболявания), също могат да провокират рак на тестисите. Мъжете с тестикуларна хипотрофия имат повишен риск от развитие на рак на тестисите.

В нормално функциониращите клетки, протеинът p53 практически не се открива. Той е важен фактор, влияещ върху клетъчната пролиферация и апоптоза. При много злокачествени неоплазми се открива мутация в гена p53. Като правило, откриването на мутант, функционално неактивен p53, е индикатор за лоша прогноза и резистентност към лечението. При герминативните клетъчни тумори на тестиса се наблюдава повишено образуване на нормален протеин p53, което може да обясни уникалната чувствителност на тези тумори към химио- и лъчетерапия.

Повечето видове рак на тестисите възникват в първичните зародишни клетки. Туморите на зародишните клетки се класифицират като семиноми (40%) или несеминоми (тумори, съдържащи несеминоматозни елементи). Несеминомите включват тератоми, ембрионални карциноми, ендодермални синусови тумори (тумори на жълтъчния сак) и хорикоарциноми. Хистологичните комбинации са често срещани; например, тератокарциномът може да включва тератом и ембрионален карцином. Функционалните интерстициални ракови заболявания на тестисите са редки.

Дори пациенти с очевидно локализирани тумори могат да имат окултни регионални или висцерални метастази. Рискът от метастази е най-висок при хориокарцином и най-нисък при тератом.

Туморите, възникващи в епидидимиса, епидидимиса и семенната връв, обикновено са доброкачествени фиброми, фиброаденоми, аденоматозни тумори и липоми. Саркомите, най-често рабдомиосаркомите, са редки и се срещат по-често при деца.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Рискови фактори

• Крипторхизмът е основният рисков фактор за рак на тестисите. Ако тестисът не се спусне до скротума, рискът от заболяването се увеличава 5 пъти в сравнение с общата популация. Рискът става значително по-висок (повече от 10 пъти) при мъжете с двустранен крипторхизъм. Крипторхизмът е причина за 7-10% от туморите на тестисите, най-често семином. Въпреки това, в 5-10% от случаите туморът се среща в нормално спуснат тестис, от противоположната страна.
• Токсикозата на бременността, претърпяна от майката поради хиперсекреция на естрогени или продължителната употреба на естрогени по време на бременност, увеличава риска от рак на тестисите при синовете.
• Излишъкът от естроген в околната среда, дължащ се на замърсяване с пестициди (диоксин, полихлорирани дифеноли, фитоестрогени), също води до повишена честота на рак на тестисите.
• Генетични рискови фактори. Проучване на фамилни случаи на рак на тестисите потвърждава тяхното значение в етиологията на неоплазмите. При фамилна анамнеза за заболяването, рискът от развитие на рак на тестисите за бащите и синовете на пациентите се увеличава 2-4 пъти, а за братята на пациентите - 8-10 пъти в сравнение с общата мъжка популация. Разглежда се и възможността за рецесивно унаследяване на рака на тестисите.
• Синдром на Клайнфелтер.
• Контакт с калай.
• Безплодие.

[ 12 ]

Патогенеза

Фактори, които по един или друг начин водят до тестикуларна атрофия (крипторхизъм, химични фактори, травма, идиопатична тестикуларна атрофия, както и различни инфекциозни заболявания), също могат да доведат до развитие на рак на тестисите. Мъжете с тестикуларна хипотрофия имат повишен риск от развитие на рак на тестисите.

В нормално функциониращите клетки, протеинът p53 практически не се открива. Той е важен фактор, влияещ върху клетъчната пролиферация и апоптоза. При много злокачествени неоплазми се открива мутация в гена p53. Като правило, откриването на мутант, функционално неактивен p53, е индикатор за лоша прогноза и резистентност към лечението. При герминативните клетъчни тумори на тестиса се наблюдава повишено образуване на нормален протеин p53, което може да обясни уникалната чувствителност на тези тумори към химио- и лъчетерапия.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Симптоми рак на тестисите

Повечето пациенти се представят със скротална маса, която е безболезнена или понякога леко болезнена. При някои пациенти кървенето в масата може да причини остра локална болка. Много от тях откриват рак на тестисите сами, чрез самопреглед или след лека травма.

Симптомите на рак на тестисите се състоят от признаци, причинени от първичния тумор и метастазите. Най-ранните симптоми на рак на тестисите са: уголемяване на тестиса, усещане за тежест в скротума, палпируем тумор в съответната част на скротума.

Около 10% от пациентите търсят медицинска помощ поради остра болка в тестиса. Обикновено тя се причинява от кръвоизлив или инфаркт на тестиса. Болката рядко се появява в началните стадии на заболяването и се появява при значително повишаване на вътретестикуларното налягане, врастване на скротума или семенната връв, което съответства на често срещаните форми на заболяването.

Приблизително 10% от пациентите търсят медицинска помощ с оплаквания, причинени от метастази (най-често това е болка в долната част на гърба, дължаща се на компресия на гръбначните коренчета от метастази в лумбалните лимфни възли). Запушването на оттичането на урина през уретерите може да доведе до оплаквания, свързани с развитието на бъбречна недостатъчност. Освен това, кашлица и задух могат да се появят при метастази в белите дробове, загуба на апетит, гадене и повръщане при метастази в лимфните възли, разположени зад дванадесетопръстника, болки в костите, оплаквания, свързани с чревна непроходимост, както и подуване на краката с компресия на долната куха вена.

Рядко първият симптом на тумор на тестиса е хемоспермия. При около 10% от пациентите заболяването протича асимптоматично. В този случай туморът обикновено се открива случайно от самия пациент, неговия сексуален партньор или по време на преглед за тестикуларна травма.

Негерминогенните тумори на тестисите могат да причинят симптоми на рак на тестисите, свързани с хормонален дисбаланс. Приблизително във всеки трети случай на тези неоплазми се наблюдава гинекомастия, причинена от производството на значително количество хорион хормон от туморната тъкан.

Освен това, при възрастни са възможни намалено либидо, импотентност и феминизация поради хиперестрогенизъм, а при деца - маскулинизация (макрогенитозомия, срамно окосмяване, промяна в гласа, хирзутизъм, преждевременно развитие на скелетната и мускулната системи, чести ерекции) поради повишено производство на андрогени от тумора.

Форми

Хистологична класификация на тумори на тестисите

• Тумори на зародишните клетки (развиват се от семенния епител).
  • Тумори със същата хистологична структура:
    • семином;
    • сперматоцитен семином;
    • ембрионален рак;
    • тумор на жълтъчния сак (ембрионален карцином от инфантилен тип, тумор на ендодермалния синус):
    • полиембриом;
    • хориокарцином;
    • тератом (зрял, незрял, със злокачествена трансформация).
  • Тумори с повече от един хистологичен тип:
    • тератокарцином (ембрионален рак и тератом);
    • хориокарцином;
    • други комбинации.
• Стромални тумори на половите връвчици.
  • Добре диференцирани форми:
    • лейдигом;
    • сертолиом;
    • гранулозноклетъчен тумор.
  • Смесени форми.
  • Непълно диференцирани тумори
• Тумори и тумороподобни лезии, съдържащи зародишни клетки и стромални клетки на половите връзки.
  • Гонадобластом.
  • Други.
• Различни тумори
  • Карциноид.
• Тумори на лимфоидната и хематопоетичната тъкан.
• Вторични тумори.
• Тумори на ректалните каналчета, мрежата на тестисите, епидидимиса, семенната връв, капсулата, поддържащите структури, рудиментарните образувания.
  • Аденоматозен тумор.
  • Мезотелиом.
  • Аденом.
  • Рак.
  • Меланотичен невроектодермален тумор.
  • Тумор на Бренер.
  • Тумори на меките тъкани:
    • ембрионален рабдомиосарком;
    • други.
• Некласифицируеми тумори.
• Тумороподобни лезии.
  • Епидермална (епидермоидна) киста.
  • Неспецифичен орхит.
  • Неспецифичен грануломатозен орхит.
  • Специфичен орхит.
  • Малакоплакия.
  • Фиброматозен периорхит.
  • Сперматоцитен гранулом.
  • Липогранулом.
  • Остатъци от надбъбречни жлези.
• Други.

Най-често срещаните форми на тумори на тестисите

• Семином. Семиномът представлява 35% от туморите на зародишните клетки на тестиса. Описани са три хистологични варианта, въпреки че прогнозата за тумори в един и същи стадий не зависи от хистологичния вариант. Класическият семином се открива в 85% от всички случаи на семином. Най-често се среща на възраст 30-40 години. При семинома секрецията на хорионгонадотропин се открива в 10-15% от случаите. Анапластичният семином е по-слабо диференциран в сравнение с класическия семином и представлява 5-10% от семиномите. Както вече беше отбелязано обаче, прогнозата за анапластичен или класически семином в един и същи стадий е еднаква. Сперматоцитен семином се диагностицира в 5-10% от случаите. В повече от 50% от случаите сперматоцитен семином се среща на възраст над 50 години.
• Ембрионалният рак на тестиса представлява почти 20% от туморите на герминативните клетки на тестиса. Характеризира се с изразен полиморфизъм на клетките и неясни граници между тях. Митозите и гигантските клетки са често срещани. Те могат да бъдат подредени в пластове или да образуват ацинарни, тубулни или папиларни структури. Могат да се появят обширни области на кръвоизлив и некроза.
• Тератом. Тератомите представляват 5% от туморите на зародишните клетки на тестиса. Може да се появи както при деца, така и при възрастни и може да бъде зрял или незрял. Този тумор се състои от производни на два или три зародишни слоя. Макроскопски той има кухини с различни размери, пълни с желатиново или слузесто съдържимо. Зрелите кистозни тератоми (дермоидни кисти), типични за яйчниците, са изключително редки в тестиса.
• Хориокарцином на тестисите. Хориокарциномът е изключително рядък в чистата си форма (по-малко от 1% от случаите). Този тумор обикновено е малък и се намира в дебелината на тестиса. В центъра на тумора при разрез често се вижда кръвоизлив. Хориокарциномът е агресивен тумор, склонен към ранни хематогенни метастази. Възможно е широко разпространение дори при малък първичен тумор.
• Туморът на жълтъчния сак понякога се нарича ендодермален синусов тумор или ембрионален карцином от незрял тип. Той е най-често срещаният тумор на тестикуларните зародишни клетки при деца. При възрастни обикновено се среща при смесени тумори на зародишните клетки. Туморът секретира AFP.
• Полиебриомът е друг изключително рядък тумор на тестисите. Той съдържа ембриоидни телца, които наподобяват двуседмичен ембрион.
• Смесените герминативноклетъчни тумори представляват 40% от герминативноклетъчните тумори на тестисите. В повечето случаи (25% от герминативноклетъчните тумори на тестисите) те са комбинация от тератом и ембрионален рак (тератокарцином). До 6% от герминативноклетъчните тумори на тестисите са смесени тумори, съдържащи елементи на семином. Тези тумори се третират като несеминоматозни тумори.
• Интратубуларни герминативноклетъчни тумори. В едно проучване, при пациенти с едностранен тестикуларен герминативноклетъчни тумор, интратубуларни герминативноклетъчни тумори (карцином in situ) са открити в другия тестис в 5% от случаите. Това е повече от два пъти по-честотата на двустранните лезии при първични тестикуларни тумори. Клиничният ход на интратубуларните тестикуларни герминативноклетъчни тумори не е проучен. Някои пациенти развиват инвазивни герминативноклетъчни тумори.

Най-важното клинично разграничение е разделянето на всички герминативноклетъчни тестикуларни тумори на семиноми и несеминоми, което значително влияе върху избора на лечебен подход. По-нататъшното разделяне на несеминомните тестикуларни тумори не играе основна роля.

Класификацията на СЗО (1977), която подробно разглежда различните хистологични варианти на герминативноклетъчни тумори на тестиса, не отчита единството на техния произход и възможността за по-нататъшна диференциация в други морфологични типове в процеса на канцерогенезата.

Нова хистологична класификация, предложена през 1992 г., се основава на идеята за един-единствен произход на всички герминативноклетъчни тумори на тестиса от карцином in situ. Всички герминативноклетъчни тумори, с изключение на спермацитома, се предлагат да се наричат гоноцитоми. Последните се подразделят на семином (класически и анапластичен, характеризиращ се с по-агресивен ход), тератогенен гоноцитом и анапластичен герминативноклетъчни тумор, притежаващи характеристики както на семином, така и на тератогенен гоноцитом.

Стволовата клетка на тератогенния гоноцитом е плурипотентна и способна да се диференцира в различни видове тератоми (зрели и незрели), епибластом (в старата класификация - ембрионален рак) и екстраембрионални елементи, които включват тумор на жълтъчния сак и хориокарцином.

[ 20 ], [ 21 ]

Международна класификация на групите зародишноклетъчни тумори

[ 22 ], [ 23 ]

Несеминоматозни тумори на зародишните клетки

• Добра прогноза (ако са налице всички признаци):
  • Ниво на AFP в кръвния серум по-малко от 1000 ng/ml;
  • ниво на човешки хорионгонадотропин в серума по-малко от 5000 mIU/ml;
  • серумна LDH активност по-малка от 675 U/l;
  • липса на екстрагонаден медиастинален тумор;
  • липса на метастази в черния дроб, костите, мозъка.
• Умерена прогноза (ако са налице всички признаци):
  • ниво на AFP в кръвния серум 1000-10 000 ng/ml;
  • ниво на серумен хорионгонадотропин 5000-50 000 mIU/ml;
  • LDH активност в кръвния серум 675-4500 U/l;
  • липса на екстрагонаден медиастинален тумор;
  • липса на метастази в черния дроб, костите, мозъка.
• Лоша прогноза (ако е налице поне един признак):
  • серумно ниво на AFP над 10 000 ng/ml;
  • серумно ниво на бета-човешки хорионгонадотропин по-високо от 50 000 mIU/ml;
  • Активността на LDH в кръвния серум е повече от 4500 U/l;
  • наличие на екстрагонаден тумор на медиастинума;
  • наличието на метастази в черния дроб, костите и мозъка.

Семиноми

• Добра прогноза: няма метастази в черния дроб, костите или мозъка.
• Умерена прогноза: наличие на метастази в черния дроб, костите, мозъка.

Поради появата на нови цитостатици и разработването на нови полихимиотерапевтични режими, процентът на преживяемост при тумори на тестисите се е увеличил статистически значимо. Петгодишните проценти на преживяемост са се увеличили от 78% през 1974-1976 г. до 91% през 1990-1995 г.

Диагностика рак на тестисите

По време на прегледа често се установява асиметрия на скротума. Понякога вторият тестис не се вижда поради рязко увеличение на другия, засегнат от тумора. В случай на ингвинална ретенция, туморът на тестиса изглежда като плътна или сферична издатина в ингвиналната област. Като правило, туморите се определят като плътни образувания с гладка, неравна повърхност.

При вторично хидроцеле туморът има меко-еластична консистенция при палпация. Необходимо е също така да се палпира семенната връв; понякога е възможно да се определи преходът на тумора от тестиса към семенната връв. Най-често тестикуларните тумори са безболезнени при палпация.

Лабораторна диагностика на рак на тестисите

В момента три основни показателя имат практическо значение при диагностицирането на тумори на тестисите от герминативни клетки: AFP, бета-hCG и LDH.

Определянето на нивото на туморните маркери ни позволява да предвидим хистологичната структура на герминативноклетъчния тумор.

Групи тестикуларни неоплазми в зависимост от концентрацията на маркери.

• Група тумори, които не произвеждат AFP и бета субединицата на hCG. Те включват семиноми, зрели тератоми и чисти ембрионални карциноми. Ембрионалните ракови клетки могат да съдържат гигантски синцитиотрофобластни клетки, които произвеждат незначителни количества hCG.
• Група тумори, продуциращи маркери. Те включват около 80% от туморите на зародишните клетки (тумори на жълтъчния сак, които произвеждат AFP, хориокарциноми, които секретират hCG, смесени тумори, които произвеждат AFP и/или hCG).

Предвид значителните разлики в подхода на лечение на семиномни и несеминоматозни тумори на тестисите, определянето на нивата на AFP и hCG е от голямо практическо значение. Туморните маркери често са по-показателни от рутинното хистологично изследване на тумора.

Повишеното ниво на серумния AFP при пациент със семином без чернодробни метастази трябва да се разглежда като признак за наличие на елементи от жълтъчния сак в тумора. Повишена концентрация на hCG се открива при 15% от пациентите със семином поради наличието на несеминоматозни елементи в тумора или, много по-рядко, наличието на гигантски синцитиотрофобластни клетки.

Ако нивото на hCG при семином в стадий I-II не надвишава 1,5 пъти горната граница на нормата, подходът на лечение не трябва да се променя. Ако обаче серумното ниво на hCG се повиши при малък първичен тумор или при брой гигантски синцитиотрофобластни клетки в тумора, несравним с неговото ниво, заболяването трябва да се оцени като тумор със смесена структура и режимът на лечение трябва да се промени.

Освен това, повишаването на нивото на AFP и hCG при наличие на непроменени тестиси позволява да се подозира екстрагонаден тумор на зародишните клетки в ранните етапи.

Определянето на концентрацията на туморни маркери в кръвния серум преди и 5-6 дни след отстраняване на първичния тумор позволява изясняване на клинично установения стадий на заболяването, което намалява процента на грешки с 35%.

Нивото на туморните маркери се определя при всички пациенти с герминативноклетъчни тумори по време на лечение и наблюдение през определени интервали в зависимост от степента на заболяването. След радикално отстраняване на тумора, нивото на маркерите трябва да намалее до нормални стойности в съответствие с техния полуживот (AFP по-малко от 5 дни, hCG - 1-2 дни).

Ако концентрацията на AFP и hCG остане повишена и полуживотът на маркерите се увеличи след отстраняване на първичния тумор, дори при липса на радиологични данни, показващи дисеминация на процеса, трябва да се има предвид наличието на отдалечени метастази и да се проведе подходящо лечение.

Повишената концентрация на AFP и hCG може да показва прогресия на заболяването 1-6 месеца преди клиничната поява на рецидив и служи като основа за започване на лечение. Диагностичната чувствителност на AFP и hCG при рецидиви на герминативноклетъчни тумори е 86% със специфичност от 100%.

Нормалните нива на маркерите не позволяват със сигурност да се изключи прогресията на заболяването. Рецидивиращ тумор може да придобие нови биологични свойства, например да стане маркер-отрицателен. Фалшиво отрицателни резултати от изследване на концентрацията на туморни маркери в кръвния серум могат да се получат при малък размер на тумора или наличие на зрял тератом.

Рядко, фалшиво положителните резултати при определяне на нивото на AFP и hCG се дължат на лизис на туморни клетки в отговор на интензивна химиотерапия. Повишаването на концентрацията на AFP, което не е свързано с прогресия на заболяването, може да се дължи и на чернодробна недостатъчност.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Инструментална диагностика на рак на тестисите

За да се верифицира диагнозата „рак на тестиса“ в сложни диагностични случаи, се извършва аспирационна биопсия с цитологично изследване на пункцията, въпреки че това носи риск от имплантационни метастази. При съмнение относно правилността на установената диагноза се извършва експлораторна операция със спешно хистологично изследване.

Основните методи за диагностициране на метастази на тумори на тестисите включват рентгенография на гръдния кош, ултразвук, компютърна томография на коремната кухина, ретроперитонеалното пространство и гръдния кош.

При планиране на ретроперитонеална лимфаденектомия при пациенти с големи остатъчни туморни маси, засягащи главните съдове, се извършват ангиографски изследвания (аортография, долна едно- и двупроекционна кавография).

Диференциална диагноза

Хидроцеле може да усложни диагностицирането на рак на тестисите. Диафаноскопията и ултразвукът помагат за разграничаване на хидроцеле от тумор.

Напоследък големи надежди се възлагат на ПЕТ, който позволява висока степен на надеждност при диференциране на жизнеспособни тумори от склеротични тъкани.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Лечение рак на тестисите

Радикалната ингвинална орхиектомия, крайъгълният камък на лечението, предоставя важна хистопатологична информация, особено делът на хистологичните типове и наличието на интратуморална съдова или лимфна инвазия. Някои пациенти може да са кандидати за щадяща (частична) орхиектомия. Информацията, получена по време на операцията, помага за планиране на по-нататъшно лечение и може точно да предскаже риска от окултни метастази в лимфните възли. По този начин тя помага да се идентифицират кои пациенти с нисък риск с нормални рентгенографски и серологични находки, особено тези с несеминоми, могат да бъдат кандидати за наблюдение с чести серологични маркери, рентгенография на гръдния кош и компютърна томография.

Семиномите рецидивират при приблизително 15% от тези пациенти и обикновено могат да бъдат излекувани с лъчетерапия, ако са малки, или с химиотерапия, ако са големи. Несеминомните рецидиви се лекуват бързо с химиотерапия, въпреки че забавената ретроперитонеална лимфна дисекция може да бъде подходящ подход за някои.

Стандартното лечение за семином след едностранна орхиектомия е лъчетерапия, обикновено 20–40 Gy (по-високи дози се използват при пациенти с лимфно-позитивни заболявания) в парааортните области до диафрагмата, като обикновено се изключва ипсилатералната илиоингвинална област. Понякога медиастинумът и лявата надключична област също се облъчват, в зависимост от клиничния стадий. При несеминоми мнозина считат ретроперитонеалната лимфна дисекция за стандартно лечение; при ранни тумори е възможна дисекция, щадяща плексуса. Алтернативите включват наблюдение за тумори в стадий I без фактори, предсказващи рецидив.

По време на орхиектомията, до 30% от пациентите с несеминоми имат микроскопски метастази в ретроперитонеалните лимфни възли. Ретроперитонеалните лимфни възли със среден размер може да изискват дисекция на ретроперитонеалните лимфни възли и химиотерапия (напр. блеомицин, етопозид, цисплатин), но оптималната последователност не е установена.

Лапароскопската лимфна дисекция е в процес на проучване. Най-честият нежелан ефект от лимфната дисекция е нарушена еякулация. Ако обемът на тумора е малък и е възможна щадяща дисекция, еякулацията обикновено се запазва. Фертилитетът често е нарушен, но не е установен риск за плода при продължаващи бременности.

Козметична тестикуларна протеза може да се имплантира по време на орхиектомия, но те не са широко достъпни поради известните проблеми със силиконовите гръдни импланти. Разработен е обаче имплант на основата на физиологичен разтвор.

Засягане на лимфни възли по-голямо от 0,1 см, метастази в лимфни възли над диафрагмата или висцерални метастази изискват първоначална комбинирана химиотерапия на базата на платина, последвана от операция за останалите лимфни възли. Това лечение обикновено контролира растежа на тумора в дългосрочен план.

Лечение на семиномни тумори в етап I

Приблизително 15-20% от пациентите със семином в стадий I вече имат метастази, най-често в ретроперитонеалното пространство, които са причина за рецидив на заболяването.

• Хирургично лечение на рак на тестисите. Ретроперитонеалната лимфаденектомия не е показана за семином в стадий I поради високия риск (9,5%) от ретроперитонеален рецидив.
• Лъчетерапия
  • Тъй като семиномните клетки имат уникална радиочувствителност, е показана адювантна лъчетерапия на парааортните зони до обща доза от 20 Gy, което позволява намаляване на честотата на рецидив до 1-2%.
  • След лъчетерапия е възможен рецидив предимно извън облъчената област (в супрадиафрагмалните лимфни възли или белите дробове). Адювантната лъчетерапия на парааортните зони е стандартно лечение за пациенти със семином на тестиса в стадий I, както и с T1-T3 и незасегнати лимфни възли. Честотата на рецидив в илиачните лимфни възли е 2%, когато се облъчват само парааортните зони. Адювантната лъчетерапия на зоната на супрадиафрагмалните лимфни възли не е показана при семином в стадий I.
  • Умерени стомашно-чревни усложнения се срещат при 60% от пациентите. Петгодишната преживяемост без рецидив е около 80%. При многофакторен прогностичен анализ най-значимите фактори за рецидив са размер на тумора над 4 см и инвазия на тестикуларните мембрани. Честотата на рецидив е 15-20%. Най-често рецидивът се случва в субдиафрагмалните лимфни възли. При 70% от пациентите с рецидив може да се проведе само лъчетерапия. След лъчетерапия само 20% от пациентите впоследствие развиват рецидив, изискващ химиотерапия. Общата преживяемост, специфична за рака, при семином в стадий I е 97-100%. Въпреки че 70% от рецидивите се случват през първите 2 години след орхиектомията, 7% от пациентите са рецидивирали 6 години след поставянето на диагнозата.
• Химиотерапия
  • Не са открити значителни разлики между химиотерапията с карбоплатин и лъчетерапията по отношение на честотата на рецидив, времето до рецидив и преживяемостта при средно проследяване от 3 години.
  • Следователно, адювантната химиотерапия с карбоплатин е алтернатива на лъчетерапията при семином в стадий I по отношение на преживяемостта. Два курса карбоплатин могат да намалят честотата на рецидив.

Лечение на семиномни тумори в стадии IIA и IIB

• Лъчетерапията е стандартният метод за лечение на семиноми в стадий IIA и IV (радиационна доза съответно 30 и 36 Gy). Зоната на облъчване, в сравнение със стандартната за стадий I, включва ипсилатералната илиачна зона. За стадий IIB зоната на облъчване включва областта на метастатичния лимфен възел със зона на безопасност от 1,0-1,5 cm. Тази техника позволява постигане на 6-годишна преживяемост без рецидив от 95% и 89% съответно за стадии IIA и IIB. Общата преживяемост достига 100%.
• Химиотерапия
  • В стадий IIB, химиотерапията може да се приложи съгласно 3-тия курс на BEP или 4-тия курс на EB при пациенти с добра прогноза като алтернатива на лъчетерапията, ако пациентът я откаже.
  • Схемата на спасителна химиотерапия, съдържаща платина, може да бъде ефективна при 50% от пациентите, които имат рецидив или не реагират на химиотерапия от първа линия.
  • Основни химиотерапевтични режими:
    • 4 курса от VIP режима на PEI, включващ цисплатин, етопозид, ифосфамид.
    • 4 курса VelP, включително винбластин, ифосфамид, цисплатин.

PEI режим на всеки 3 седмици

Подготовка	Доза	Ден	Продължителност на курса
Цисплатин	20 мг/ м2	1-5	21 дни
Етопозид	75-100 мг/ м²	1-5
Ифосфамид	1,2 г/ м²	1-5

VelP режим на всеки 3 седмици

Подготовка	Доза	Ден	Продължителност на курса
Винбластин	0,11 мг/кг	1-2	21 дни
Ифосфамид	1,2 г/ м²	1-5
Цисалатин	20 мг/ м2	1-5

По-нататъшно управление

Пациентите, лекувани с химиотерапия или лъчетерапия за тестикуларен семином в стадий I, изискват дългосрочно проследяване.

Динамично наблюдение на тестикуларен семином стадий I след химиотерапия или лъчетерапия

Процедура	Година
	1	2	3	4-5
Клиничен преглед	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно
Рентгенова снимка на гръдния кош	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно
Изследване на маркери	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно
КТ на коремната кухина	1 път	1 път	Според показанията	Според показанията
Ултразвук на коремната кухина	1 път*	1 път*	1 път	Според показанията

* Възможно е вместо коремна компютърна томография

Динамично наблюдение на тестикуларен семином стадий I с тактика на внимателно наблюдение

Процедура	Година
	1	2	3	4-5	6-10
Клиничен преглед	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Рентгенова снимка на гръдния кош	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Изследване на маркери	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
КТ на коремната кухина	4 пъти	4 пъти	Според показанията	Според показанията	Според показанията
Ултразвук на коремната кухина		1 път	1 път	Според показанията	Според показанията

Динамично наблюдение на семином в стадий IIA-IIB след лъчетерапия.

Процедура	Година
	1	2	3	4-5	6-10
Клиничен преглед	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Рентгенова снимка на гръдния кош	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Изследване на маркери	6 пъти	4 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
КТ на корема и таза	Според показанията	Според показанията	Според показанията	Според показанията	Според показанията
КТ на гръдния кош	Според показанията	Според показанията	Според показанията	Според показанията	Според показанията

Лечение на несеминоматозни тумори в стадий I

При пациенти с несеминоматозни тестикуларни тумори в стадий I, субклинични метастази съществуват в 30% от случаите и могат да се развият рецидиви след орхиектомия.

Използвайки редица прогностични характеристики, пациентите могат да бъдат разделени по степен на риск от развитие на метастази. Основният индикатор за рецидив при пациенти със стадий I е съдовата инвазия от туморни клетки в първичния тумор. Групата с нисък риск включва пациенти без съдова инвазия и растеж на тумора във вагиналната туника на тестиса. В групата на пациентите със съдова инвазия, с ниво на пролиферация над 70% и туморно-клетъчен състав от над 50% ембрионален карцином в тумора, рискът от развитие на метастатични лезии е 64% (група с висок риск).

• Химиотерапия
  • Ако внимателното динамично наблюдение при пациенти с нисък риск е невъзможно, е показана нервосъхраняваща ретроперитонеална лимфаденектомия или 2 курса химиотерапия съгласно режима BEP (цисплатин, етопозид, блеомицин). Ако по време на ретроперитонеална лимфаденектомия се установи метастатично засягане на лимфните възли, на пациента са показани 2 курса адювантна химиотерапия съгласно режима BEP (цисплатин, етопозид, блеомицин).
  • Пациенти с лоша прогноза са показани за активно лечение на рак на тестисите: 2 курса неоадювантна химиотерапия съгласно режима BEP (цисплатин, етопозид, блеомицин)
• Хирургично лечение на рак на тестисите. Ако химиотерапията е невъзможна или пациентът я отказва, е показана нервосъхраняваща ретроперитонеална лимфаденектомия или динамично наблюдение с хирургично лечение на рак на тестисите в случай на рецидив.

80% от рецидивите се откриват през първата година на наблюдение, 12% през втората година и 6% през третата година. Честотата на рецидивите намалява до 1% през четвъртата и петата година, като понякога се появяват и по-късно. При една трета от пациентите с рецидив нивото на серологични маркери е нормално. 60% от рецидивите се появяват в ретроперитонеалното пространство.

Лечение на несеминоматозни тумори в стадий II

Показани са три курса химиотерапия съгласно режима BEP (цисплатин, етопозид, блеомицин).

Пациенти с несеминоматозни тумори в стадий IIA и IIB и повишени серологични маркери трябва да бъдат лекувани за рак на тестисите според прогностичните групи. На пациентите в групите с умерена и добра прогноза се препоръчва да преминат през 3 или 4 курса неоадювантна химиотерапия съгласно режима BEP, последвано от резекция на остатъчния тумор. Приблизително 30% от пациентите не успяват да постигнат пълна регресия на тумора по време на химиотерапията, така че при тях е показана ретроперитонеална лимфаденектомия.

Пациентите, отказали химиотерапия на първия етап, са показани за нервосъхраняваща ретроперитонеална лимфаденектомия, последвана от 2 курса адювантна химиотерапия съгласно режима BEP, ако се открият метастатични лезии на лимфните възли.

• Химиотерапия. На първия етап химиотерапията се прилага на пациенти в съответствие с прогностичните групи според класификацията на IGCCCG, 3-ти или 4-ти курс според схемата BEP. Този режим е по-ефективен в сравнение с PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин) при пациенти с широко разпространени форми на заболяването. Тридневната схема на приложение на лекарството има подобна ефективност, но е свързана с по-висока токсичност.

Схема VER на всеки 3 седмици

Подготовка	Доза	Ден	Продължителност на курса
Цисплатин	20 мг/ м2	1-5	21 дни
Етопозид	100 мг/ м2	1-5
Блеомицин	30 мг/ м2	1-8-15

Химиотерапия в зависимост от прогнозата на заболяването.

• Група с добра прогноза. Стандартната терапия се счита за 3 курса по схемата BEP или 4 курса RE (ако блеомицинът е противопоказан). Лекарствата се използват на всеки 22-ри ден без намаляване на дозата. Отлагането на началото на следващия курс е възможно само при наличие на треска, брой на неутрофилите в кръвта по-малък от 1000 в 1 ml, тромбоцити по-малък от 100 000 в 1 ml на 1-вия ден от съответния курс. Гранулоцитно-колониостимулиращ фактор не се предписва с профилактична цел. Въпреки това, в случай на инфекциозни усложнения по време на химиотерапия, се препоръчва профилактично предписване на гранулоцитно-колониостимулиращ фактор по време на последващите
• Група с умерена прогноза. Стандартната терапия се счита за 4 курса съгласно схемата VER.
• Група с лоша прогноза. Предписани са четири курса химиотерапия по схемата BEP. Схемата на 4-ти курс PEI (цисплатин, етопозид, ифосфамид) има същата ефективност, но значително по-висока токсичност. Петгодишната преживяемост без рецидив е 45-50%. Подобряване на резултатите при предписване на лекарства във високи дози все още не е доказано.

Хирургично лечение на рак на тестисите

При пълна ремисия на несеминоматозни тумори след химиотерапия, отстраняването на остатъчни тумори не е показано. При наличие на остатъчни маси с напречен размер над 1 см при компютърна томография и нормализиране на нивата на маркерите е показано хирургично лечение на рак на тестисите. В края на началната химиотерапия само 10% от остатъчните маси съдържат жизнеспособни туморни клетки, 50% - зрял тератом и 40% - некротични маси. По този начин, отстраняването на остатъчни маси след начална химиотерапия се счита за задължително при несеминоматозни тумори.

След завършване на два курса химиотерапия е необходима повторна оценка на откритите образувания и нивото на серологични маркери. Ако нивото на маркера е нормално и туморните прояви се стабилизират или регресират, химиотерапията трябва да се завърши (3-ти или 4-ти курс, в зависимост от началния стадий на процеса). Ако нивото на маркера се нормализира, но метастазите прогресират, е необходимо отстраняване на остатъчните образувания след прекратяване на първоначалната химиотерапия. „Спасителна“ химиотерапия е показана само ако има доказано повишаване на нивото на маркера след завършване на два курса химиотерапия.

Заключителна химиотерапия (2 курса на лекарства, съдържащи платина) е показана след хирургично лечение на рак на тестисите, ако по време на планирано патоморфологично изследване се открият жизнеспособни туморни клетки или зрял тератом.

„Спасителна“ химиотерапия се провежда в случай на туморна резистентност към първата линия на терапия или рецидив след „спасяваща“ операция (4 курса по схемата PEI/VIP).

По-нататъшно управление

Липсата на съдова инвазия има отрицателна прогностична стойност от приблизително 80%, което позволява пациентите в стадий I да бъдат под строго наблюдение.

Пациенти, отказали химиотерапия на първия етап, след нервосъхраняваща ретроперитонеална лимфаденектомия с последващи 2 курса адювантна химиотерапия съгласно режима BEP, ако се открият метастатични лезии на лимфните възли, е показано динамично наблюдение.

Динамично наблюдение на несеминоматозни тестикуларни тумори стадий I след ретроперитонеална лимфаденектомия или адювантна химиотерапия

Процедура	Година
	1	2	3-5	6-10
Клиничен преглед	6 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Рентгенова снимка на гръдния кош	6 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Изследване на маркери	6 пъти	3 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
КТ на коремната кухина	2 пъти	1 път	Според показанията	Според показанията
Ултразвук на коремната кухина*	2 пъти	2 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно

* Възможно е вместо коремна компютърна томография.

Динамично наблюдение на несеминоматозни тумори в стадий IIA-IIB след ретроперитонеална лимфаденектомия или химиотерапия

Процедура	Година
	1	2	3-5	6-10
Клиничен преглед	1 път на 2 месеца	4 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Рентгенова снимка на гръдния кош	1 път на 2 месеца	4 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
Изследване на маркери	1 път на 2 месеца	4 пъти	2 пъти годишно	Веднъж годишно
КТ на коремната кухина	2 пъти	2 пъти	Според показанията	Според показанията
Ултразвук на коремната кухина*	2 пъти	2 пъти	Според показанията	Според показанията

*- Възможно е вместо компютърна томография на коремната кухина.

Прогноза

Ракът на тестисите има променлива прогноза, която зависи от хистологичната структура и разпространението на тумора. 5-годишната преживяемост е по-висока от 95% при пациенти със семином или несемином, локализиран в тестиса, или с несемином и малки метастази в ретроперитонеалното пространство. 5-годишната преживяемост при пациенти с обширни ретроперитонеални метастази, с белодробни или други висцерални метастази варира от 48% (за някои несеминоми) до повече от 80%, в зависимост от площта, обема и хистологичната структура на метастазите. Въпреки това, дори пациенти с напреднало заболяване могат да бъдат излекувани, ако потърсят лечение.

За прогноза и стандартизация на лечебните подходи съществуват няколко класификации според степента на разпространение на заболяването (Европейска организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур и др.).

През 1995 г. е предложена нова класификация на Международната група за герминативни тумори, разделяща дисеминираните тумори на тестисите от герминативни клетки на прогностични групи, признати от повечето големи центрове, лекуващи дисеминирани тумори на тестисите. В класификацията на IGCCCG концентрацията на туморни маркери в кръвния серум се използва като прогностичен фактор за тумори на тестисите от герминативни клетки.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]