Нива на клинични изследвания на остеоартрита

Предклиничните проучвания изследват потенциалния механизъм на действие и терапевтичния диапазон (ефективна - токсична доза) на лекарството.

Резултатите от предклинично проучване могат да съкратят продължителността на клинично изпитване на потенциално лекарство, което модифицира структурата на хрущяла.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фаза I на клиничните изпитвания за остеоартрит

Фармакокинетиката и безопасността на лекарството се изследват, а понякога се изследва и дозата на лекарството. В зависимост от целите, субектите на изследването обикновено са здрави доброволци или пациенти с остеоартрит без съпътстваща патология. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с една или повече дози от лекарството е оптимално за изучаване на безопасността на тестваното лекарство във фаза I. Оценката на ефективността на лечението може да бъде второстепенна задача.

Фаза II на клиничните изпитвания за остеоартрит

Целта на фаза II е да се определи идеалният терапевтичен диапазон и режими на дозиране на изследваното лекарство. Продължителността на проучването и броят на пациентите зависят от механизма на действие на лекарството, неговата продължителност на действие, критериите за ефикасност, които ще бъдат използвани в протокола на изследването, вариабилността на изследваните параметри и популацията на пациентите. В това и следващите проучвания е необходимо да се определят минималните ефективни и максимално поносими дози на лекарството, както и профилът на ефекта на тези дози при пациенти с остеоартрит.

Симптоматично лекарствено изпитване фаза II трябва да бъде плацебо-контролирано, рандомизирано и двойно-сляпо. Ефикасността може да бъде демонстрирана в рамките на няколко дни след тестването. Може да е необходимо по-дълго изпитване (в продължение на няколко седмици), за да се демонстрира бавното начало на действие на лекарството или продължителността на получения ефект. Може да е необходимо още по-дълго изпитване, за да се проучи безопасността на лекарството. Дългосрочните изпитвания на симптоматични лекарства може да изискват прилагането на аналгетици. За тази цел краткодействащите аналгетици трябва да се прилагат след подходящ период на отмиване.

Клинични изпитвания фаза III за остеоартрит

Целта на клиничните изпитвания от фаза III е убедително да се демонстрира ефикасността и безопасността на оптималните дози на изследваното лекарство и режимите на дозиране. По време на проучването се оценява само една става (обикновено коляното, при двустранна остеоартроза - най-засегнатата). В тази фаза на клиничните изпитвания е необходимо окончателно да се определят дозите на лекарството и режимът на дозиране, които ще бъдат препоръчани за употреба в клиничната практика, да се продължи изучаването на неговата токсичност и да се сравни изпитваното лекарство с референтното и/или плацебо. Обемът и продължителността на проучването трябва да бъдат планирани по такъв начин, че след необходимия период от време да се определи клинично и статистически значима разлика в параметрите на ефикасност на лекарството между основната и контролната група пациенти. Необходимият брой пациенти и продължителността на проучването за безопасност на лекарството се изчисляват въз основа на препоръките за хронични заболявания на Насоките за индустрията.

Продължителността на клиничните изпитвания от фаза III на ефикасността на бързодействащите симптоматични лекарства не трябва да надвишава 4 седмици (понякога значително по-малко). Необходим е адекватен период на изчистване, за да се обективизира изследването. За по-задълбочено проучване на безопасността на бързодействащ симптоматичен агент, кратко двойносляпо проучване може да бъде последвано от по-дълго двойносляпо или отворено проучване. За да се демонстрира ефикасността на бавнодействащите симптоматични агенти, ще е необходим по-дълъг период и допълнително облекчаване на болката.

Размерът на проучването, необходимо за демонстриране на ефикасността на лекарства, които променят структурата на хрущяла, не е определен. Продължителността на такова проучване не трябва да бъде по-малка от 1 година. Основните или първични критерии за ефикасност трябва да бъдат структурните промени в ставите, засегнати от остеоартрит. Размерът на изследваната популация трябва да се изчисли въз основа на резултатите от фаза II.

Клинични изпитвания фаза IV за остеоартрит

Клиничните изпитвания фаза IV се провеждат, след като съответните органи са одобрили клиничната употреба на лекарството. Проучванията фаза IV се провеждат за по-задълбочено изучаване на клиничните наблюдения, което разширява списъка с показания. Освен това, проучването разглежда редки странични ефекти, както и ефективността на дългосрочното лечение с тестваното лекарство. Някои проучвания фаза IV може да са отворени.

Включване на пациенти в проучването

За да се изследва симптоматичният ефект на тестовия агент, е важно началното ниво на тежест на симптомите, което ще ни позволи да оценим тяхната динамика. Следователно, следните са задължителни критерии за включване на пациентите в изследването на ефективността на симптоматичните лекарства:

• тежестта на болковия синдром според VAS е не по-малка от 2,5 см или според 5-степенната скала на Ликерт - не по-малко от 1 точка;
• наличието на определени рентгенографски критерии за остеоартрит, като например стадий II (или по-висок) според Келгрен и Лорънс за колянната става (т.е. наличие на определени ортостатични фистули) или стадий II (или по-висок) според модифицираната скала на Крофт за тазобедрените стави.

Сред критериите за включване в изследването на ефективността на лекарства, които модифицират структурата на хрущяла, са задължителни следните:

• да се изследва способността за предотвратяване на развитието на промени, характерни за остеоартроза в стадий 0 или стадий I на рентгенографии според Келгрен и Лорънс (т.е. липсата на определени остеофити); да се изследва способността за забавяне на патологичния процес на стадий II или III или предотвратяване на неговото прогресиране според Келгрен и Лорънс, при които степента на стесняване на ставното пространство ни позволява да оценим прогресията на заболяването;
• Наличието на болка в изследваните стави към момента на включване или в анамнезата не е задължително; динамиката на болковия синдром може да се изследва като вторичен (допълнителен) критерий за ефективност.

При проучвания на лекарства, които модифицират структурата на хрущяла, е важно да се избере субпопулация от пациенти с висок риск от бърза прогресия на остеоартрит. За идентифициране на такава субпопулация могат да се използват някои биологични маркери, които могат да предскажат прогресията на промените в рентгенографиите на засегнатите стави.

Освен това, критериите за включване трябва да включват възрастта и пола на изследваните пациенти, какви диагностични критерии ще бъдат използвани и кои стави, засегнати от остеоартрит, ще бъдат изследвани (напр. колене или тазобедрени стави).

Критериите за изключване също трябва да бъдат ясно определени и да включват следното:

• тежестта на симптомите на остеоартрит;
• степен на рентгенографски промени;
• съпътстващи заболявания;
• анамнеза за пептична язва (ако се подозира токсичност на лекарството върху стомашно-чревната лигавица);
• съпътстваща терапия;
• бременност/контрацепция;
• вътреставни инжекции с депо кортикостероиди или хиалуронова киселина;
• приливна промивка;
• наличие на вторична остеоартроза.

Времевият интервал от последното вътреставно инжектиране на депо кортикостероид или хиалуронова киселина е важен критерий за изключване. Необходимо е оптимално да се сведе до минимум възможното въздействие на вътреставните инжекции върху симптомите на остеоартрит. Препоръчителният интервал е поне 3 месеца. Изследователят може да увеличи този интервал, когато използва хиалуронова киселина, тъй като липсват надеждни данни за продължителността на нейния симптоматичен ефект. При провеждане на дългосрочни (повече от 1 година) проучвания е необходима стратификация на пациентите, получили вътреставни инжекции преди началото на изпитването.

Допълнителни критерии за изключване са:

• сериозна травма на засегнатата става в рамките на 6 месеца преди началото на изследването;
• артроскопия в рамките на 1 година преди началото на проучването;
• увреждане на гръбначния стълб или ставите на долните крайници, придружено от силен болков синдром, което може да усложни оценката на изследваната става;
• използването от пациента на помощни средства за мобилност (с изключение на бастун или патерица);
• съпътстващи ревматични заболявания (напр. фибромиалгия);
• тежко общо състояние на пациента.

Жените в детеродна възраст трябва да бъдат изследвани за бременност и изключени от проучването, ако бъде открита бременност. Клиничните характеристики на пациентите трябва да включват:

• локализация на остеоартрит;
• брой симптоматични стави с клинични симптоми;
• наличие на стави на ръцете, засегнати от остеоартрит (възли на Хеберден, възли на Бушар, ерозивен остеоартрит);
• продължителност на симптомите на остеоартрит;
• периодът от момента на поставяне на диагнозата остеоартрит;
• предишно лечение (лекарства, дози, продължителност на терапията);
• анамнеза за хирургично лечение на изследваната става (включително артроскопия) със задължително посочване на дати;
• използване на помощни средства (бастуни, патерици, наколенки);
• анамнеза за вътреставни инжекции (лекарство, доза, честота на инжекциите, продължителност на лечението, брой курсове), като се посочват датите на последните инжекции.

Освен това, клиничните характеристики на пациентите могат да включват:

• пушене (колко цигари на ден, от колко време пуши; ако в момента не пуши, от колко години пуши и преди колко време е спрял/а да пуши);
• хормонален статус (постменопаузен период);
• съпътстващи хронични заболявания;
• съпътстваща терапия (напр. естрогени, противовъзпалителни лекарства).

Протоколът на изследването е ограничен до оценката на една група стави (напр. колянна или тазобедрена става). В случай на двустранни лезии се оценява ставата с най-изразени симптоми на лезията. Промените в контралатералната става могат да се разглеждат като вторични критерии. При изучаване на ефективността на потенциални лекарства, които модифицират структурата на хрущяла, промените в контралатералната става, която е била непокътната или с минимални промени в началото на изследването, могат да бъдат клинично и статистически значими. Този факт трябва да се вземе предвид при изготвянето на протокола на изследването и анализа на резултатите.

По време на физикалния преглед на изследваните стави трябва да се обърне внимание на наличието на възпаление (напр. ставен излив), намален обхват на движение, деформации и ставни контрактури. Наличието на тежка валгусна/варусна деформация на големите стави е критерий за изключване.

При оценка на степента на функционално увреждане в изследваната става е необходимо да се използва системата WOMAC или AFI Lekena преди започване на изследването.

В началото и в края на изследването трябва да се извърши общ физически преглед.

Важно условие за включване на пациент в проучването е подписването на информирано съгласие за участие в проучването, съставено в съответствие с Декларацията от Хелзинки, последно ревизирана, и одобрено от съответната структура на изследователската институция.

Процедура за провеждане на клинично изпитване

Проучванията за ефикасността на лекарствата, използвани при остеоартрит, трябва да бъдат контролирани, рандомизирани, двойно-слепи и паралелно-групови проучвания. В началото на проучването се използват скринингови и изходни (рандомизационни) посещения, по време на които се събира анамнеза, извършват се кръвни изследвания и други анализи, проверява се дали пациентът отговаря на критериите за включване и др.; след това пациентите се рандомизират по предварително разработена схема.

По време на всяко посещение, освен преглед на засегнатата става, е необходимо да се измери кръвно налягане, пулс, да се определи телесното тегло на пациента и да се попита за страничните ефекти от лечението. За обективизиране на получената информация, пациентът трябва да бъде прегледан от един и същ лекар, за предпочитане по едно и също време на деня и ден от седмицата през целия преглед.

При изготвянето на протокол за изследване е необходимо да се определи основен (за предпочитане един) критерий за ефективност. Изборът на този/тези критерии зависи от целите на изследването и класа на тестваното лекарство. За да се подобри дизайнът на изследването, протоколът трябва да бъде допълнен с един или повече вторични критерии.

Изисквания за период на отмиване

Всички обезболяващи и противовъзпалителни лекарства, включително локалните средства, трябва да бъдат преустановени за определен период преди започване на лечението с тестваното симптоматично лекарство. Продължителността на този период се определя от времето, необходимо за прекратяване на клиничния ефект (напр. 5 полуживота на лекарството). По време на периода на отмиване пациентите могат да приемат парацетамол до 4 mg/ден (в САЩ) и до 3 mg/ден (в европейските страни). Последният също се преустановява, като се има предвид, че до началото на приема на тестваното лекарство, неговият ефект е престанал. Влошаването на симптомите на остеоартроза по време на периода на отмиване трябва да бъде отбелязано в протокола.

При провеждане на изследвания на лекарства, които променят структурата на хрущяла, не се изисква период на отмиване. Ако е необходимо да се изследва симптоматичният ефект на изпитваното вещество, в протокола е включен период на отмиване.

Цел на изследваното лекарство

Контролните лекарства могат да включват плацебо или активно вещество, като аналгетик или НСПВС. Предимството на последното е възможността да се демонстрира превъзходството на изследвания агент над лекарствата, които се използват широко в момента. В случай на използване на референтно лекарство като контрола, е необходим по-голям брой пациенти. Вътреартикуларните инжекции често водят до плацебо ефект, така че проучванията за ефикасността на лекарствата, прилагани вътреартикуларно, трябва да бъдат плацебо-контролирани.

Локалните препарати трябва да се дават на пациентите в същите опаковки като сравнителните препарати (лекарство или плацебо). Плацебото трябва напълно да имитира изследвания препарат по външен вид, мирис и локален ефект върху кожата. Ясни инструкции за употреба на препарата трябва да бъдат дадени на пациента лично от лекаря, в писмена форма, и също така включени в информираното съгласие. Точността на употребата на препарата се проверява чрез претегляне на тубата с мехлем, гел или друга форма, върната от пациента, или чрез измерване на обема на течността в бутилката.

Видът на препаратите за перорално и парентерално приложение (включително интраартикуларно), както и тяхната опаковка, трябва да бъдат идентични с тези на сравнителните агенти или плацебо. Пероралните препарати се дават най-добре в блистери с лепящи етикети, указващи точната дата и час на издаване. Мониторингът на приема на лекарството от пациентите се извършва чрез преброяване на неизползваните таблетки (хапчета, капсули).

Съпътстващи лекарства (напр. аналгетици или НСПВС в проучвания на лекарства, модифициращи хрущяла) могат да се прилагат във флакони. Използваните таблетки се броят при всяко посещение. Съпътстващи аналгетици или противовъзпалителни лекарства не трябва да се приемат вечерта преди или в деня на посещението, тъй като това може да повлияе на оценката на болката.

Ако не е възможно да се гарантира, че тестваното лекарство, приложено парентерално, е идентично с това на сравнителното лекарство, действителното приложение трябва да се извърши от трета страна (напр. друг лекар или медицинска сестра), без да се информират пациентът и изследователят кое лекарство е приложено.

Преди вътреставните инжекции, изливът се отстранява от ставната кухина и обемът му се отбелязва в протокола.

Фармакоикономическият анализ трябва да бъде включен във всички клинични изпитвания на остеоартрит.

Едновременно лекарствено лечение на остеоартрит

Нелогично е да се очаква пациентите да участват в дългосрочно проучване без допълнителна употреба на симптоматични лекарства. Следователно, употребата на аналгетици трябва да бъде разрешена, но ограничена. Списъкът с лекарства, максималните дози и времето за приложение са ограничени (обезболяващи не трябва да се приемат в деня преди посещението и в деня на посещението). Протоколът задължително трябва да включва раздел, в който се отбелязва употребата на аналгетици и НСПВС, както и извършването на вътреставни инжекции. Ако вътреставното приложение на депо кортикостероиди не е част от протокола на изследването, употребата им е забранена.

Съпътстващата терапия може да попречи на адекватната оценка на ефикасността на DMO AD. Въпреки това, при дългосрочни проучвания не е нито практично, нито етично да се изключват всички съпътстващи лекарства. Трябва да се изключват само тези, които могат да повлияят на структурата на ставите. Съпътстващата терапия трябва да бъде стандартизирана, наблюдавана и записана в протокола при всяко посещение. Както вече беше отбелязано, парацетамолът е за предпочитане. Не трябва да се приемат съпътстващи лекарства в деня на посещението или вечерта преди посещението.

Съпътстващата нелекарствена терапия (физиотерапия, трудотерапия, лечебна терапия) също трябва да бъде стандартизирана и приведена в съответствие с протокола, така че да не повлияе на резултата от изследването. Протоколът трябва да включва раздел, в който се записва информация за промените в телесното тегло (намаление/увеличаване), използването на помощни средства (бастуни, патерици и др.), както и назначаването или промяната на процедурите и др.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лабораторни тестове

За повечето многоцентрови изследвания, рутинните лабораторни изследвания ( пълна кръвна картина, анализ на урината, кръвна химия) трябва да се извършват в централни лаборатории.

Рутинният анализ на синовиалната течност трябва да включва изследване на клетки и кристали.

Страничните ефекти се записват в протокола при всяко посещение и между посещенията. Посочени са датата на поява, тежестта, връзката с изследваното лекарство (свързана/несвързана), предписаното лечение и неговата продължителност, както и отшумяването на страничния ефект.

Нарушение на протокола

Многократното нарушаване на протокола от страна на пациента е основание за изключването му от проучването. Причините за прекратяване на участието в проучването поради нарушение на протокола трябва да бъдат посочени. Те могат да включват прием на лекарства, неразрешени за това проучване, използване на помощни устройства за облекчаване на болката и др.

Критерии за ефективност на лечението на остеоартрит

В клиничните проучвания на остеоартрит е необходимо да се използват публикувани критерии, използвани от други автори в техните изследвания, което позволява сравнение на резултатите от проучвания на различни агенти. Основният списък с критерии включва показатели:

• болка;
• физическа функция;
• обща оценка на състоянието на пациента;
• Рентгенови или други методи за образна диагностика (за едногодишни проучвания).

Допълнителни критерии за ефективност, които също се препоръчва да бъдат включени в протокола, включват следните показатели:

• качество на живот (задължително) и
• Обща оценка от лекаря.

Критериите за подбор на изследвания за остеоартрит включват показатели за:

• възпаление;
• биологични маркери;
• скованост;
• изискване за изпълнение на определено количество работа (време за изминаване на определено разстояние, изкачване на определен брой стъпала, сила на китката и др.);
• брой обостряния;
• приемане на аналгетици;
• обхват на движение;
• разстояние между глезените;
• разстояние между медиалните кондили на бедрените кости;
• обиколка на ставата и др.

Основният критерий за ефективността на симптоматичните лекарства е болката. Изследването ѝ трябва да се провежда на редовни интервали, чиято продължителност зависи от изследваната става и целите на изследването (поне 1 месец).

Тежестта на болката в засегнатата става трябва да се оцени с помощта на 5-степенна скала на Ликерт (0 - липса на болка, 1 - лека болка, 2 - умерена болка, 3 - силна болка, 4 - много силна болка) или 10 cm VAS. Освен това е необходимо да се уточни какво предизвиква болката (напр. носене на тежки предмети, физическо натоварване, изкачване на стълби) и/или кога се появява болката (напр. през нощта, в покой). Някои системи за оценка на здравето (WOMAC, HAQ, AIMS) могат да се използват за по-нататъшно характеризиране на болката.

За оценка на функцията на засегнатите колянни и/или тазобедрени стави при пациенти с остеоартрит се препоръчва използването на WOMAC или AFI Lequesne, в по-малка степен HAQ и AIMS.

Общото състояние на пациента трябва да бъде оценено от самия пациент и от лекаря, използвайки скалата на Ликерт или VAS.

Определянето на качеството на живот на пациентите с остеоартрит по време на проучването е задължително, въпреки че не е свързано с първичните критерии. Окончателният избор на системата за оценка на качеството на живот (напр. SF-36, EuroQol) е по преценка на изследователя.

Информативността на горепосочените критерии за подбор не е окончателно определена, следователно включването им в изследователския протокол не е задължително.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Методи за диагностициране на остеоартрит

В проучванията на лекарства, модифициращи хрущяла, основният критерий за ефикасност е оценката на морфологията на засегнатата става, която се извършва с помощта на индиректни (рентгенография, ултразвук, ЯМР) и директни (артроскопия) методи за образна диагностика. Клиничното наблюдение на пациенти, получаващи тези лекарства, се извършва на интервали от 3 месеца или по-малко.

Рентгенова снимка

Оценяват се рентгенографии на една става ( колянна, тазобедрена ) или засегнати стави на изследваната ръка. Въпреки факта, че е необходимо да се оцени динамиката не само на морфологията на хрущяла, но и на костта, основният рентгенографски критерий за изследване на прогресията на гонартрозата или коксартрозата трябва да бъде измерването в милиметри на височината на ставната празнина, тъй като този показател е по-чувствителен от методите за оценка по точковата система или по градуси. Остеофитозата и други промени в подлежащата кост трябва да се изучават като вторични критерии, измервани в милиметри или по градуси, като се използват публикувани атласи. При изучаване на факторите, предотвратяващи развитието на остеоартрит, основният критерий е остеофитозата, тъй като този признак е свързан с болка в колянната става, включен е в критериите за класификация на ACR за гонартроза и е критерий за рентгенографската класификация на гонартрозата според Келгрен и Лорънс. Критериите за остеоартрит на ръцете трябва да се основават на тези, публикувани в специални атласи.

Извършването на рентгенографско изследване на изследваните стави при всяко посещение е важно условие за адекватна оценка на прогресията на остеоартрита. Рентгенографията трябва да се извършва при стриктно спазване на условията на стандартизиран протокол, разработен въз основа на публикувани препоръки, тъй като вариабилността на измерването на височината на ставното пространство зависи от положението на пациента (изправено или с носеща тежест, хоризонтално), самата рентгенографска процедура и други фактори.

ЯМР

ЯМР позволява визуализация на всички ставни структури едновременно, което прави възможно оценяването на ставата като орган. Освен това, ЯМР позволява количествена оценка на редица морфологични параметри на остеоартрита. Разработените неинвазивни методи за количествена оценка на обема на ставния хрущял, неговата дебелина, съдържание на вода, особено в ранните стадии на заболяването, вероятно ще бъдат широко използвани в терапевтични изследвания в бъдеще.

Ултразвук и сцинтиграфия

Информационното съдържание на компютърната томография, ултразвука и сцинтиграфията не е достатъчно проучено, поради което изброените методи не се препоръчват за използване в дългосрочни проучвания.

Артроскопия

Артроскопията може директно да визуализира ставния хрущял и други вътреставни структури, включително менискуси, синовиум, връзки и хондрофити. Опитите за количествено определяне на тази информация доведоха до разработването на два вида полуколичествени системи за оценяване. Едната кодира информацията за всяка хрущялна лезия (предимно дълбочината и площта на увреждането) в оценки, които след това се сумират; другата използва общата оценка на лекаря за дегенерация на хрущяла в различни отделения, която се записва на VAS.

Информативността на молекулярните маркери като критерии за ефективност на патогенетичната терапия на остеоартрозата не е доказана. Биологичните маркери обаче могат да се използват за оценка на ефекта на лекарствата върху определени патогенетични механизми, както и за изследване на фармакодинамиката във фаза I на клиничните изпитвания.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]