Гените на Алцхаймер не са еднакви за всички: Проучване открива 133 нови рискови варианта

Що се отнася до деменцията, генетиката отдавна е насочена почти изключително към Европа. Нова публикация в Nature Communications разбива тази оптика: учените са съставили най-големия мултинационален каталог от варианти, свързани с болестта на Алцхаймер и свързаните с нея деменции (AD/ADRD) до момента, и са показали, че ефектите на ключови гени са силно зависими от произхода. Най-важното е как се „държа“ известният APOE ε4 и какви други варианти могат да засилят или, обратно, да смекчат неговото въздействие.

Предистория на изследването

Болестта на Алцхаймер и свързаните с нея деменции (AD/ADRD) имат силен генетичен компонент: от редки силно пенетрантни варианти в гените APP, PSEN1/2 (фамилни форми) до десетки „често срещани“ алели с ниска и средна сила, формиращи полигенен риск. На този фон един ген - APOE - остава „тежка котва“: алелът ε4 значително увеличава вероятността за заболяването и измества възрастта на начало, докато ε2 по-често защитава. Но величината на ефекта не е универсална: тя зависи от генетичния произход, структурата на свързване около APOE и съседните модификатори.

В исторически план, по-голямата част от генетичните изследвания на деменцията са проведени върху проби от европейски произход. Този „евроцентризъм“ намалява преносимостта на резултатите: маркерите, панелите и полигенните индекси работят по-зле при хора от африкански, латиноамерикански, южноазиатски и друг произход; редките варианти просто не попадат в полезрението на окото, защото са малко или липсват при европейците. В резултат на това клиницистите получават „пристрастни“ списъци с рискови алели, а пациентите получават по-малко точни оценки на индивидуалния риск и по-слаби предпоставки за целенасочена превенция.

Многонационални проекти с мащаб на биобанка са предназначени да запълнят тази празнина. Те позволяват едновременно: (1) да се усъвършенства картата на редките и сплайсинг варианти в „основните“ гени на AD/ADRD ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP и др.); (2) да се търсят модификатори на риска в носителите на APOE ε4 (алели в TOMM40 и съседни региони, както и локуси извън хромозома 19); (3) да се преоцени „патогенността“ на вариантите, като се вземат предвид честотите и ефектите в различни популации. Това осигурява по-честни генетични панели, подобрява преносимостта на полигенното оценяване и отваря прозорец за търсене на „резистентни“ алели - тези, които смекчават уязвимостта на ε4.

Клиничният контекст е ясен: колкото по-точно разбираме специфичната за популацията архитектура на риска, толкова по-добре можем да проектираме скрининг, да стратифицираме пациентите за тестване и да насочваме превантивни интервенции. За науката това е крачка назад от „средностатистическата европейска генетика“ към индивидуализирана картина на риска при наследниците, където един и същ фенотип е съставен от различни генетични комбинации – и следователно изисква различни диагностични и терапевтични решения.

Какво направиха те?

• Комбинирахме 5 биобанки (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Анализирахме 25 001 случая на деменция и 93 542 контроли от 11 генетични предци (европейски, африкански, латиноамерикански смеси, ашкенази и др.).
• Сканирахме 11 „основни“ гена за AD/ADRD: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Проучването направи нещо повече от просто „събиране“ на базите данни. Екипът специално потърси редки и сплайсингови варианти, провери тяхната патогенност с помощта на ClinVar/ACMG/CADD, изчисли полигенния риск в извадката с най-добра мощност (ADSP) и - най-важното - разгледа модификаторите на риска при носители на APOE ε4 в различни популации. Резултатът е работна карта за бъдещи целенасочени терапии и справедливи, приобщаващи клинични изпитвания.

Основни констатации

• Идентифицирани са 156 варианта, 133 от които са нови. Това е най-голямото „попълване“ на AD/ADRD панела в даден момент.
• 26 потенциално причинно-следствени варианта са открити в неевропейски групи, като 18 напълно липсват при европейците - още един аргумент защо не можем да се ограничим до една популация.
• APOE наистина „играе по различен начин“: например, rs449647-T увеличава риска при ε4 носители от африкански произход, но го намалява при европейци; TOMM40:rs11556505-T е свързан с по-голям риск при ε4 носители, особено в Европа.
• Потенциални смекчаващи риска фактори са идентифицирани при ε4 носители: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - кандидати за защитни или модифициращи ефекти, зависими от произхода.
• Контролните проби съдържаха 23 варианта, които преди това се считаха за „патогенни“ – напомняне, че анотациите трябва да бъдат преосмислени, като се вземат предвид произходът и големите бази данни.

За да разберат мащаба и „текстурата“ на откритията, авторите предоставят примери за „мигранти“ между диагнозите: PSEN1 p.R269H е открит не само при ранна форма на Алцхаймер, но и при къснопроявяваща се болест на Алцхаймер, а TARDBP p.G287S, известен от ALS, е наблюдаван за първи път при ранна деменция – подобни кръстовища помагат да се обяснят смесените фенотипове при пациентите.

Защо това е важно сега

• По-точно, цели: различни предци - различни рискови комбинации. Терапиите и превантивните панели трябва да вземат това предвид.
• Справедливи проучвания: За да се гарантира, че лекарствата работят „за всички“, рандомизираните контролирани проучвания се нуждаят от мултиетнически кохорти и стратификация по модификатори на APOE.
• Правилно генетично консултиране: опцията „патогенен при някои, неутрален при други“ престава да бъде парадокс и се превръща в норма на клиничната геномика.

Как точно е било изследвано?

• WGS с кратки четения (NovaSeq; подравнено с GRCh38), скрининг за варианти с миссенс/изместване на рамката/стоп и сплайсинг, последвано от филтриране за CADD>20 и честота „само на случаи“.
• В британската биобанка са открити 815 варианта на целеви гени на етап откриване; проверката е извършена в ADSP и 100KGP.
• Беше оценено припокриването на фенотипите (AD, DLB, FTD и др.) - оттук и историите за GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Какво променя това за практиката и науката?

• Диагностичните панели трябва да „живеят“ и да бъдат локализирани: едно и също „семейство“ гени, но с различни приоритети от предците.
• Биобанки ≠ „изхвърляне на данни“: авторите отвориха онлайн браузър (MAMBARD) с честоти/асоциации на предците - инструмент за бърза проверка на редки находки от клиницисти и изследователи.
• Нови хипотези за превенция: търсенето на „резистентни“ варианти (които забавят началото на заболяването при ε4 носители) е пътят към генетично мотивирани интервенционни стратегии.

Нюанси и ограничения

• Това е генетична асоциативна карта, а не функционална биология: необходими са експерименти върху „новаци“.
• Не всички маркери (например, разширенията на C9ORF72) се улавят от кратките четения на WGS - някои от „сложните“ варианти остават „зад кулисите“.
• Стандартизацията на фенотипите в биобанките и качеството на анотациите са вечно предизвикателство, но мащабът и репликацията в множество бази данни правят заключенията по-надеждни.

Обобщение

Работата не просто разширява списъка с генетични „заподозрени“ при деменция – тя ни учи да четем генетиката в контекста на предците. За клиниката това означава по-точен подбор на тестове и мишени, за науката – изграждане на приобщаващи рандомизирани контролирани проучвания (РКП) и търсене на модификатори на риска, които могат да „прикрият“ уязвимостта на APOE ε4.

Източник: Khani M., Akçimen F., Grant SM и др. Генетична характеристика на болестта на Алцхаймер и свързаните с нея деменции в мащаба на биобанка при различни произходи. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y