Лечение на остеоартрит: Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)

Първото широко известно НСПВС е салициловата киселина, синтезирана за първи път през 1874 г.; нейната ефективност при лечение на ревматична треска скоро е открита. През 1875 г. натриевият салицилат е използван за първи път за лечение на ревматична треска. В средата на 1880-те години натриевият салицилат е широко използван като лекарство за лечение на треска от различен произход (малария, тиф), ревматична треска, ревматоиден артрит и подагра. Младият химик Феликс Хофман, който е работил в лабораторията на компанията Bayer в Германия, добавя ацетилна група към салициловата киселина, за да подобри органолептичните ѝ свойства. Така преди повече от 100 години Bayer за първи път пуска аспирин на фармацевтичния пазар и до ден днешен ацетилсалициловата киселина остава едно от най-продаваните лекарства в света (повече от 45 хиляди тона годишно).

Индометацин, който се появи на фармацевтичния пазар през 1963 г., е продукт на дългосрочно търсене на нови противовъзпалителни средства. Скоро след индометацин са създадени лекарства като ибупрофен, напроксен и др.

Повече от век след синтеза на ацетилсалицилова киселина и 40 години от въвеждането на индометацин на фармацевтичния пазар, групата на НСПВС остава обект на интерес и много противоречия, главно по отношение на механизмите на действие и страничните ефекти.

Първата публикация, отбелязваща отрицателния ефект на ацетилсалициловата киселина върху лигавицата на храносмилателния тракт, се появява през 1938 г. Гастроскопията на пациенти, приемащи ацетилсалицилова киселина, разкрива ерозии и хронични пептични язви. Други странични ефекти на това лекарство са описани малко по-късно. Успешното приложение на ацетилсалицилова киселина при пациенти с артрит допринесе за търсенето на лекарства, които не са по-лоши от нея по ефективност, но са по-безопасни, главно по отношение на храносмилателния тракт. Разработени са лекарства като фенилбутазон, индометацин и фенамати. Всички те обаче, имайки антипиретични, аналгетични и противовъзпалителни ефекти, подобни на ацетилсалициловата киселина, причиняват характерни за нея странични ефекти. Когато различни химични групи лекарства имат едни и същи терапевтични свойства и се характеризират с един и същ спектър от странични ефекти, става очевидно, че тяхната активност е свързана с един и същ биохимичен процес.

В продължение на няколко десетилетия фармаколози и биохимици търсят механизма на действие на НСПВС. Решението на проблема възниква по време на изследвания на простагландини, група биологично активни вещества, освобождавани от всички тъкани с изключение на еритроцитите и образувани под действието на ензима циклооксигеназа (COX) върху арахидонова киселина, мобилизирана от клетъчните мембрани. JR Vane и съавтори от Кралския колеж по хирурзи отбелязват, че освобождаването на простагландини от сенсибилизирани белодробни клетки на морско свинче е предотвратено от ацетилсалицилова киселина. Използвайки супернатанта на хомогената на увредени белодробни клетки на морско свинче като източник на COX, JR Vane и съавтори (1971) установяват дозозависимо инхибиране на образуването на простагландини под действието на салицилова и ацетилсалицилова киселини и индометацин.

По-нататъшни проучвания с различни НСПВС установиха, че те не само инхибират COX, но и активността им срещу COX корелира с противовъзпалителна активност. Инхибирането на COX и по този начин инхибирането на образуването на простагландини, се счита за единен механизъм на действие на НСПВС.

По този начин, аналгетичното и противовъзпалителното действие на НСПВС се дължи на инхибирането на активността на COX, ключовият ензим в метаболизма на арахидоновата киселина. Първият етап от възпалителната каскада е освобождаването на полиненаситени мастни киселини (включително арахидонова киселина), свързани чрез естерна връзка с глицерол на фосфолипиди на клетъчните мембрани под действието на фосфолипази А2 _или С. Свободната арахидонова киселина е субстрат за PGN синтетазния комплекс, който включва активните центрове на COX и пероксидаза. COX превръща арахидоновата киселина в nrG2 _, който от своя страна се превръща в PGN2 _под действието на пероксидаза. По този начин, НСПВС инхибират превръщането на арахидоновата киселина в PGS2 _. Освен това, арахидоновата киселина е субстрат за 5- и 12-липоксигенази, катализирайки превръщането ѝ в биологично активни левкотриени и хидрокси-икозатетраенови киселини. ПГ имат провъзпалителни свойства, те повишават пропускливостта на съдовата стена и освобождаването на брадикинини.

Натрупването на ПГ корелира с интензивността на възпалението и хипералгезията. Известно е, че всяка периферна болка е свързана с повишаване на чувствителността на специализирани неврони - ноцицептори, които създават сигнал, разпознат като болка. ПГ са мощен индуктор на чувствителност към болка. Сами по себе си те не са модератори на болката, а са способни само да повишат чувствителността на ноцицепторите към различни стимули. ПГ превключват нормалните („тихи“) ноцицептори в състояние, в което те лесно се възбуждат под въздействието на какъвто и да е фактор.

От особен интерес е откриването на две COX изоформи, COX-1 и COX-2, които играят различни роли в регулацията на синтеза на PG. Възможността за съществуването на две COX форми е обсъдена за първи път, след като JL Masferrer et al. (1990) публикуват резултатите от изследване на ефекта на бактериален полизахарид върху синтеза на PG от човешки моноцити in vitro. Авторите показват, че дексаметазон блокира увеличаването на синтеза на PG под действието на полизахарида, но не повлиява базалното му ниво. Освен това, инхибирането на производството на PG от дексаметазон е съпроводено със синтеза на нов COX. Двете COX изоформи са открити от молекулярни биолози, изучаващи неопластичната трансформация на пилешки ембрионални клетки. Те установяват, че структурата на индуцируемата форма на COX се различава от конститутивната форма и е кодирана от други гени.

Функционална активност на COX-1 и COX-2

Функция	COX-1	COX-2
Хомеостатичен/Физиологичен	Цитопротекция Активиране на тромбоцитите Бъбречна функция Диференциация на макрофагите	Размножаване Бъбречна функция Ремоделиране на костната тъкан Функция на панкреаса Съдов тонус Репарация на тъкани
Патологично	Възпаление	Възпаление Болка Треска Пролиферативно разстройство

COX-1 е конститутивен ензим, който постоянно присъства в клетките на различни органи и регулира синтеза на PG, които осигуряват нормална функционална активност на клетките. Нивото на активност на COX-1 остава относително постоянно, докато експресията на COX-2 се увеличава до 80 пъти по време на възпаление. Има обаче доказателства, че COX-1 може да играе роля и във възпалението, а COX-2 играе по-сложна роля в регулирането на физиологичните и патологичните процеси в човешкото тяло. През последните години е изследвана ролята на COX-2 в развитието не само на възпаление, но и на други патофизиологични процеси, предимно злокачествена трансформация на клетките.

Въпреки че и двете COX изоформи имат еднакво молекулно тегло (71 kDa), само 60% от техните аминокиселини са хомоложни. Те също така имат различна клетъчна локализация: COX-1 се намира предимно в цитоплазмата или ендоплазмения ретикулум, докато COX-2 е разположен перинуклеарно и в ендоплазмения ретикулум.

COX-2 предизвиква синтеза на PG, които предизвикват възпаление, митогенеза, клетъчна пролиферация и разрушение. Мощни индуктори на COX-2 активността са IL-1, TNF, епидермални и тромбоцитни растежни фактори и други, т.е. именно тези биологично активни фактори, които участват в развитието на възпалението.

Наскоро се появиха данни за значителната роля на COX-2 в развитието на хипералгезия. Според обобщени данни, COX-2 mRNA може да бъде индуцирана в гръбначния мозък след развитието на периферно възпаление. Според Института по ревматология на Руската академия на медицинските науки, при периферно възпаление, нивото на PGs в цереброспиналната течност се повишава, които са силно чувствителни към инхибирането на COX-2. Проучвания през последните години показват, че COX-2 е естествен (конститутивен) ензим, експресиран в гръбначния мозък. По този начин, COX-2 индуцира всички области на предаване на болкови импулси - локални, спинални и централни.

По този начин, резултатите от последните изследвания „заличават“ ясното разграничение между COX-1 и COX-2 като конститутивни и индуцируеми, както и физиологични и патологични ензими. Очевидно е, че и двете изоформи могат да индуцират възпаление в някои тъкани и да поддържат нормалната клетъчна функция в други.

Според последните данни е възможно съществуването на още една изоформа, COX-3. Изследвайки ефектите на COX инхибиторите при лабораторни плъхове с експериментален плеврит в продължение на 48 часа след инжектирането на дразнителя, авторите установяват, че селективните COX-2 инхибитори, както и неселективните COX инхибитори (например индометацин), проявяват противовъзпалителна активност в началото на възпалителния отговор, което съвпада с експресията на COX-2 протеина. След 6 часа обаче селективните COX-2 инхибитори престават да действат, докато неселективните продължават да оказват ефект. По това време експресия на COX-2 протеин не се наблюдава. Най-изненадващият факт е, че след 48 часа, когато възпалителният процес е почти напълно отшумял, експресията на COX-2 се появява отново. Този COX-2 протеин не предизвиква синтеза на провъзпалителен PGE2 _нито в ex vivo експеримента с екзогенна арахидонова киселина, нито in vivo. Напротив, по това време се наблюдава in vivo производство на противовъзпалителни PG ( _PGO2 и PGR2 ₎, както и на представител на семейството циклопентенони (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ).

Инхибирането на новата COX изоформа от селективни и неселективни COX-2 инхибитори между 24 и 48 часа след прилагане на стимула води до възпаление, което не се разрешава (както при нетретирани животни), а персистира. Според DA Willoughby et al. (2000), описаният феномен представлява трета COX изоформа, COX-3, която, за разлика от първите две, причинява образуването на противовъзпалителни простаноиди.

Доказано е, че НСПВС инхибират активността и на двете COX изоформи, но тяхната противовъзпалителна активност е свързана с инхибиране на COX-2.

След изучаване на триизмерната структура на COX-1 и COX-2, се оказа, че изоформите се различават една от друга главно по структурата на зоната на свързване със субстрата - арахидонова киселина. Активната зона на COX-2 е по-голяма от тази на COX-1 и има вторичен вътрешен джоб, който играе важна роля, тъй като чрез осигуряване на фармакологичен агент с "опашка", комплементарна на този джоб, е възможно да се получи лекарство, чиито размери са твърде големи за активната зона на COX-1, но чиято форма съответства на активната зона на COX-2.

Повечето известни НСПВС потискат предимно активността на COX-1, което обяснява появата на усложнения като гастропатия, бъбречна дисфункция, тромбоцитна агрегация, енцефалопатия, хепатотоксичност и др.

Нежелани реакции, предизвикани от НСПВС, могат да се появят навсякъде, където се произвеждат ПГ, най-често в храносмилателната система, бъбреците, черния дроб и кръвоносната система. При възрастни хора някои промени (намалено производство на солна киселина в стомаха, подвижност на стените на стомаха и червата и кръвния поток в тях, маса на лигавичните клетки, намален плазмен поток в бъбреците, гломерулна филтрация, тубулна функция; намален общ обем на телесната вода, намалени нива на албумин в кръвната плазма; намален сърдечен дебит) допринасят за повишен риск от развитие на странични ефекти на НСПВС. Едновременното приложение на лекарства от няколко групи (особено глюкокортикоиди), наличието на съпътстваща патология ( заболявания на сърдечно-съдовата система, бъбреците, черния дроб, бронхиална астма) също увеличават риска от развитие на НСПВС токсичност.

Проучванията показват, че стомашно-чревни симптоми се появяват при до 30% от потребителите на НСПВС. Сред възрастните пациенти, приемащи НСПВС, честотата на хоспитализация поради пептични язви е четири пъти по-висока, отколкото в същата възрастова група пациенти, които не приемат НСПВС. Според Медицинската информационна система за артрит, ревматизъм и стареене (ARAMIS), сериозни стомашно-чревни усложнения са наблюдавани при 733 от 1000 пациенти с остеоартрит, приемащи НСПВС в продължение на 1 година. В Съединените щати са регистрирани 16 500 смъртни случая от НСПВС сред пациенти с ревматоиден артрит и остеоартрит, което е сравнимо със смъртността от СПИН и значително надвишава смъртността от лимфом на Ходжкин, рак на маточната шийка, множествен миелом или астма. Мета-анализ на 16 контролирани проучвания установи, че относителният риск от тежки стомашно-чревни нежелани събития (тези, които водят до хоспитализация или смърт) е 3 пъти по-висок при хора, приемащи НСПВС, отколкото при хора, които не приемат НСПВС. Според резултатите от този мета-анализ, рискови фактори за тежки нежелани реакции са възраст над 60 години, анамнеза за стомашно-чревни заболявания (гастрит, пептична язва), едновременна употреба на глюкокортикостероиди (GCS); най-висок риск от развитие на стомашно-чревни нежелани реакции е отбелязан през първите три месеца от лечението.

Странични ефекти на НСПВС

Страничните ефекти от храносмилателния тракт включват функционални нарушения, езофагит, езофагеални стриктури, гастрит, лигавични ерозии, язви, перфорация, стомашно-чревно кървене и смърт. В допълнение към добре познатите ефекти на НСПВС върху стомашната и дуоденалната лигавица, има все повече доказателства за странични ефекти върху лигавицата както на тънките, така и на дебелите черва. Описани са НСПВС-индуцирани ентеропатии, които са съпроводени с образуване на стриктури на тънките и дебелите черва, язви, перфорация и атрофия на лигавичните въси. SE Gabriel et al. (1991) описват нарушена пропускливост на чревната стена при пациенти, приемащи НСПВС.

Според ендоскопски изследвания, НСПВС могат да причинят ерозии и кръвоизливи в субмукозния слой във всяка част на храносмилателния тракт, но най-често в стомаха в препилоричния отдел и антрума. В повечето случаи ерозивните и улцерозни усложнения от терапията с НСПВС са асимптоматични.

Наскоро редица проучвания установиха, че механизмът на образуване на язви, индуцирани от НСПВС, не може да се обясни само с инхибиране на COX-1. От голямо значение е директният увреждащ ефект на НСПВС върху клетките на стомашната лигавица с увреждане на митохондриите и нарушаване на оксидативното фосфорилиране, което от своя страна нарушава енергийните процеси в клетката. Възможно е образуването на язви да изисква наличието на два фактора - инхибиране на COX-1 и нарушаване на оксидативното фосфорилиране. Следователно, флурбипрофен и набуметон - лекарства, които не нарушават оксидативното фосфорилиране - вероятно се понасят по-добре от пациентите в сравнение с други неселективни НСПВС.

При продължителна употреба на НСПВС, развитието на странични ефекти зависи от дозировката и продължителността на терапията. Приемът на НСПВС в продължение на 3 месеца причинява странични ефекти от храносмилателния тракт при 1-2% от пациентите, а в продължение на една година - при 2-5%.

В момента се обсъжда възможната роля на Helicobacter pylori в развитието на странични ефекти от храносмилателната система, предизвикани от НСПВС. Известно е, че 95% от пациентите с пептична язва на дванадесетопръстника са инфектирани с Helicobacter pylori, като в повечето случаи страничните ефекти, предизвикани от НСПВС, се развиват в стомашната лигавица, където честотата на инфекцията е 60-80%. Освен това, механизмът на увреждане на лигавицата на храносмилателния тракт от Helicobacter pylori не е свързан със синтеза на PG. Въпреки това, има доказателства, че НСПВС играят роля в рецидивирането на язви, така че пациентите с анамнеза за пептична язва са изложени на риск от развитие на странични ефекти по време на терапия с НСПВС. Понастоящем не е известно дали ерадикацията на Helicobacter/ry/ori намалява риска от развитие на странични ефекти от храносмилателната система при пациенти, получаващи НСПВС.

НСПВС могат да причинят нежелани бъбречни ефекти, включително остра бъбречна недостатъчност/преренална азотемия, бъбречна вазоконстрикция, алергичен интерстициален нефрит, нефротичен синдром, хиперкалиемичен/хипоренинемичен хипоалдостеронизъм, задържане на натрий и вода, диуретична резистентност и хипонатриемия. Епидемиологичните данни обаче показват нисък риск от бъбречна дисфункция при употреба на НСПВС.

Рискови фактори за развитие на нежелани бъбречни ефекти при пациенти, приемащи НСПВС.

• Наличие на бъбречна патология
• Захарен диабет
• Артериална хипертония
• Застойна сърдечна недостатъчност
• Цироза
• Намален обем на циркулиращата кръв (прием на диуретици, изпотяване)

Нефротоксичността на НСПВС се реализира чрез два механизма - инхибиране на синтеза на PG и идиосинкразия към НСПВС. При нормални условия на перфузия, бъбреците не произвеждат PG, така че няма странични ефекти при употребата на НСПВС. Намаляването на бъбречната перфузия (при хронична бъбречна недостатъчност и CHF, дехидратация, чернодробни заболявания, в напреднала възраст) е съпроводено с производството на PGE2 _и PP2 _. Тези PG индуцират локална вазодилатация за поддържане на нормален гломерулен кръвоток, а също така стимулират диурезата, натриурезата и освобождаването на ренин. Ако такъв пациент приема НСПВС, бъбречният му кръвоток и гломерулната филтрация намаляват, секрецията на антидиуретичен хормон се увеличава, натриевият хлорид и водата се задържат, а освобождаването на ренин се потиска. Настъпва състояние на хипоренинемичен хипоалдостеронизъм и може да се развие остра бъбречна недостатъчност. Инхибирането на COX от НСПВС може също да доведе до хиперкалиемия, особено при пациенти със съпътстващи заболявания, предимно захарен диабет, и до изравняване на ефектите на диуретичната и антихипертензивната терапия.

Алергичният интерстициален нефрит е проява на идиосинкразия към НСПВС, придружена от треска, кожен обрив и еозинофилия, появява се 1-2 седмици след началото на терапията с НСПВС и претърпява регресия след тяхното спиране. Други прояви на идиосинкразия към НСПВС включват липоидна нефроза и папиларна некроза.

Въпреки факта, че хепатотоксичността е рядка проява на непоносимост към НСПВС, честотата на този страничен ефект варира при употреба на различни лекарства от тази група. По този начин, увреждането на черния дроб при прием на ацетилсалицилова киселина зависи от дозата на лекарството и заболяването - при системен лупус еритематозус и ювенилен ревматоиден артрит хепатотоксичността се развива по-често, отколкото при други заболявания. Хепатопатията, причинена от прием на ацетилсалицилова киселина, често протича асимптоматично, рядко води до развитие на хронична чернодробна недостатъчност и много рядко - до смърт.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Видове увреждане на черния дроб, предизвикано от НСПВС

Хепатоцелуларен	Холестатичен	Смесени
Ацетилсалицилова киселина Диклофенак Ибупрофен	Беноксапрофен Набуметон	Сулиндак Пироксикам Напроксен

Освен това има данни за увреждане на черния дроб, причинено от нимезулид.

Повечето пациенти, приемащи лекарства от този клас, принадлежат към групата на възрастните хора, които се нуждаят от постоянна профилактика на остри сърдечно-съдови събития. Въз основа на анализа на 181 441 истории на заболяването, WA Ray et al. (2002) заключават, че въпреки комбинираното блокиране на COX-1 и COX-2, неселективните НСПВС нямат кардиопротективен ефект (за разлика от ниските дози ацетилсалицилова киселина), така че ако е необходимо, те могат да се предписват заедно с ацетилсалицилова киселина. По този начин, ибупрофен блокира инхибиторния ефект на ниските дози ацетилсалицилова киселина върху освобождаването на тромбоксан и агрегацията на тромбоцитите, а по-бавно действащият диклофенак има забавени подобни ефекти и следователно се комбинира по-добре с ацетилсалицилова киселина. В същото време е установено, че коксибите и парацетамолът не се конкурират с ниските дози ацетилсалицилова киселина по отношение на дезагрегационната функция. Ацетилсалициловата киселина обаче може да влоши поносимостта на НСПВС, както е демонстрирано в проучването CLASS. Следователно, при избора на НСПВС за пациент, получаващ ниска доза ацетилсалицилова киселина, е необходимо да се вземе предвид естеството на тяхното взаимодействие.

НСПВС, които причиняват странични ефекти върху черния дроб

Много рядко	Ибупрофен
	Индометацин
	Напроксен
	Оксапрозин
	Пироксикам
Рядко	Диклофенак
	Фенилбутазон
	Сулиндак

През последните години проблемът с взаимодействието между НСПВС и антихипертензивните лекарства, както и употребата на НСПВС при артериална хипертония, стана актуален. Известно е, че поради потискането на COX-1, което е необходимо за поддържане на много физиологични функции, включително бъбречното кръвообращение, НСПВС могат да неутрализират ефекта на много антихипертензивни средства, особено на ACE инхибиторите и бета-адренергичните рецепторни блокери. Освен това, ефектът на специфични COX-2 инхибитори върху сърдечно-съдовата система не е достатъчно проучен. В рандомизирано сравнително проучване на целекоксиб (200 mg/ден) и рофекоксиб (25 mg/ден) при повече от 800 пациенти с остеоартрит, получаващи антихипертензивна терапия за есенциална артериална хипертония, Welton et al. (2001) установяват, че систоличното кръвно налягане се е повишило при 17% от пациентите, приемащи рофекоксиб, и 11% от приемащите целекоксиб, а диастоличното кръвно налягане се е повишило съответно при 2,3 и 1,5%. След 6 седмици лечение, систоличното кръвно налягане се е увеличило средно с 2,5 mm Hg при пациенти, получаващи рофекоксиб, в сравнение с изходното ниво и дори е намаляло с 0,5 mm Hg в групата, приемаща целекоксиб. Авторите заключават, че коксибите и антихипертензивните лекарства са съвместими, но целекоксиб се понася по-добре - синдром на оток и дестабилизация на кръвното налягане се развиват по-рядко. Почти половината от пациентите и в двете групи са получавали диуретици, АСЕ инхибитори, калциеви антагонисти, бета-адренергични рецепторни блокери като монотерапия от антихипертензивни лекарства, останалите пациенти във всяка група (съответно 48,5 и 44,9% - целекоксиб и рофекоксиб) са получавали комбинирана терапия и повече от една трета (37,9 и 37,1%) във всяка група - ниска доза ацетилсалицилова киселина. По този начин, резултатите от това проучване показват съвместимостта на специфични COX-2 инхибитори целекоксиб и рофекоксиб с различни антихипертензивни лекарства или техни комбинации, както и комбинация с ацетилсалицилова киселина при наличие на риск от тромбоза.

В допълнение към PG-медиираното действие, НСПВС имат и други ефекти, които не са свързани с PG и COX. Сред тях е директен ефект върху различни процеси в клетките и клетъчните мембрани. По този начин, НСПВС инхибират активирането и хемотаксиса на неутрофилните гранулоцити, намаляват производството на свободни кислородни радикали в тях. Като липофилни вещества, НСПВС се вграждат в липидния бислой на клетъчните мембрани и по този начин предотвратяват взаимодействието между протеините, инхибират предаването на сигнала. Някои НСПВС in vitro инхибират навлизането на фагоцитите в зоната на възпаление.

Наред с инхибирането на синтеза на PG, има данни и за други механизми на аналгетичната активност на НСПВС. Те включват: централно опиоидноподобно антиноцицептивно действие: блокиране на NMDA рецепторите (увеличаване на синтеза на кинуренова киселина), промяна в конформацията на алфа-субединиците на G-протеина, потискане на аферентните болкови сигнали (неврокинини, глутаминова киселина), повишаване на съдържанието на 5-хидрокситриптамин. Съществуването на PG-независими механизми се доказва косвено от данни за дисоциацията между противовъзпалителните (COX-зависими) и аналгетичните (антиноцицептивни) ефекти на НСПВС.

Класификация на НСПВС

Редица НСПВС влияят върху синтеза на протеогликани от хондроцитите in vitro. JT Dinger и M. Parker (1997) предлагат класификация на НСПВС въз основа на тяхното in vitro действие върху синтеза на компоненти на хрущялната матрица при остеоартрит:

Инхибиторно:

• индометацин,
• напроксен,
• ибупрофен,
• нимезулид,

Неутрално:

• пироксикам,
• набуметон,

Стимуланти:

• тенидап,
• ацеклофенак.

Екстраполацията на резултатите от подобни изследвания върху човешкото тяло обаче е под въпрос. GJ Carrol et al. (1992) са извършвали месечна аспирация на ставна течност от коленните стави на 20 пациенти с остеоартроза, приемащи пироксикам, и са установили леко намаление на концентрацията на кератан сулфат. Въпреки че получените резултати могат да показват намаляване на катаболизма на протеогликаните, както подчертават авторите, възможни са и други интерпретации.

Салицилатите инхибират активността на фосфолипаза С в макрофагите. Някои НСПВС in vitro инхибират производството на ревматоиден фактор, предотвратяват адхезията на неутрофилните гранулоцити към ендотелните клетки и намаляват експресията на L-селектини, като по този начин инхибират миграцията на гранулоцитите към зоната на възпаление.

Друг важен биологичен ефект на НСПВС, несвързан с ПГ, е влиянието върху метаболизма на азотния оксид. По този начин, НСПВС инхибират NF-kB-зависимата транскрипция, което води до блокиране на индуцируема NO синтаза. Последната, индуцирана от провъзпалителни цитокини, произвежда голямо количество NO, което води до засилени признаци на възпаление - хиперемия, повишена съдова пропускливост и др. Ацетилсалициловата киселина в терапевтични дози инхибира експресията на индуцируема NO синтаза и последващото производство на NO.

По този начин, в зависимост от естеството на блокирането на COX, НСПВС се разделят на селективни и неселективни COX инхибитори. Селективните COX-2 инхибитори имат по-малък спектър от странични ефекти и се понасят по-добре. Относителната селективност на НСПВС за всеки изомер се определя като съотношение COX-2/COX-1 и се изчислява от индекса 1C ₅₀ на лекарството за двете изоформи, който изразява концентрацията на лекарството, което инхибира синтеза на PG с 50%. Коефициент на селективност под 1 показва относителна селективност към COX-2, докато коефициент над 1 показва относителна селективност към COX-1.

Класификация на НСПВС въз основа на способността им селективно да блокират активността на COX-1 или COX-2

Селективни COX-1 инхибитори	COX-1 и COX-2 инхибитори	Селективни COX-2 инхибитори	Високоселективни COX-2 инхибитори
Ацетилсалицилова киселина в ниски дози	Повечето НСПВС	Мелоксикам Набуметон Етодолак Нимесулид	Целекоксиб Рофекоксиб Флосулид

За определяне на COX селективността на НСПВС се използват различни експериментални модели. Трябва да се отбележи, че директното сравнение на резултатите от изследванията за селективност на НСПВС, получени в различни лаборатории, е невъзможно, тъй като стойностите на IC50 _и съотношението COX-2/COX-1 варират значително дори при използване на една и съща техника. Такава вариабилност може да зависи от вида на клетките, използвани като модел, вида на ензимния препарат, времето на инкубация с НСПВС, метода на COX-2 индуциране, съдържанието на протеини в хранителната среда и др. Например, набуметонът проявява COX-2-селективни свойства в модел, използващ миши ензим в микрозомни мембрани, но неговата COX-2 селективност е недостатъчна, за да се демонстрира в модели на човешкия ензим в клетъчни или микрозомни мембрани или в човешки кръвни клетки ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Следователно, за да се оцени по-точно селективността на НСПВС, е необходимо резултатите да бъдат потвърдени в няколко модела. Проучвания, използващи човешки кръвни клетки, се оказаха най-показателни. Въпреки че абсолютната стойност може да варира, порядъкът на съотношението COX-2/COX-1 обикновено е един и същ, когато съединенията се тестват по няколко метода.

Неселективните COX инхибитори не са загубили своята актуалност поради високата си противовъзпалителна активност и изразен аналгетичен ефект, но употребата им е свързана с по-висока вероятност за развитие на странични ефекти.

Съществуват няколко десетки НСПВС, които са сходни по химични и фармакологични свойства и механизъм на действие.

Към днешна дата няма ясни доказателства за превъзходството на едно НСПВС над друго по отношение на ефективността. Дори ако многоцентрово проучване разкрие предимствата на лекарство от тази група, това често не се потвърждава в рутинната клинична практика. Възможно е обаче да се оцени и сравни поносимостта на НСПВС. Безопасността е основната характеристика, по която се отличават лекарствата от тази група.

Многоцентровото проучване LINK Study демонстрира, че при продължителна употреба на индометацин, загубата на ставен хрущял се увеличава 2 пъти в сравнение с плацебо. Хепатотоксичност се наблюдава по-често при диклофенак. Асептичният менингит е рядка, но тежка нежелана реакция към ибупрофен и сулиндак. Циститът е усложнение, наблюдавано по време на лечение с тиапрофенова киселина; алвеолит може да бъде предизвикан от напроксен, индометацинът причинява сънливост. Промени в кръвната картина, както и различни кожни обриви, могат понякога да се появят при употребата на всички НСПВС. Според Н. Бейтман (1994), сред неселективните НСПВС, ибупрофен и диклофенак са най-безопасни, а пироксикам и азапропазон са най-токсични. Въпреки това, Д. Хенри и др. (1996) са установили, че поносимостта на ибупрофен във високи дози не се различава от тази на напроксен и индометацин. В същото време, ефективността и безопасността на производните на пропионовата киселина послужиха като основа за освобождаването на лекарствени форми без рецепта на тези лекарства (ибупрофен, кетопрофен и напроксен), които се използват широко за облекчаване на болка с различна етиология.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Класификация на НСПВС по химична структура

I. Киселинни производни
Арилкарбоксилни киселини
А. Производни на салициловата киселина (салицилати)	Б. Производни на антраниловата киселина (фенамати)
Ацетилсалицилова киселина	Флуфенаминова киселина
Дифлунисал	Мефенаминова киселина
Трисалицилат	Меклофенаминова киселина
Бенорилат	Нифлумова киселина
Натриев салицилат	Толфенаминова киселина
Арилалканови киселини
А. Производни на арилоцетната киселина	Б. Производни на хетероарилоцетната киселина
Диклофенак	Толметин
Фенклофенак	Зомепирак
Алклофенак	Клоперац
Фентиязак	Кеторолак
Б. Производни на индол/индолоцетна киселина	G. Производни на арилропионовата киселина
Индометацин	Ибупрофен
Сулиндак	Флурбипрофен
Етодолак	Кетопрофен
Ацеметацин	Напроксен
	Фенопрофен
	Фенбуфен
	Супрофен
	Индопрофен
	Тиапрофенова киселина
	Пирпрофен
Енолови киселини
А. Пиразолонови производни (пиразолидиндиони)	Б. Оксикамс
Фенилбутазон	Пироксикам
Оксифенбутазон	Судоксикам
Азапропазон	Мелоксикам
Фепразон	Фепразон
II. Некиселинни производни
Флуорпроквазон	Проквазон
Флумисол	Тиарамид
Тиноридин	Буфексамак
Колхицин	Епиризол
Набуметон	Нимесулид
III. Комбинирани лекарства
Диклофенак + Мизопростол
Фенилбутазон + дексаметазон и др.

Тъй като сериозните стомашно-чревни странични ефекти, причинени от НСПВС, са дозозависими, на пациенти с остеоартрит трябва да се предписват неселективни НСПВС с COX за облекчаване на болката в ниска, т.е. „аналгетична“ доза, която може да се увеличи до „противовъзпалителна“ доза, ако първата доза е неефективна. При пациенти в риск, неселективните НСПВС с COX, дори в ниски дози, трябва да се предписват в комбинация с гастропротектори.

В 6-месечното плацебо-контролирано клинично проучване MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), добавянето на синтетичния PG аналог мизопростол (800 mcg/ден) към НСПВС е довело до 40% намаление на честотата на сериозни стомашно-чревни странични ефекти в сравнение с плацебо. В същото време, въпреки големия брой изследвани пациенти (около 9 000 хиляди), намаляването на риска от странични ефекти при прием на мизопростол едва достига статистическа значимост (p=0,049). Освен това, приемът на мизопростол е бил свързан с други дозозависими странични ефекти, по-специално диария. Мизопростол в доза от 400 mcg/ден е бил понасян по-добре, отколкото в доза от 800 mcg/ден, но според данни от фиброгастроскопия е причинил по-малък гастропротективен ефект.

Като алтернатива на мизопростол е разумно да се използват H2-рецепторни антагонисти ₍ напр. фамотидин) или инхибитори на протонната помпа (напр. омепразол). И двете групи лекарства са демонстрирали ефикасност при лечението и профилактиката на язви, предизвикани от НСПВС, в проучвания с фиброгастроскопия. Въпреки това, при обичайни терапевтични дози, H2 _- антагонистите са по-малко ефективни от мизопростол, докато омепразол не е по-лош от него при лечението на язви, предизвикани от НСПВС, е по-добре поносим и има по-нисък процент на рецидив.

Мелоксикамът е селективен COX-2 инхибитор. Безопасността на мелоксикам in vivo и неговата ефикасност при пациенти с остеоартрит са докладвани в множество публикации.

Основната цел на многоцентровото, проспективно, двойносляпо, рандомизирано проучване MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) беше да се проучи поносимостта на мелоксикам (лекарството Movalis, произведено от Boehringer Ingelheim, е регистрирано и се използва в Украйна) в големи, относително нерандомизирани групи пациенти и да се допълнят данните, получени в други проучвания при по-ограничени условия (Hawkey C. et al., 1998). Диклофенак, лекарство с относително ниско ниво на токсичност за стомашно-чревния тракт, беше избран като лекарство за сравнение. Въз основа на резултатите от проучвания на M. Distel et al. (1996) и J. Hosie et al. (1996) беше препоръчана доза мелоксикам от 7,5 mg/ден за употреба в кратък курс по време на обостряне на симптомите на остеоартрит. Проучването включва 10 051 пациенти с остеоартрит, които са разделени в три групи в зависимост от полученото лечение (мелоксикам - 7,5 mg/ден, диклофенак с изменено освобождаване - 100 mg/ден или плацебо в продължение на 28 дни). В групата пациенти, получаващи мелоксикам, са регистрирани значително по-малко странични ефекти от храносмилателната система, отколкото при пациенти, лекувани с диклофенак (фиг. 99). Сериозни странични ефекти (улцерогенен ефект, перфорация на язва, стомашно-чревно кървене) са наблюдавани при 5 пациенти в групата на мелоксикам и при 7 пациенти в групата на диклофенак (p> 0,05). Ендоскопски са установени язвени усложнения при 4 пациенти, получаващи диклофенак, докато в групата на мелоксикам не са установени такива. В групата на мелоксикам общата продължителност на хоспитализацията поради развитие на странични ефекти е била 5 дни, докато в групата на диклофенак е била 121 дни. Сред отказалите лечение поради тази причина, 254 пациенти (5,48%) са приемали мелоксикам, а 373 пациенти (7,96%) са приемали диклофенак (p<0,001). Страничните ефекти от стомашно-чревния тракт са били причина пациентите да откажат да продължат лечението в 3,02% от случаите в групата на мелоксикам и в 6,14% от случаите в групата на диклофенак (p<0,001). Значително по-голям брой пациенти, получаващи мелоксикам, обаче са отказали по-нататъшно лечение поради недостатъчната му ефективност (80 от 4635 в групата на мелоксикам и 49 от 4688 в групата на диклофенак, p<0,01). В групата пациенти, приемащи диклофенак, също е отбелязана по-изразена положителна динамика в скалата за болка VAS, отколкото в групата на мелоксикам. Следователно, резултатите от проучването показват, че профилът на поносимост на мелоксикам е значително по-добър в сравнение с други НСПВС, включително диклофенак, което може да се дължи на селективността на COX-2, както и на други причини (напр. доза).

Мета-анализ на резултатите от 10 рандомизирани сравнителни проучвания за ефикасността и/или поносимостта на мелоксикам в дози от 7,5 mg/дневно и 15 mg/дневно и референтни НСПВС (пироксикам - 20 mg/дневно, диклофенак - 100 mg/дневно, напроксен - 750 mg/дневно) показа, че първите причиняват значително по-малко странични ефекти в сравнение с референтните НСПВС (относително съотношение - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). По-специално, пациентите, приемащи мелоксикам, са по-малко склонни да развият улцерогенни ефекти, перфорация на язва и стомашно-чревно кървене (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), по-малко вероятно е да откажат по-нататъшно лечение поради развитие на странични ефекти (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67) и също така са по-малко склонни да се оплакват от диспепсия (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

Нимесулидът е НСПВС, което химически се различава от другите представители на този клас по липсата на киселинни свойства. Нимесулидът е представител на относително нова група сулфонанилидни производни (Bennett A., 1996). Интересното е, че първоначално нимезулидът е характеризиран като слаб COX инхибитор, което е установено в различни in vitro изследвания. Предполагало се е, че „непростагландиновият“ механизъм е по-важен за нимезулида. Според JR Vane и RM Boning (1996), коефициентът на селективност на нимезулида, определен in vitro с помощта на интактна клетъчна система, е 0,1.

Фармакокинетиката на лекарството е свързана не само с неговата селективност към COX-2, но и с особеностите на неговата химическа структура (за разлика от други НСПВС, нимезулидът има слаби киселинни свойства) и полуживот (нимезулид - 1,5-5 часа, пироксикам - около 2 дни).

Блокирането на ензима фосфодиестераза IV причинява и други положителни ефекти на нимезулид:

• инхибиране на производството на свободни кислородни радикали,
• блокиране на металопротеинази (стромелизин (протеогликаназа) и колагеназа)
• антихистаминен ефект.

Резултатите от множество проучвания показват висока ефикасност и безопасност на нимезулид при пациенти с остеоартроза. В двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, P. Blardi et al. (1991) изследват ефикасността на нимезулид при 40 пациенти с „остеоартроза с различна локализация“ и установяват предимството на нимезулид за намаляване на тежестта на ставната болка и сутрешната скованост. В друго проучване с подобен дизайн, RL Dreiser et al. (1991) установяват значително предимство на нимезулид в сравнение с плацебо при лечението на 60 пациенти с остеоартроза на коленните стави в продължение на 2 седмици според VAS за болка и AFI Leken, докато честотата на страничните ефекти в групата пациенти, получаващи лекарството, не надвишава тази в групата на плацебо.

Таблицата обобщава резултатите от контролирани проучвания, сравняващи ефикасността и безопасността на нимезулид с референтни НСПВС. Продължителността на лечението в тези проучвания варира от 3 седмици до 6 месеца, нимезулид и сравнителните лекарства са предписвани в терапевтични дози, с изключение на проучването, проведено от V. Fossaluzza et al. (1989), в което дневната доза напроксен (500 mg) е била очевидно недостатъчна.

Целекоксиб е първият представител на групата коксиби - специфични COX-2 инхибитори. Лекарството отговаря на всички критерии за COX-2-специфично НСПВС - инхибира COX-2 in vitro и in vivo, проявява противовъзпалителна и аналгетична активност при хора, дозата на лекарството, необходима за потискане на синтеза на PG в стомаха и нарушаване на тромбоцитната агрегация in vivo, е многократно по-висока от терапевтичната доза. За да се инхибира COX-1 активността, концентрацията на целекоксиб трябва да бъде 375 пъти по-висока от необходимата за потискане на COX-2 активността.

Едно от първите големи сравнителни проучвания за ефективността на целекоксиб (Celebrex, лекарство, съвместно рекламирано от Pfizen и Pharmacia Corp., е регистрирано в Украйна) е проучване на L. Simon et al. (1999), в което 1149 пациенти с остеоартрит са разделени в няколко групи: целекоксиб в доза 100, 200 и 400 mg два пъти дневно (съответно 240, 235 и 218 пациенти), напроксен в доза 500 mg два пъти дневно (225 пациенти) и плацебо (213 пациенти). Ефективността на двете лекарства е значително по-висока от плацебо. Честотата на гастроинтестинални лигавични язви, открити чрез ендоскопия в групата на плацебо, е 4%, което не се различава от това при пациенти, получаващи целекоксиб (в доза 100 mg два пъти дневно - 6%; в доза 200 mg два пъти дневно - 4%; в доза 400 mg два пъти дневно - 6%; p> 0,05 във всички случаи). Честотата на стомашно-чревни лезии при пациенти, получаващи напроксен, е била значително по-висока - 26% (p< 0,001 в сравнение с плацебо и всички дози целекоксиб).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) е многоцентрово (386 центъра), контролирано, двойносляпо, рандомизирано проучване на поносимостта към целекоксиб при 8059 пациенти с остеоартрит и ревматоиден артрит. Изследваното лекарство е предписвано в доза от 400 mg 2 или 4 пъти дневно, т.е. в доза 2 или 4 пъти по-висока от одобрената от FDA за пациенти с ревматоиден артрит и остеоартрит, докато сравнителните лекарства са предписвани в терапевтични дози: ибупрофен в доза от 800 mg 3 пъти дневно и диклофенак в доза от 75 mg 2 пъти дневно. Освен това, за предотвратяване на остри сърдечно-съдови събития, ацетилсалициловата киселина е разрешена в доза под 325 mg/ден. Резултатите от проучването показват, че честотата на страничните ефекти от горния стомашно-чревен тракт при употреба на целекоксиб в доза 2-4 пъти по-висока от максималната терапевтична доза в продължение на 6 месеца е по-ниска, отколкото при прием на сравнителни лекарства (ибупрофен и диклофенак) в стандартни терапевтични дози. При пациенти, приемащи НСПВС, симптоматични язви на горния стомашно-чревен тракт и техните усложнения (перфорация, стеноза, кървене) са наблюдавани значително по-често, отколкото при лечение с целекоксиб - в групата на целекоксиб честотата на тези странични ефекти е била 2,08%, в групата на сравнителното лекарство - 3,54% (p = 0,02). По-подробен статистически анализ не разкрива достоверни разлики в честотата на усложненията на стомашни и дуоденални язви между изследваните групи (съответно 0,76 и 1,45%, p = 0,09). Според авторите това се дължи на приема на ацетилсалицилова киселина от някои пациенти (>20%) - сред тази категория пациенти честотата на усложненията на пептични язви в групата на целекоксиб и сравнителното лекарство е била съответно 2,01 и 2,12% (p = 0,92), честотата на симптоматичните язви и техните усложнения е била съответно 4,7 и 6% (p = 0,49). В същото време, при пациенти, които не са приемали ацетилсалицилова киселина, е установена статистически значима разлика в честотата на усложненията на пептични язви между групите, приемащи Celebrex (0,44%) и NSAID (1,27%, p = 0,04), както и в честотата на симптоматичните язви и техните усложнения (съответно 1,4 и 2,91%, p = 0,02). Честотата на нежеланите реакции от страна на сърдечно-съдовата система в групите, приемащи целекоксиб и NSAID, обаче е била еднаква, независимо от приема на ацетилсалицилова киселина. Така, според проучването CLASS, целекоксиб в дози над терапевтичната се характеризира с по-ниска честота на симптоматични язви в горните отдели на стомашно-чревния тракт в сравнение с NSAID в стандартни дози. Едновременната терапия с ниски дози аспирин води до влошаване на поносимостта към целекоксиб при пациенти с остеоартрит и ревматоиден артрит.

Като се има предвид, че целекоксиб не инхибира тромбоцитната COX-1 и следователно, за разлика от неселективните НСПВС, не повлиява тромбоцитната агрегация, въпросът за евентуално повишаване на честотата на сърдечно-съдовите събития, дължащи се на хиперкоагулация (миокарден инфаркт, инсулт), описани по-рано при пациенти, приемащи друг специфичен COX-2 инхибитор, рофекоксиб, напоследък е широко обсъждан. Анализът на база данни, включваща повече от 13 000 пациенти, лекувани с целекоксиб, и резултатите от проучването CLASS при пациенти с остеоартрит и ревматоиден артрит обаче не разкриват повишаване на честотата на тези усложнения.

Целта на друго двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване беше да се сравни ефикасността и поносимостта на целекоксиб 200 mg/ден и диклофенак 150 mg/ден при 600 пациенти с остеоартрит на коляното. Динамиката на първичните критерии за ефикасност (VAS и WOMAC) в продължение на 6 седмици терапия с целекоксиб и диклофенак беше по-изразена, отколкото в групата на плацебо. В същото време не е установена статистически значима разлика в ефикасността между получаващите Celebrex и диклофенак. Странични ефекти са наблюдавани при 51% от пациентите (в групата на плацебо - при 50%, в групата на целекоксиб - при 50%, и в групата на диклофенак - в 54% от случаите).

Появата на периферен оток, газове и миалгия е наблюдавана по-често в групите на целекоксиб и диклофенак, отколкото в групата на плацебо: Други нежелани реакции са били еднакво чести при пациенти, приемащи целекоксиб и плацебо. При пациенти, приемащи диклофенак, нежеланите реакции от храносмилателната система са регистрирани по-често, отколкото в групите на целекоксиб и плацебо (съответно 25, 19 и 18%), включително диспепсия, диария, коремна болка, гадене и запек. Освен това, в групата на диклофенак е наблюдавано статистически значимо повишаване на нивото на чернодробните трансаминази, серумния креатинин и намаляване на концентрацията на хемоглобин в сравнение с плацебо. Такива явления не са открити в групата на целекоксиб. Може да се заключи, че ефикасността на целекоксиб в доза от 200 mg/ден за намаляване на симптомите на остеоартрит на коляното е еквивалентна на тази на диклофенак в доза от 150 mg/ден, но целекоксиб превъзхожда последния по отношение на безопасност и поносимост.

Резултатите от скорошни проучвания, показващи участието на COX-2 в нормалното развитие на бъбреците по време на ембриогенезата и поддържането на електролитния баланс, изискват по-задълбочено проучване на нефрологичните и сърдечно-съдовите странични ефекти на целекоксиб. Освен това са получени данни за намаляване на хипотензивния ефект на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) от друг специфичен COX-2 инхибитор, рофекоксиб, и за дозозависимо повишаване на артериалното налягане и развитие на периферен оток. Поради това, данните на A. Whelton et al. (2000), които анализираха резултатите от 50 клинични проучвания, включващи повече от 13 000 пациенти, около 5000 от които са приемали целекоксиб поне 2 години, представляват особен интерес.

Най-честите странични ефекти са периферен оток (при 2,1%), артериална хипертония (при 0,8%), но тяхното развитие не зависи от дозата и продължителността на лечението. Като цяло, честотата на периферния оток при пациенти, получаващи целекоксиб, не се различава от тази при получаващите плацебо и е по-ниска, отколкото при прием на неселективни НСПВС. Развитието на оток не води до повишаване на телесното тегло или повишаване на кръвното налягане както в групата като цяло, така и при пациенти с рискови фактори за това усложнение, например, при лица, получаващи диуретична терапия. Не са наблюдавани отрицателни лекарствени взаимодействия между целекоксиб и бета-адренергични рецепторни блокери, калциеви канални блокери, АСЕ инхибитори и диуретици. Всички тези данни предоставят убедителни доказателства, че целекоксиб не само има благоприятен профил на безопасност по отношение на стомашно-чревния тракт, но и се понася добре от пациенти с висок риск от бъбречно увреждане и сърдечно-съдови заболявания, предизвикани от НСПВС. По този начин, развитието на нефрологични и сърдечно-съдови странични ефекти не е специфично свойство на COX-2 инхибиторите и вероятно е свързано с идиосинкразия към рофекоксиб или неговите метаболити.

Предварителният анализ показа фармакоикономически предимства на целекоксиб в сравнение с неселективните НСПВС при пациенти с риск от развитие на тежки стомашно-чревни усложнения, предизвикани от НСПВС, като се вземат предвид разходите за тяхната превенция (употреба на мизопростол или омепразол). Например, при пациенти с ревматоиден артрит без риск от развитие на НСПВС гастропатия, честотата на тези усложнения е 0,4%. Ако приемем, че целекоксиб намалява честотата на това усложнение с 50%, тогава предотвратяването на едно усложнение ще се наблюдава само при 1 от всеки 500 пациенти. В същото време, при пациенти в напреднала възраст с 5% риск от НСПВС усложнения, лечението с целекоксиб може да предотврати развитието им при цели 1 от 40 пациенти. Това послужи като основа за включване на COX-2 инхибиторите (и предимно целекоксиб) в стандартната терапия на остеоартрит в САЩ (ACR, 2000).

Целта на нашето проучване беше да се оптимизира качеството на лечението, базирано на включването на COX-2 инхибитора целекоксиб в комплекса от медикаментозно лечение на остеоартрит и да се проучи неговото влияние върху качеството на живот на пациентите.

Изследвани са петнадесет пациенти с остеоартрит на възраст 49-65 години; средната продължителност на заболяването е 5,0+2,3 години. Наличието на увреждане на колянната става е задължителен критерий за включване. Рентгенологично е диагностициран стадий II при 10 пациенти с остеоартрит, а стадий III при 5 пациенти. Периодът на отмиване за НСПВС е бил поне 7 дни преди началото на проучването. Пациентите с остеоартрит са получавали целекоксиб в доза 200 mg/ден в продължение на 3 месеца.

За да се определи ефективността на терапията при пациенти с остеоартроза, бяха оценени индексът на Lequesne, болката според VAS и успехът на лечението според пациента и лекаря. На всички пациенти с остеоартроза е извършено ултразвуково изследване на коленните стави преди и след курса на терапия с помощта на апарат SONOLINE Omnia (Siemens) с линеен сензор 7.5L70 (честота 7.5 MHz) в режим "орто" в надлъжна и напречна равнина. По време на ултразвуковото изследване е извършена послойна оценка на състоянието на ставната капсула и нейната синовиална мембрана, както и на синовиалната течност, хиалиновия хрущял, костните епифизи и периартикуларните тъкани.

Качеството на живот беше оценено с помощта на въпросника SF-36.

При пациенти с остеоартрит, на фона на терапия с целекоксиб, тежестта на болката според VAS е намаляла с 54%, а индексът на Lequesne - с 51%. Пациентите са оценили ефективността на лечението с целекоксиб като много добра и добра (съответно 9 и 6 души).

Според анализа на скалите SF-36, влиянието на заболяването върху емоционалното състояние, физическите функции и психичното здраве на пациентите е незначително изразено. Отбелязан е голям брой положителни отговори на лечението.

Поносимостта на лечението е оценена като добра и много добра както от лекаря, така и от пациентите. Гадене е наблюдавано при 1 пациент, болка в епигастралната област и десния хипохондриум - при 2 пациенти, а зрителната острота е намалена при 1 пациент (не са установени обективни промени при прегледа на офталмолога).

Всички странични ефекти изчезнаха сами и не изискваха спиране или намаляване на дозата на лекарството.

При 85% от пациентите с остеоартрит, предложеният режим на лечение е позволил пълно облекчаване на болката, а предварително отбелязан синовит (според клиничен преглед и ултразвук) не е открит при нито един от пациентите.

Под влияние на комплексната терапия, пациентите значително подобриха повечето показатели за качество на живот, особено ежедневната активност и емоционалното състояние.

Друг представител на групата коксиби е рофекоксиб. Серия от клинични проучвания е установила ефикасността на рофекоксиб при пациенти с остеоартрит (в доза 12,5 mg/дневно и 25 mg/дневно), ревматоиден артрит (25 mg/дневно) и синдром на болка в кръста (25 mg/дневно). Според двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано сравнително проучване на целекоксиб в доза 200 mg/дневно (63 пациенти с остеоартрит на коляното) и рофекоксиб в доза 25 mg/дневно (59 пациенти с остеоартрит на коляното), след 6 седмици лечение не са установени статистически значими разлики в положителната динамика на основните критерии за ефикасност при целекоксиб и рофекоксиб (p> 0,55), докато промените в показателите са значително по-високи, отколкото в групата на плацебо (p<0,05). Общата честота на нежеланите реакции е била сходна в групите, приемащи целекоксиб и рофекоксиб, но първата е имала значително по-малко стомашно-чревни нежелани реакции, което показва, че целекоксиб се понася по-добре от рофекоксиб в изследваните дози.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]