Хормон на Parat в кръвта

Референтната концентрация (норма) на паратироиден хормон в кръвния серум на възрастни е 8-24 ng/l (RIA, N-терминален PTH); интактна молекула PTH - 10-65 ng/l.

Паратиреоидният хормон е полипептид, състоящ се от 84 аминокиселинни остатъка, образуван и секретиран от паращитовидните жлези като високомолекулен прохормон. След като напусне клетките, прохормонът претърпява протеолиза, за да образува паратиреоиден хормон. Производството, секрецията и хидролитичното разцепване на паратиреоидния хормон се регулират от концентрацията на калций в кръвта. Намаляването му води до стимулиране на синтеза и освобождаването на хормона, а намаляването причинява обратен ефект. Паратиреоидният хормон повишава концентрацията на калций и фосфати в кръвта. Паратиреоидният хормон действа върху остеобластите, причинявайки повишена деминерализация на костната тъкан. Активен е не само самият хормон, но и неговият амино-терминален пептид (1-34 аминокиселини). Той се образува по време на хидролизата на паратиреоидния хормон в хепатоцитите и бъбреците, в по-големи количества, колкото по-ниска е концентрацията на калций в кръвта. В остеокластите се активират ензимите, които разрушават междинното вещество на костта, а в клетките на проксималните тубули на бъбреците обратната реабсорбция на фосфати се инхибира. В червата абсорбцията на калций се засилва.

Калцият е един от основните елементи в живота на бозайниците. Той участва в редица важни извънклетъчни и вътреклетъчни функции.

Концентрацията на извънклетъчния и вътреклетъчния калций е строго регулирана чрез целенасочен транспорт през клетъчната мембрана и мембраната на вътреклетъчните органели. Такъв селективен транспорт води до огромна разлика в концентрациите на извънклетъчния и вътреклетъчния калций (повече от 1000 пъти). Такава значителна разлика прави калция удобен вътреклетъчен посредник. По този начин, в скелетните мускули, временно повишаване на цитозолната концентрация на калций води до взаимодействието му с калций-свързващите протеини - тропонин С и калмодулин, инициирайки мускулно съкращение. Процесът на възбуждане и съкращение в миокардиоцитите и гладките мускули също е калций-зависим. Освен това, вътреклетъчната концентрация на калций регулира редица други клетъчни процеси чрез активиране на протеин кинази и фосфорилиране на ензими. Калцият участва в действието на други клетъчни посредници - цикличен аденозин монофосфат (цАМФ) и инозитол-1,4,5-трифосфат и по този начин медиира клетъчния отговор към много хормони, включително епинефрин, глюкагон, вазопресин, холецистокинин.

Общо човешкото тяло съдържа около 27 000 mmol (приблизително 1 kg) калций под формата на хидроксиапатит в костите и само 70 mmol във вътреклетъчната и извънклетъчната течност. Извънклетъчният калций е представен от три форми: нейонизиран (или свързан с протеини, главно албумин) - около 45-50%, йонизиран (двувалентни катиони) - около 45% и в калциево-анионни комплекси - около 5%. Следователно, общата концентрация на калций е значително повлияна от съдържанието на албумин в кръвта (при определяне на концентрацията на общ калций винаги се препоръчва коригиране на този показател в зависимост от съдържанието на албумин в серума). Физиологичните ефекти на калция се причиняват от йонизиран калций (Ca++).

Концентрацията на йонизиран калций в кръвта се поддържа в много тесен диапазон - 1,0-1,3 mmol/l чрез регулиране на потока на Ca++ в и извън скелета, както и през епитела на бъбречните каналчета и червата. Освен това, както се вижда на диаграмата, такава стабилна концентрация на Ca++ в извънклетъчната течност може да се поддържа въпреки значителните количества калций, постъпващи с храната, мобилизирани от костите и филтрирани от бъбреците (например, от 10 g Ca++ в първичния бъбречен филтрат, 9,8 g се реабсорбират обратно в кръвта).

Калциевата хомеостаза е много сложен, балансиран и многокомпонентен механизъм, чиито основни звена са калциевите рецептори върху клетъчните мембрани, които разпознават минимални колебания в нивата на калций и задействат клетъчни контролни механизми (например, намаляването на калция води до повишаване на секрецията на паратироиден хормон и намаляване на секрецията на калцитонин ), и ефекторните органи и тъкани (кости, бъбреци, черва), които реагират на калциево-тропните хормони чрез съответна промяна в транспорта на Ca++.

Калциевият метаболизъм е тясно свързан с фосфорния метаболизъм (главно фосфат - PO4), а концентрациите им в кръвта са обратнопропорционални. Тази връзка е особено важна за неорганичните калциево-фосфатни съединения, които представляват пряка опасност за организма поради неразтворимостта си в кръвта. По този начин, произведението от концентрациите на общ калций и общ фосфат в кръвта се поддържа в много строг диапазон, ненадвишаващ 4 в нормата (измерено в mmol/l), тъй като когато този показател е над 5, започва активно утаяване на калциево-фосфатни соли, причинявайки съдови увреждания (и бързо развитие на атеросклероза ), калцификация на меките тъкани и запушване на малките артерии.

Основните хормонални медиатори на калциевата хомеостаза са паратиреоидният хормон, витамин D и калцитонинът.

Паратиреоидният хормон, произвеждан от секреторните клетки на паращитовидните жлези, играе централна роля в калциевата хомеостаза. Неговите координирани действия върху костите, бъбреците и червата водят до повишен транспорт на калций в извънклетъчната течност и повишени концентрации на калций в кръвта.

Паратиреоидният хормон е протеин, състоящ се от 84 аминокиселини и с тегло 9500 Da, кодиран от ген, разположен на късото рамо на хромозома 11. Той се образува като пре-про-паратиреоиден хормон със 115 аминокиселини, който при навлизане в ендоплазмения ретикулум губи област от 25 аминокиселини. Междинният про-паратиреоиден хормон се транспортира до апарата на Голджи, където се отделя N-терминалният фрагмент на хексапептида и се образува крайната молекула на хормона. Паратиреоидният хормон има изключително кратък полуживот в циркулиращата кръв (2-3 минути), в резултат на което се разделя на C-терминални и N-терминални фрагменти. Само N-терминалният фрагмент (1-34 аминокиселинни остатъка) запазва физиологичната си активност. Директният регулатор на синтеза и секрецията на паратиреоиден хормон е концентрацията на Ca++ в кръвта. Паратиреоидният хормон се свързва със специфични рецептори върху целевите клетки: бъбречни и костни клетки, фибробласти, хондроцити, съдови миоцити, мастни клетки и плацентарни трофобласти.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ефектът на паратиреоидния хормон върху бъбреците

Дисталният нефрон съдържа както рецептори за паратироиден хормон, така и калциеви рецептори, което позволява на извънклетъчния Ca++ да упражнява не само директен (чрез калциеви рецептори), но и индиректен (чрез модулация на нивата на паратироиден хормон в кръвта) ефект върху бъбречния компонент на калциевата хомеостаза. Вътреклетъчният медиатор на действието на паратироидния хормон е cAMP, чието отделяне в урината е биохимичен маркер за активността на паращитовидните жлези. Бъбречните ефекти на паратироидния хормон включват:

1. повишена реабсорбция на Ca++ в дисталните тубули (едновременно с това, при прекомерна секреция на паратироиден хормон, екскрецията на Ca++ с урината се увеличава поради повишена калциева филтрация в резултат на хиперкалцемия);
2. повишена екскреция на фосфати (действайки върху проксималните и дисталните тубули, паратиреоидният хормон инхибира Na-зависимия транспорт на фосфати);
3. повишена екскреция на бикарбонат поради инхибиране на неговата реабсорбция в проксималните тубули, което води до алкализиране на урината (а при прекомерна секреция на паратироиден хормон - до определена форма на тубулна ацидоза поради интензивното отстраняване на алкалния анион от тубулите);
4. увеличаване на клирънса на свободната вода и по този начин обема на урината;
5. повишаване на активността на витамин D-la-хидроксилазата, която синтезира активната форма на витамин D3, катализираща механизма на абсорбция на калций в червата, като по този начин влияе върху храносмилателния компонент на калциевия метаболизъм.

Според гореизложеното, при първичен хиперпаратиреоидизъм, поради прекомерно действие на паратиреоидния хормон, неговите бъбречни ефекти ще се проявят под формата на хиперкалциурия, хипофосфатемия, хиперхлоремична ацидоза, полиурия, полидипсия и повишена екскреция на нефрогенната фракция на цАМФ.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Действие на паратироиден хормон върху костите

Паратиреоидният хормон има както анаболни, така и катаболни ефекти върху костната тъкан, които могат да бъдат разграничени като ранна фаза на действие (мобилизиране на Ca++ от костта за бързо възстановяване на баланса с извънклетъчната течност) и късна фаза, по време на която се стимулира синтезът на костни ензими (като лизозомни ензими), насърчавайки костната резорбция и ремоделиране. Основното място на приложение на паратиреоидния хормон в костите са остеобластите, тъй като остеокластите очевидно нямат рецептори за паратиреоиден хормон. Под влияние на паратиреоидния хормон остеобластите произвеждат различни медиатори, сред които специално място заемат провъзпалителният цитокин интерлевкин-6 и факторът на диференциация на остеокластите, които имат мощен стимулиращ ефект върху диференциацията и пролиферацията на остеокластите. Остеобластите могат също да инхибират функцията на остеокластите, като произвеждат остеопротегерин. По този начин, костната резорбция на остеокластите се стимулира индиректно чрез остеобластите. Това увеличава освобождаването на алкална фосфатаза и отделянето на хидроксипролин с урината, маркер за разрушаване на костната матрица.

Уникалното двойно действие на паратироиден хормон върху костната тъкан е открито още през 30-те години на миналия век, когато е било възможно да се установи не само неговият резорбтивен, но и анаболен ефект върху костната тъкан. Само 50 години по-късно обаче, въз основа на експериментални изследвания с рекомбинантен паратироиден хормон, става известно, че дългосрочният постоянен ефект на излишния паратироиден хормон има остеорезорбтивен ефект, а импулсното му интермитентно постъпване в кръвта стимулира ремоделирането на костната тъкан [87]. Към днешна дата само синтетичен препарат на паратироиден хормон (терипаратид) има терапевтичен ефект върху остеопорозата (а не просто спира нейното развитие) от одобрените за употреба от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Действие на паратироиден хормон върху червата

ПТХ няма пряк ефект върху абсорбцията на калций в стомашно-чревния тракт. Тези ефекти се осъществяват чрез регулиране на синтеза на активен (l,25(OH)2D3) витамин D в бъбреците.

Други ефекти на паратироиден хормон

In vitro експерименти разкриха и други ефекти на паратиреоидния хормон, чиято физиологична роля все още не е напълно изяснена. По този начин е установена възможността за промяна на кръвния поток в чревните съдове, увеличаване на липолизата в адипоцитите и увеличаване на глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците.

Витамин D3, вече споменат по-горе, е вторият силен хуморален агент в системата за регулиране на калциевата хомеостаза. Мощното му еднопосочно действие, причиняващо повишена абсорбция на калций в червата и повишаване на концентрацията на Ca++ в кръвта, оправдава другото наименование на този фактор - хормон D. Биосинтезът на витамин D е сложен многоетапен процес. В човешката кръв могат едновременно да присъстват около 30 метаболита, производни или прекурсори на най-активната 1,25(OH)2-дихидроксилирана форма на хормона. Първият етап на синтеза е хидроксилиране в позиция 25 на въглеродния атом на стиреновия пръстен на витамин D, който или постъпва с храната (ергокалциферол), или се образува в кожата под въздействието на ултравиолетовите лъчи (холекалциферол). На втория етап се извършва повторно хидроксилиране на молекулата в позиция 1а от специфичен ензим на проксималните бъбречни тубули - витамин D-la-хидроксилаза. Сред многото производни и изоформи на витамин D, само три имат изразена метаболитна активност - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 и l,25(OH)2D3, но само последният действа еднопосочно и е 100 пъти по-силен от другите витаминни варианти. Чрез действие върху специфични рецептори на ентероцитно-ядрото, витамин Dg стимулира синтеза на транспортен протеин, който пренася калций и фосфат през клетъчните мембрани в кръвта. Отрицателната обратна връзка между концентрацията на 1,25(OH)2 витамин Dg и активността на lа-хидроксилазата осигурява авторегулация, предотвратявайки излишък на активен витамин D4.

Съществува и умерен остеорезорбтивен ефект на витамин D, който се проявява изключително в присъствието на паратироиден хормон. Витамин Dg има и инхибиращ дозозависим обратим ефект върху синтеза на паратироиден хормон от паращитовидните жлези.

Калцитонинът е третият от основните компоненти на хормоналната регулация на калциевия метаболизъм, но ефектът му е много по-слаб от този на предишните два агента. Калцитонинът е протеин, състоящ се от 32 аминокиселини, който се секретира от парафоликуларните С-клетки на щитовидната жлеза в отговор на повишаване на концентрацията на извънклетъчния Ca++. Неговият хипокалцемичен ефект се реализира чрез инхибиране на остеокластичната активност и повишаване на екскрецията на калций в урината. Физиологичната роля на калцитонина при хората все още не е напълно установена, тъй като ефектът му върху калциевия метаболизъм е незначителен и се припокрива от други механизми. Пълната липса на калцитонин след тотална тиреоидектомия не е съпроводена с физиологични аномалии и не изисква заместителна терапия. Значителен излишък на този хормон, например при пациенти с медуларен рак на щитовидната жлеза, не води до значителни нарушения в калциевата хомеостаза.

Регулацията на секрецията на паратироиден хормон е нормална

Основният регулатор на скоростта на секреция на паратироиден хормон е извънклетъчният калций. Дори малко понижение на концентрацията на Ca++ в кръвта предизвиква незабавно повишаване на секрецията на паратироиден хормон. Този процес зависи от тежестта и продължителността на хипокалцемията. Първоначалното краткосрочно понижение на концентрацията на Ca++ води до освобождаване на паратироиден хормон, натрупан в секреторните гранули през първите няколко секунди. След 15-30 минути хипокалцемия се увеличава и истинският синтез на паратироиден хормон. Ако стимулът продължи да действа, тогава през първите 3-12 часа (при плъхове) се наблюдава умерено повишаване на концентрацията на матричната РНК на гена на паратироиден хормон. Дългосрочната хипокалцемия стимулира хипертрофията и пролиферацията на паратироидни клетки, което се открива след няколко дни до седмици.

Калцият действа върху паращитовидните жлези (и други ефекторни органи) чрез специфични калциеви рецептори. Съществуването на такива структури е предложено за първи път от Браун през 1991 г., а по-късно рецепторът е изолиран, клониран и неговата функция и разпределение са изследвани. Това е първият рецептор, открит при хората, който разпознава директно йон, а не органична молекула.

Човешкият Ca++ рецептор е кодиран от ген на хромозома 3ql3-21 и се състои от 1078 аминокиселини. Молекулата на рецепторния протеин се състои от голям N-терминален извънклетъчен сегмент, централно (мембранно) ядро и къса C-терминална интрацитоплазмена опашка.

Откриването на рецептора направи възможно обяснението за произхода на фамилната хипокалциурична хиперкалцемия (при носителите на това заболяване вече са открити над 30 различни мутации на рецепторния ген). Наскоро бяха идентифицирани и мутации, които активират Ca++ рецептора, водещи до фамилен хипопаратиреоидизъм.

Са++ рецепторът е широко експресиран в тялото, не само в органи, участващи в калциевия метаболизъм (паращитовидни жлези, бъбреци, С-клетки на щитовидната жлеза, костни клетки), но и в други органи (хипофиза, плацента, кератиноцити, млечни жлези, гастрин-секретиращи клетки).

Наскоро беше открит друг мембранен калциев рецептор, разположен върху паращитовидните клетки, плацентата и проксималните бъбречни тубули, чиято роля все още изисква по-нататъшно проучване на калциевия рецептор.

Сред другите модулатори на секрецията на паратироиден хормон, трябва да се отбележи магнезият. Йонизираният магнезий има ефект върху секрецията на паратироиден хормон, подобен на този на калция, но много по-слабо изразен. Високите нива на Mg++ в кръвта (могат да се появят при бъбречна недостатъчност) водят до инхибиране на секрецията на паратироиден хормон. В същото време, хипомагнезиемията не причинява повишаване на секрецията на паратироиден хормон, както би се очаквало, а парадоксално намаляване, което очевидно е свързано с вътреклетъчно инхибиране на синтеза на паратироиден хормон поради липса на магнезиеви йони.

Витамин D, както вече беше споменато, също влияе директно върху синтеза на паратироиден хормон чрез генетични транскрипционни механизми. Освен това, 1,25-(OH)2D потиска секрецията на паратироиден хормон при нисък серумен калций и увеличава вътреклетъчното разграждане на неговата молекула.

Други човешки хормони имат известен модулиращ ефект върху синтеза и секрецията на паратироиден хормон. Така, катехоламините, действащи главно чрез 6-адренергичните рецептори, увеличават секрецията на паратироиден хормон. Това е особено изразено при хипокалцемия. Антагонистите на 6-адренергичните рецептори обикновено намаляват концентрацията на паратироиден хормон в кръвта, но при хиперпаратиреоидизъм този ефект е минимален поради промени в чувствителността на паратироидните клетки.

Глюкокортикоидите, естрогените и прогестеронът стимулират секрецията на паратироиден хормон. Освен това, естрогените могат да модулират чувствителността на паратироцитите към Ca++ и да имат стимулиращ ефект върху транскрипцията на гена на паратироиден хормон и неговия синтез.

Секрецията на паратиреоиден хормон се регулира и от ритъма на освобождаването му в кръвта. Така, освен стабилна тонична секреция, е установено и пулсиращо негово освобождаване, заемащо общо 25% от общия обем. При остра хипокалцемия или хиперкалцемия, пулсиращият компонент на секрецията е първият, който реагира, а след това, след първите 30 минути, реагира и тоничната секреция.