Без захарен диабет

Безвкусен диабет (Diabetes insipidus) е заболяване, характеризиращо се с диабетно изтощение, повишена плазмена осмоларност, която стимулира механизма на жажда, и компенсаторна консумация на големи количества течности.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епидемиология

Честотата на безвкусен диабет не е уточнена. Тя се оценява на 0,5-0,7% от общия брой пациенти с ендокринна патология. Заболяването се среща еднакво и при двата пола на всяка възраст, но по-често на 20-40 години. Вродените форми могат да се наблюдават при деца от първите месеци от живота, но понякога се откриват много по-късно.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Причини диабет без захар

Диабетът инсипидус се причинява от дефицит на вазопресин, който контролира реабсорбцията на вода в дисталните каналчета на бъбречния нефрон, където при физиологични условия се осигурява отрицателен клирънс на „свободна“ вода в мащаб, необходим за хомеостаза, и се осъществява концентрацията на урината.

Съществуват редица етиологични класификации на безвкусен диабет. Най-честото разделяне е на централен (неврогенен, хипоталамичен) безвкусен диабет с недостатъчно производство на вазопресин (пълно или частично) и периферен. Централните форми включват истински, симптоматичен и идиопатичен (фамилен или придобит) безвкусен диабет. При периферния безвкусен диабет нормалното производство на вазопресин е запазено, но чувствителността на рецепторите на бъбречните тубули към хормона е намалена или липсва (нефрогенен вазопресин-резистентен безвкусен диабет) или вазопресинът е интензивно инактивиран в черния дроб, бъбреците и плацентата.

Централните форми на безвкусен диабет могат да бъдат причинени от възпалителни, дегенеративни, травматични, туморни и др. лезии на различни части на хипоталамо-неврохипофизната система (предни ядра на хипоталамуса, супраоптикохипофизен тракт, задна хипофизна жлеза). Специфичните причини за заболяването са много разнообразни. Истинският безвкусен диабет се предшества от редица остри и хронични инфекции и заболявания: грип, менингоенцефалит (диенцефалит), тонзилит, скарлатина, магарешка кашлица, всички видове тиф, септични състояния, туберкулоза, сифилис, малария, бруцелоза, ревматизъм. Грипът с неговия невротропен ефект е по-често срещан от другите инфекции. С намаляването на общата честота на туберкулоза, сифилис и други хронични инфекции, тяхната причинно-следствена роля в развитието на безвкусен диабет е намаляла значително. Заболяването може да възникне след травматично мозъчно увреждане (случайно или хирургично), психическа травма, токов удар, хипотермия, по време на бременност, скоро след раждане или аборт.

Безвкусен диабет при деца може да бъде причинен от родова травма. Симптоматичният безвкусен диабет се причинява от първични и метастатични тумори на хипоталамуса и хипофизата, аденом, тератом, глиом и особено често краниофарингиом, саркоидоза. Ракът на гърдата и щитовидната жлеза, както и ракът на бронхите, най-често метастазират в хипофизната жлеза. Известни са и редица хемобластози - левкемия, еритромиелоза, лимфогрануломатоза, при които инфилтрацията на хипоталамуса или хипофизната жлеза с патологични кръвни елементи причинява безвкусен диабет. Безвкусен диабет съпътства генерализирана ксантоматоза (болест на Ханд-Шюлер-Крисчън) и може да бъде един от симптомите на ендокринни заболявания или вродени синдроми с нарушени хипоталамо-хипофизни функции: синдроми на Симъндс, Шийън и Лорънс-Мун-Бидл, хипофизен нанизъм, акромегалия, гигантизъм, адипозогенитална дистрофия.

В същото време, при значителен брой пациенти (60-70%) етиологията на заболяването остава неизвестна - идиопатичен безвкусен диабет. Сред идиопатичните форми трябва да се разграничат генетичните, наследствените, понякога наблюдавани в три, пет и дори седем следващи поколения. Типът на унаследяване е както автозомно доминантен, така и рецесивен.

Комбинацията от захарен диабет и безвкусен диабет е по-често срещана и сред фамилните форми. Понастоящем се приема, че някои пациенти с идиопатичен безвкусен диабет могат да имат автоимунен характер на заболяването с увреждане на хипоталамусните ядра, подобно на разрушаването на други ендокринни органи при автоимунни синдроми. Нефрогенният безвкусен диабет се наблюдава по-често при деца и се причинява или от анатомична малоценност на бъбречния нефрон (вродени малформации, кистозно-дегенеративни и инфекциозно-дистрофични процеси): амилоидоза, саркоидоза, отравяне с метоксифлуран, литий, или от функционален ензимен дефект: нарушено производство на цАМФ в клетките на бъбречните тубули или намалена чувствителност към неговите ефекти.

Хипоталамо-хипофизните форми на диабет инсипидус с недостатъчна секреция на вазопресин могат да бъдат свързани с увреждане на която и да е част от хипоталамо-неврохипофизната система. Сдвояването на невросекреторните ядра на хипоталамуса и фактът, че поне 80% от клетките, секретиращи вазопресин, трябва да бъдат увредени за клинична проява, предоставят големи възможности за вътрешна компенсация. Най-голяма вероятност за диабет инсипидус е при увреждане на областта на хипофизната фуния, където се свързват невросекреторните пътища, идващи от хипоталамусните ядра.

Дефицитът на вазопресин намалява реабсорбцията на течности в дисталната част на бъбречния нефрон и насърчава отделянето на големи количества хипоосмоларна неконцентрирана урина. Първичната полиурия води до обща дехидратация със загуба на вътреклетъчна и вътресъдова течност с хиперосмоларност (над 290 mosm/kg) плазма и жажда, което показва нарушение на водната хомеостаза. Сега е установено, че вазопресинът причинява не само антидиуреза, но и натриуреза. При хормонален дефицит, особено по време на периоди на дехидратация, когато се стимулира и натрий-задържащият ефект на алдостерона, натрият се задържа в организма, причинявайки хипернатриемия и хипертонична (хиперосмоларна) дехидратация.

Повишената ензимна инактивация на вазопресина в черния дроб, бъбреците, плацентата (по време на бременност) причинява относителен дефицит на хормона. Безвкусен диабет по време на бременност (преходен или впоследствие стабилен) може също да бъде свързан с намаляване на осмоларния праг на жажда, което увеличава консумацията на вода, „разрежда“ плазмата и намалява нивото на вазопресина. Бременността често влошава протичането на вече съществуващ безвкусен диабет и увеличава нуждата от лекарства. Вродената или придобита бъбречна рефрактерност към ендогенен и екзогенен вазопресин също създава относителен дефицит на хормона в организма.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Патогенеза

Истинският безвкусен диабет се развива в резултат на увреждане на хипоталамуса и/или неврохипофизата, с разрушаване на която и да е част от невросекреторната система, образувана от супраоптичните и паравентрикуларните ядра на хипоталамуса, фиброзния тракт на дръжката и задния лоб на хипофизната жлеза, съпроводено с атрофия на останалите му части и увреждане на инфундибулума. В ядрата на хипоталамуса, предимно в супраоптичното, се наблюдава намаляване на броя на едроклетъчните неврони и тежка глиоза. Първичните тумори на невросекреторната система причиняват до 29% от случаите на безвкусен диабет, сифилисът - до 6%, а черепните травми и метастазите в различни звена на невросекреторната система - до 2-4%. Туморите на предната хипофизна жлеза, особено големите, допринасят за развитието на оток в инфундибулума и задния лоб на хипофизната жлеза, което от своя страна води до развитие на безвкусен диабет. Причината за това заболяване след операция в супраселарната област е увреждане на хипофизното стъбло и неговите съдове с последваща атрофия и изчезване на големи нервни клетки в супраоптичните и/или паравентрикуларните ядра и атрофия на задния лоб. Тези явления са обратими в някои случаи. Постнаталното увреждане на аденохипофизата (синдром на Шийън) поради тромбоза и кръвоизлив в хипофизното стъбло и произтичащото от това прекъсване на невросекреторния път също води до безвкусен диабет.

Сред наследствените варианти на безвкусен диабет има случаи с намаляване на нервните клетки в супраоптичните и по-рядко в паравентрикуларните ядра. Подобни промени се наблюдават и при фамилни случаи на заболяването. Дефекти в синтеза на вазопресин в паравентрикуларното ядро се откриват рядко.

Придобитият нефрогенен безвкусен диабет може да се комбинира с нефросклероза, поликистозна бъбречна болест и вродена хидронефроза. В този случай в хипоталамуса се наблюдава хипертрофия на ядрата и всички части на хипофизната жлеза, а в надбъбречната кора - хиперплазия на гломерулната зона. При нефрогенния вазопресин-резистентен безвкусен диабет бъбреците рядко са променени. Понякога се наблюдава разширяване на бъбречното легенче или разширяване на събирателните каналчета. Супраоптичните ядра са или непроменени, или леко хипертрофирани. Рядко усложнение на заболяването е масивна вътречерепна калцификация на бялото вещество на мозъчната кора от фронталния до тилния лоб.

Според последните данни, идиопатичният безвкусен диабет често е свързан с автоимунни заболявания и органоспецифични антитела към вазопресин-секретиращи и по-рядко окситоцин-секретиращи клетки. В съответните структури на невросекреторната система се открива лимфоидна инфилтрация с образуване на лимфоидни фоликули и понякога значително заместване на паренхима на тези структури с лимфоидна тъкан.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Симптоми диабет без захар

Началото на заболяването обикновено е остро, внезапно, по-рядко симптомите на безвкусен диабет се появяват постепенно и нарастват по интензивност. Протичането на безвкусен диабет е хронично.

Тежестта на заболяването, т.е. тежестта на полиурията и полидипсията, зависи от степента на невросекреторна недостатъчност. При частичен вазопресинов дефицит клиничните симптоми може да не са толкова отчетливи и именно тези форми изискват внимателна диагностика. Количеството изпита течност варира от 3 до 15 литра, но понякога мъчителната жажда, която не напуска пациентите нито денем, нито нощем, изисква 20-40 или повече литра вода за насищане. При децата честото нощно уриниране (ноктурия) може да бъде начален признак на заболяването. Отделената урина е обезцветена, не съдържа патологични елементи, относителната плътност на всички порции е много ниска - 1000-1005.

Полиурията и полидипсията са съпроводени от физическа и психическа астения. Апетитът обикновено е намален и пациентите губят тегло; понякога, при първични хипоталамични нарушения, напротив, се развива затлъстяване.

Дефицитът на вазопресин и полиурията влияят на стомашната секреция, образуването на жлъчка и стомашно-чревната мотилитет и причиняват запек, хроничен и хипоациден гастрит, колит. Поради постоянно претоварване, стомахът често се разтяга и спада. Наблюдават се сухота на кожата и лигавиците, намалено слюноотделяне и изпотяване. Жените могат да изпитват менструална и репродуктивна дисфункция, докато мъжете могат да изпитват намалено либидо и потентност. Децата често изостават в растежа, физическото и половото съзряване.

Сърдечно-съдовата система, белите дробове и черният дроб обикновено не са засегнати. При тежки форми на истински безвкусен диабет (наследствен, постинфекциозен, идиопатичен) с полиурия, достигаща 40-50 литра или повече, бъбреците, в резултат на пренатоварване, стават нечувствителни към вазопресин, въведен отвън, и напълно губят способността си да концентрират урината. По този начин към първичния хипоталамичен безвкусен диабет се добавя нефрогенен безвкусен диабет.

Типични са психичните и емоционални разстройства - главоболие, безсъние, емоционална нестабилност до психоза, намалена умствена активност. При децата - раздразнителност, плачливост.

В случаите, когато загубената с урината течност не се възстановява (намалена чувствителност на центъра за "жажда", липса на вода, тест за дехидратация с "ксерофагия"), се появяват симптоми на дехидратация: силна обща слабост, главоболие, гадене, повръщане (утежняващо дехидратацията), треска, сгъстяване на кръвта (с повишаване на нивото на натрий, еритроцити, хемоглобин, остатъчен азот), конвулсии, психомоторна възбуда, тахикардия, хипотония, колапс. Горните симптоми на хиперосмоларна дехидратация са особено характерни за вроден нефрогенен безвкусен диабет при деца. Наред с това, при нефрогенен безвкусен диабет, чувствителността към вазопресин може да бъде частично запазена.

По време на дехидратация, въпреки намаляването на обема на циркулиращата кръв и намаляването на гломерулната филтрация, полиурията персистира, концентрацията на урината и нейната осмоларност почти не се увеличават (относителна плътност 1000-1010).

Диабетът инсипидус след операция на хипофизната жлеза или хипоталамуса може да бъде преходен или постоянен. След злополука, протичането на заболяването е непредсказуемо, тъй като се наблюдават спонтанни възстановявания дори няколко (до 10) години след травмата.

При някои пациенти, диабетът insipidus се комбинира със захарен диабет. Това се обяснява със съседната локализация на хипоталамусните центрове, които регулират обема на водата и въглехидратите, и структурната и функционална близост на невроните на хипоталамусните ядра, които произвеждат вазопресин и В-клетки на панкреаса.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Диагностика диабет без захар

В типичните случаи диагнозата не е трудна и се основава на откриване на полиурия, полидипсия, плазмена хиперосмоларност (повече от 290 mOsm/kg), хипернатриемия (повече от 155 mEq/l), хипоосмоларност на урината (100-200 mOsm/kg) с ниска относителна плътност. Едновременното определяне на осмоларността на плазмата и урината предоставя надеждна информация за нарушението на водната хомеостаза. За да се определи естеството на заболяването, внимателно се анализират анамнезата и резултатите от радиологични, офталмологични и неврологични изследвания. При необходимост се използва компютърна томография. Определянето на базалните и стимулираните плазмени нива на вазопресин би могло да има решаващо значение в диагностиката, но това изследване не е широко достъпно в клиничната практика.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Диференциална диагноза

Диабетът инсипидус се диференцира от редица заболявания, които протичат с полиурия и полидипсия: захарен диабет, психогенна полидипсия, компенсаторна полиурия в азотемичния стадий на хроничен гломерулонефрит и нефросклероза.

Нефрогенният вазопресин-резистентен безвкусен диабет (вроден и придобит) се диференцира от полиурия, която се среща при първичен алдостеронизъм, хиперпаратиреоидизъм с нефрокалциноза и синдром на чревна малабсорбция.

Психогенната полидипсия - идиопатична или поради психично заболяване - се характеризира с първична жажда. Тя се причинява от функционални или органични нарушения в центъра на жаждата, водещи до неконтролиран прием на големи количества течности. Увеличаването на обема на циркулиращата течност намалява нейното осмотично налягане и чрез системата от осморегулаторни рецептори намалява нивото на вазопресин. Така (вторично) се получава полиурия с ниска относителна плътност на урината. Плазмената осмоларност и нивото на натрий в нея са нормални или леко намалени. Ограничаването на приема на течности и дехидратацията, стимулиращи ендогенния вазопресин при пациенти с психогенна полидипсия, за разлика от пациентите с безвкусен диабет, не нарушават общото състояние, количеството на отделената урина съответно намалява, а нейната осмоларност и относителна плътност се нормализират. При продължителна полиурия обаче бъбреците постепенно губят способността си да реагират на вазопресин чрез максимално повишаване на осмоларността на урината (до 900-1200 mosm/kg) и дори при първична полидипсия нормализиране на относителната плътност може да не настъпи. При пациенти с безвкусен диабет, с намаляване на количеството на приетите течности, общото състояние се влошава, жаждата става мъчителна, развива се дехидратация, а количеството на отделената урина, нейната осмоларност и относителна плътност не се променят съществено. В тази връзка, диференциално-диагностичният тест за дехидратация с ксерофагия трябва да се провежда в болнична обстановка, а продължителността му не трябва да надвишава 6-8 часа. Максималната продължителност на теста с добра поносимост е 14 часа. По време на теста урината се събира на всеки час. Нейната относителна плътност и обем се измерват във всяка почасова порция, а телесното тегло - след всеки литър отделена урина. Липсата на значителна динамика на относителната плътност в двете следващи порции със загуба на 2% телесно тегло показва липса на стимулация на ендогенния вазопресин.

За целите на диференциалната диагноза с психогенна полидипсия понякога се използва тест с интравенозно приложение на 2,5% разтвор на натриев хлорид (прилага се 50 ml за 45 минути). При пациенти с психогенна полидипсия, повишаването на осмотичната концентрация в плазмата бързо стимулира освобождаването на ендогенен вазопресин, количеството на отделената урина намалява, а относителната ѝ плътност се увеличава. При безвкусен диабет обемът и концентрацията на урината не се променят съществено. Трябва да се отбележи, че децата понасят много лошо теста със солено натоварване.

Прилагането на вазопресинови препарати при истински безвкусен диабет намалява полиурията и съответно полидипсията; при психогенна полидипсия обаче могат да се появят главоболие и симптоми на водна интоксикация поради прилагането на вазопресин. Прилагането на вазопресинови препарати е неефективно при нефрогенен безвкусен диабет. Понастоящем за диагностични цели се използва супресивният ефект на синтетичен аналог на вазопресин върху фактор VIII на кръвосъсирването. При пациенти с латентни форми на нефрогенен безвкусен диабет и в семейства с риск от заболяването супресивният ефект липсва.

При захарен диабет полиурията не е толкова голяма, колкото при безвкусен диабет, а урината е хипертонична. В кръвта се наблюдава хипергликемия. При комбинация от захарен диабет и безвкусен диабет, глюкозурията повишава концентрацията на урината, но дори и при високо съдържание на захар, относителната ѝ плътност е намалена (1012-1020).

При компенсаторна азотемична полиурия диурезата не надвишава 3-4 литра. Наблюдава се хипоизостенурия с колебания в относителната плътност от 1005-1012. Нивото на креатинин, урея и остатъчен азот в кръвта е повишено, в урината - еритроцити, протеин, цилиндри. Редица заболявания с дистрофични промени в бъбреците и вазопресин-резистентна полиурия и полидипсия (първичен алдостеронизъм, хиперпаратиреоидизъм, синдром на чревна малабсорбция, нефронофтиза на Фанкони, тубулопатия) трябва да се диференцират от нефрогенния безвкусен диабет.

При първичен алдостеронизъм се наблюдава хипокалиемия, причиняваща дистрофия на епитела на бъбречните каналчета, полиурия (2-4 л) и хипоизостенурия.

Хиперпаратиреоидизмът с хиперкалцемия и нефрокалциноза, който инхибира свързването на вазопресина с тубулните рецептори, причинява умерена полиурия и хипоизостенурия.

В случай на синдром на нарушена чревна абсорбция („синдром на малабсорбция“) - инвалидизираща диария, нарушена чревна абсорбция на електролити, протеини, витамини, хипоизостенурия, умерена полиурия.

Нефронофтизата на Фанкони е вродено заболяване при децата - в ранните етапи се характеризира само с полиурия и полидипсия, по-късно е съпроводена с намаляване на нивата на калций и повишаване на фосфора в кръвта, анемия, остеопатия, протеинурия и бъбречна недостатъчност.

Лечение диабет без захар

Лечението на безвкусен диабет е предимно етиологично. Симптоматичните форми изискват елиминиране на основното заболяване.

При тумори на хипофизата или хипоталамуса - хирургична интервенция или лъчетерапия, въвеждане на радиоактивен итрий, криодеструкция. При възпалителен характер на заболяването - антибиотици, специфични противовъзпалителни средства, дехидратация. При хемобластози - терапия с цитостатични средства.

Независимо от естеството на първичния процес, всички форми на заболяването с недостатъчно производство на вазопресин изискват заместителна терапия. Доскоро най-разпространеното лекарство беше адиурекрин на прах за интраназално приложение, съдържащ вазопресорната активност на екстракта от задната хипофизна жлеза на говеда и свине. Вдишването на 0,03-0,05 g адиурекрин след 15-20 минути предизвиква антидиуретичен ефект, който продължава 6-8 часа. При добра чувствителност и поносимост към лекарството, 2-3-кратното вдишване през деня намалява количеството на отделената урина до 1,5-3 литра и елиминира жаждата. На децата лекарството се дава под формата на мехлем, но ефективността му е ниска. При възпалителни процеси в носната лигавица абсорбцията на адиурекрин е нарушена и ефективността на лекарството е рязко намалена.

Подкожното приложение на питуитрин (водоразтворим екстракт от задния лоб на хипофизната жлеза на заклани говеда, съдържащ вазопресин и окситоцин) е по-трудно за понасяне от пациентите, изисква системни инжекции (2-3 пъти дневно, 1 ml - 5 U) и по-често причинява алергични реакции и симптоми на предозиране. При прекомерен прием както на адиурекрин, така и на питуитрин се появяват симптоми на водна интоксикация: главоболие, коремна болка, диария, задържане на течности.

През последните години вместо адиурекрин по-често се използва синтетичен аналог на вазопресина - адиуретин, лекарство с изразен антидиуретичен ефект и напълно лишено от вазопресорни свойства. По отношение на клиничната поносимост и ефективност той значително превъзхожда адиурекрина. Прилага се интраназално - по 1-4 капки във всяка ноздра 2-3 пъти дневно. Препоръчва се използване на минималните ефективни дози, тъй като предозирането причинява задържане на течности и хипонатриемия, т.е. имитира синдрома на недостатъчно производство на вазопресин.

В чужбина успешно се използва интраназален синтетичен аналог на вазопресин (1-деамино-8D-аргинин вазопресин - DDAVP). Има обаче изолирани съобщения за възможността от алергични реакции при прием на DDAVP. Има съобщения за ефективно приложение на това лекарство или хидрохлоротиазид в комбинация с индометацин, който блокира синтеза на простагландини при деца с нефрогенен диабет insipidus. Синтетичните аналози на вазопресин могат да подобрят състоянието на пациенти с нефрогенен диабет, които са частично запазили чувствителност към вазопресин.

Парадоксален симптоматичен ефект при диабет insipidus, хипоталамичен и нефрогенен, се осигурява от диуретици от тиазидната група (например хипотиазид - 100 mg на ден), намалявайки гломерулната филтрация и екскрецията на натрий с намаляване на количеството отделена урина с 50-60%. В същото време се увеличава екскрецията на калий, във връзка с което е необходимо постоянно да се следи нивото му в кръвта. Ефектът на тиазидните лекарства не се наблюдава при всички пациенти и отслабва с времето.

Пероралното хипогликемично лекарство хлорпропамид също е ефективно при редица пациенти с безвкусен диабет, особено в комбинация със захарен диабет, при дневна доза от 250 mg 2-3 пъти дневно. Механизмът на антидиуретичното му действие не е напълно изяснен. Предполага се, че хлорпропамид действа само ако организмът разполага с поне минимално количество собствен вазопресин, чийто ефект той потенцира. Не се изключва стимулиране на синтеза на ендогенен вазопресин и повишена чувствителност на бъбречните тубули към него. Терапевтичният ефект се проявява след 3-4-ия ден от лечението. За да се избегне хипогликемия и хипонатриемия по време на употребата на хлорпропамид, е необходимо да се следи нивото на глюкоза и натрий в кръвта.

Прогноза

Трудоспособността на пациентите с безвкусен диабет зависи от степента на компенсация на нарушения воден метаболизъм, а при симптоматични форми - от характера и протичането на основното заболяване. Употребата на адиуретин позволява на много пациенти да възстановят напълно водната хомеостаза и работоспособността.

Понастоящем не е известно как да се предотврати „идиопатичният“ безвкусен диабет. Превенцията на симптоматичните му форми се основава на навременна диагностика и лечение на остри и хронични инфекции, черепно-мозъчни травми, включително родови и вътрематочни, мозъчни и хипофизни тумори (вижте етиологията).

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]