Синдром на Фанкони

Синдромът на Фанкони (де Тони-Дебре-Фанкони) се счита за „голяма“ тубулна дисфункция, характеризираща се с нарушена реабсорбция на повечето вещества и йони (аминоацидурия, глюкозурия, хиперфосфатурия, повишена екскреция на бикарбонат) и системни метаболитни промени.

Синдромът на Фанкони включва множество дефекти в реабсорбцията в проксималните бъбречни тубули, водещи до глюкозурия, фосфатурия, генерализирана аминоацидурия и намалени концентрации на бикарбонат. Симптомите при деца включват недохранване, забавяне на растежа и рахит; симптомите при възрастни включват остеомалация и мускулна слабост. Диагнозата се основава на наличието на глюкозурия, фосфатурия и аминоацидурия. Лечението включва заместване на бикарбонатния дефицит и лечение на бъбречна недостатъчност.

[ 1 ]

Епидемиология

Синдромът на Фанкони се среща в различни региони на света. Честотата на заболяването, според актуалните данни, е 1 на 350 000 новородени. Очевидно е, че се взема предвид не само синдромът на Фанкони, но и синдромът на Фанкони, развил се в неонаталния период.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини Синдром на Фанкони

Синдромът на Фанкони е вроден или се развива като част от придобити заболявания.

Природата на генетичния дефект и първичният биохимичен продукт остават слабо изяснени. Предполага се, че в основата е или аномалия на транспортните протеини на бъбречните тубули, или генна мутация, която осигурява по-ниска функция на ензимите, определящи реабсорбцията на глюкоза, аминокиселини и фосфор. Има данни за първични митохондриални нарушения при синдрома на Фанкони. Генетичният дефект определя тежестта на заболяването. Прави се разлика между пълен и непълен синдром на Фанкони, т.е. може да има и 3-те основни биохимични дефекта или само 2 от тях.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Рискови фактори

Синдромът на Фанкони (болест на де Тони-Дебре-Фанкони) по-често се разглежда като синдром, свързан с цистиноза, галактоземия, гликогенози, тирозинемия, непоносимост към фруктоза, болест на Уилсън-Коновалов, метахроматична левкодистрофия, дефицит на пируват карбоксилаза, дефицит на митохондриална фосфоенолпируват карбоксикиназа, излагане на токсични вещества (ифосфамид, аминогликозиди, тетрациклини с изтекъл срок на годност, тежки метали) или развиващ се във връзка с придобити заболявания като амилоидоза, дефицит на витамин D и др. Според редица автори обаче синдромът на Фанкони може да бъде самостоятелно заболяване, свързано с най-тежките рахитоподобни заболявания.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

В руската литература най-често се използва терминът „синдром на Фанкони“ или „синдром на Дебре-де-Тони-Фанкони“; често срещани са и следните термини: „глюкоамин фосфатен диабет“, „глюкозаминов диабет“, „бъбречен нанизъм с витамин D-резистентен рахит“, „идиопатичен бъбречен синдром на Фанкони“, „наследствен синдром на Фанкони“. В чуждестранната литература най-често срещаните термини са: „бъбречен синдром на Фанкони“, „синдром на Фанкони“, „първичен синдром на де-Тни-Дебре-Фанкони“, „наследствен синдром на Фанкони“ и др.

Клиничните и експерименталните данни потвърждават нарушението на трансмембранния транспорт в проксималните извити каналчета на нефрона. Все още не е ясно дали в основата на заболяването е структурен или биохимичен дефект. Рахитоподобните промени се развиват или поради комбинирания ефект на ацидоза и хипофосфатемия, или само на хипофосфатемия. Според някои изследователи, патологията се основава на намаляване на вътреклетъчните АТФ резерви.

Наследственият синдром на Фанкони обикновено е свързан с други вродени заболявания, особено цистиноза. Синдромът на Фанкони може да бъде свързан и с болестта на Уилсън, наследствена непоносимост към фруктоза, галактоземия, заболявания на съхранението на гликоген, синдром на Лоу и тирозинемия. Моделът на унаследяване варира в зависимост от свързаното заболяване.

Придобитият синдром на Фанкони може да бъде причинен от различни лекарства, включително някои противоракови химиотерапевтични лекарства (напр. ифосфамид, стрептозоцин), антиретровирусни средства (напр. диданозин, цидофовир) и тетрациклин с изтекъл срок на годност. Всички тези лекарства са нефротоксични. Синдромът на Фанкони може да се развие и при бъбречна трансплантация, множествен миелом, амилоидоза, интоксикация с тежки метали и други химикали или дефицит на витамин D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми Синдром на Фанкони

Симптомите на синдрома на Фанкони са разнообразни. При децата симптомите често наподобяват фосфатен диабет. При възрастни се наблюдават полиурия, хипостенурия, мускулна слабост и костна болка. Възможна е артериална хипертония и ако не се лекува, може да се развие хронична бъбречна недостатъчност.

Като правило, първите симптоми на заболяването се проявяват през първата година от живота на детето. При 10-те деца с болестта на Тони-Дебре-Фанкони, които наблюдавахме, обаче, първите симптоми се появяват след година и половина живот. В началото вниманието се привлича от полиурия и полидипсия, субфебрилна температура, повръщане и упорит запек. Детето започва да изостава във физическото си развитие, появяват се костни деформации, главно в долните крайници от валгусен или варусен тип. Развива се мускулна хипотония и на 5-6-годишна възраст децата не могат да ходят самостоятелно. С прогресирането на тубулните нарушения до 10-12-та година от живота може да се развие хронична бъбречна недостатъчност. В допълнение към горните симптоми, патологични промени се откриват и в други органи. Сред 10-те деца, споменати по-горе, които бяха под наше наблюдение, 7 имаха офталмологични аномалии, 6 - патология на ЦНС, 5 - сърдечно-съдова патология и анатомични аномалии на пикочната система, 4 - УНГ и стомашно-чревна патология, а в изолирани случаи - ендокринни нарушения и имунодефицитни състояния.

Форми

Идиопатичен (първичен):

• наследствен (автозомно доминантен, автозомно рецесивен, Х-свързан);
• спорадичен;
• Синдром на Дент.

Вторично:

• В случай на вродени нарушения на метаболизма или транспорта:
  • цистиноза;
  • тирозинемия тип I;
  • гликогеноза, тип XI;
  • галактоземия;
  • вродена непоносимост към фруктоза;
  • Болест на Уилсън-Коновалов.
• За придобити заболявания:
  • парапротеинемия (множествен миелом, болест на леките вериги);
  • тубулоинтерстициална нефропатия;
  • нефротичен синдром;
  • нефропатия при бъбречна трансплантация;
  • злокачествени тумори (паранеопластичен синдром).
• В случай на интоксикация:
  • тежки метали (живак, олово, кадмий, уран);
  • органични вещества (толуен, малеинова киселина, лизол);
  • лекарствени продукти (платинови препарати, тетрациклин с изтекъл срок на годност, гентамицин).
• Тежки изгаряния.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Диагностика Синдром на Фанкони

За потвърждаване на диагнозата са необходими рентгенографски изследвания на костите и обширни лабораторни изследвания на кръв и урина.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Лабораторна диагностика на синдрома на Фанкони

При биохимичния кръвен тест характерните признаци се считат за намаляване на съдържанието на калций (<2,1 mmol/l), фосфор (<0,9 mmol/l), повишаване на активността на алкалната фосфатаза, метаболитна ацидоза (BE = 10-12 mmol/l). Откриват се глюкозурия, фосфатурия, генерализирана хипераминоцидурия (до 2-2,5 g/24 h). В този случай се отбелязва загуба на глицин, аланин, пролин, глутаминова киселина, т.е. нарушение на всички мембранни транспортни системи в тубулите. Характерна е тубулната протеинурия - наличието на леки вериги имуноглобулини, лизозим, бета ₂ -микроглобулини в урината. Отбелязват се намаляване на концентрацията на натрий и калий в кръвта, повишаване на клирънса на пикочна киселина с намаляване на съдържанието ѝ в кръвта. Прекомерната загуба на бикарбонати в урината води до изразена картина на метаболитна ацидоза. Разкрито е биоенергийно разстройство под формата на намалена активност на ензимите на енергийния метаболизъм: α-глицерофосфат дехидрогеназа, глутамат дехидрогеназа, сукцинат дехидрогеназа. В същото време почти всички пациенти показват нарушение на пероксидацията под формата на повишени нива на млечна и пирувинова киселина в кръвта.

Лабораторни тестове

• Генерализирана аминоацидурия.
• Проксимална бъбречна тубулна ацидоза с бикарбонатурия.
• Фосфатурия, хипофосфатемия, фосфатен диабет.
• Хипостенурия, полиурия.
• Тубулна протеинурия (бета _2- микроглобулин, леки вериги на имуноглобулини, нискомолекулни протеини).
• Хипокалиемия.
• Хипокалцемия.
• Хипонатриемия.
• Хиперурикозурия.

[ 29 ], [ 30 ]

Инструментална диагностика на синдрома на Фанкони

Рентгеновите снимки на скелетните кости се използват широко като задължителни инструментални изследвания при диагностицирането на синдрома на Фанкони за откриване на деформация на крайниците и нарушения в структурата на костната тъкан - остеопороза (обикновено системна) и изоставане в темповете на растеж на костната тъкан спрямо календарната възраст на детето. Костната тъкан се характеризира с груба влакнеста структура, често се открива епифизиолиза. В дисталните части на бедрената кост и проксималните части на тибията се откриват клетъчна структура на костната тъкан и шиповидни образувания. Остеопорозата се открива в късните стадии на заболяването, възможни са фрактури на тръбните кости. Рентгеновата денситометрия се използва за определяне на тежестта на остеопорозата.

Радиоизотопните изследвания разкриват натрупване на радиоизотоп в костните зони на пациента с интензивен растеж.

Морфологичното изследване на биопсии на костна тъкан показва, че структурата на костните греди е нарушена, разкривайки лакуни и слаба костна минерализация.

Нефробиопсията разкрива своеобразна картина на проксималните тубули (те наподобяват по форма „лебедова шия“), епителна атрофия и интерстициална фиброза. Гломерулите участват в процеса в самите крайни стадии на заболяването. Електронно-микроскопското изследване разкрива голям брой митохондрии в епитела.

[ 31 ], [ 32 ]

Примери за формулиране на диагноза

Синдром на Фанкони. OMIM-134 600. Хронична бъбречна недостатъчност, терминален стадий. Вторичен хиперпаратиреоидизъм. Системна остеопороза. Варусна деформация на крайниците.

Гликогеноза тип I. Синдром на Фанкони. Хронична бъбречна недостатъчност стадий I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза се провежда с всички заболявания, при които се развива синдром на Фанкони. Те включват следните наследствени заболявания:

• галактоземия;
• гликогеноза тип I;
• тирозинемия;
• цистиноза;
• остеогенеза имперфекта;
• Болест на Коновалов-Уилсън;
• таласемия;
• вроден нефротичен синдром;
• бъбречна тубулна ацидоза.

В допълнение към наследствените заболявания, диференциалната диагноза се провежда с придобити патологични състояния:

• отравяне с тежки метали, химикали и лекарства, особено такива с изтекъл срок на годност;
• вторичен хиперпаратиреоидизъм;
• тежки изгаряния;
• множествен миелом;
• захарен диабет.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Лечение Синдром на Фанкони

Лечението на синдрома на Фанкони е насочено към коригиране на хипокалиемия, проксимална бъбречна тубулна ацидоза и други електролитни нарушения. Терапията за фосфатен диабет се провежда съгласно общите правила. Пациентите със синдром на Фанкони трябва да бъдат посъветвани да пият много течности.

При вторичния синдром на Фанкони, симптомите му намаляват или изчезват напълно при успешно лечение на основното заболяване.

Цели на лечението

Нелекарственото и медикаментозното лечение на пациенти с болестта на Фанкони са много сходни по същество, тъй като включват коригиране на електролитни нарушения (елиминиране на калиев и бикарбонатен дефицит), промени в киселинно-алкалния баланс. Необходима е и симптоматична терапия.

Диетична терапия

Тъй като е необходимо да се ограничи отделянето на сяросъдържащи аминокиселини, картофените и зелевите храни са подходящи като диетични средства. Препоръчително е да се провежда лечение с активни препарати с витамин D с диета, която ограничава солта, включително продукти с алкализиращ ефект: мляко, плодови сокове. Необходимо е широко приложение на препарати, съдържащи калий, като трябва да се консумират сини сливи, сушени кайсии, стафиди. При изразен калиев дефицит е препоръчително да се добави панангин или аспаркам. Ако ацидозата е изразена, тогава една диета не е достатъчна, трябва да се използват смеси от натриев бикарбонат и цитрати.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Медикаментозно лечение на синдрома на Фанкони

За елиминиране на нарушенията на фосфорно-калциевия метаболизъм широко се използват активни препарати с витамин D: l,25(OH)D3 _или l(OH)D3 _. Началните дози на витамин D3 _са 10 000-15 000 IU на ден, след което дозата постепенно се увеличава до максимума - 100 000 IU на ден. Дозата на витамин D3 се увеличава _под контрола на нивата на калций и фосфор в кръвта и се спира, когато тези показатели се нормализират. Задължително е предписването на калциеви и фитинови препарати. Лечението се провежда с повторни курсове, за да се предотврати рецидив. С нормализиране на фосфорно-калциевия метаболизъм и изчезване на признаците на ацидоза са показани масаж и солено-борови вани.

[ 50 ]

Хирургично лечение на синдрома на Фанкони

При тежки костни деформации е показана хирургична корекция, която се провежда при стабилна клинична и лабораторна ремисия с продължителност най-малко 1,5 години.

[ 51 ], [ 52 ]

Показания за консултация с други специалисти

При изразени промени в бъбреците: висока протеинурия, хипертония, анатомични аномалии - са показани консултации с нефролог и уролог. При хиперпаратиреоидизъм е задължителна консултация с ендокринолог. В случаи на офталмологични нарушения - офталмолог.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Показания за хоспитализация

Показания за хоспитализация: тежки метаболитни нарушения и скелетна деформация.

[ 57 ], [ 58 ]

Предотвратяване

Профилактика на първична наследствена тубулопатия - синдром на Фанкони - навременно медицинско и генетично консултиране при наличие на такова заболяване в семейството. Генетичният риск за братя и сестри е 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Прогноза

Прогнозата на заболяването обикновено е свързана с тежки промени в бъбречния паренхим: пиелонефрит, тубулоинтерстициален нефрит, хронична бъбречна недостатъчност. Развитието на хронична бъбречна недостатъчност изисква заместителна терапия.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]