Синдром на Нелсън

Синдромът на Нелсън е заболяване, характеризиращо се с хронична надбъбречна недостатъчност, хиперпигментация на кожата, лигавиците и наличие на тумор на хипофизата. Появява се след отстраняване на надбъбречните жлези при болестта на Иценко-Кушинг.

Болестта е кръстена на учения Нелсън, който през 1958 г., заедно с колегите си, за първи път описва пациент, който 3 години след двустранна адреналектомия поради болестта на Иценко-Кушинг развива голям хромофобен аденом на хипофизната жлеза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини Синдром на Нелсън

След отстраняване на надбъбречните жлези, изключването на функцията на надбъбречната кора от патогенетичната верига създава условия за по-дълбоки нарушения в хипоталамо-хипофизната система (циркадният ритъм на хормонална секреция и механизмът на обратна връзка), в резултат на което при синдрома на Нелсън нивото на ACTH винаги е по-високо, отколкото при пациенти с болестта на Иценко-Кушинг, и е монотонно през целия ден; въвеждането на големи дози дексаметазон не води до нормализиране на нивото на ACTH.

Трябва да се подчертае, че развитието на синдрома се наблюдава само при част от пациентите, претърпели двустранна тотална адреналектомия.

Повечето изследователи смятат, че болестта на Иценко-Кушинг и синдромът на Нелсън включват един-единствен патологичен процес в хипофизната жлеза, но с различни стадии на дисфункция на хипоталамо-хипофизната система. След двустранна тотална адреналектомия, прогресивното увеличаване на секрецията на ACTH показва хиперпластичен процес в хипофизната жлеза и образуване на микро- и макрокортикотропин (или кортикомеланотропин). Доказано е, че туморните рецептори на хипофизата губят своята специфичност, функциите им не са автономни и зависят от хипоталамичната или централната регулация. Това се потвърждава от факта, че в отговор на неспецифични стимуланти като тиролиберин и метоклопрамид, при пациенти със синдром на Нелсън може да се получи хиперсекреция на ACTH. Специфичните стимулатори на секрецията на ACTH, инсулиновата хипогликемия и вазопресинът при синдрома на Нелсън значително повишават нивото на ACTH, а хипогликемията разкрива значителни резерви на ACTH - по-високи, отколкото при болестта на Иценко-Кушинг. Доказано е, че рецептори, които не функционират в тъканта на нормалната хипофизна жлеза, присъстват в нейните тумори, произвеждащи ACTH, и в резултат на това соматостатинът, който не повлиява секрецията на ACTH при здрав човек, намалява секрецията му при пациенти със синдром на Нелсън.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патогенеза

Патогенезата на синдрома е пряко свързана с повишеното производство на ACTH от хипофизната жлеза, неговия екстраадренален ефект върху меланоцитите, метаболизма на кортикостероидите и др. Например, при синдрома на Нелсън, ACTH влияе върху пигментацията на кожата и лигавиците. Ефектът върху меланоцитите се обяснява с наличието на аминокиселинни остатъци в молекулата на ACTH, чиято последователност е обща както за молекулата на ACTH, така и за молекулата на алфа-MSH. Бета-липотропинът и алфа-MSH също играят важна роля в развитието на хиперпигментация и разпространението на ефекта върху меланоцитите при синдрома на Нелсън.

В допълнение към способността си да влияе върху пигментацията, ACTH, както е показано в експеримента, има липолитична активност, хипогликемичен ефект, дължащ се на повишена секреция на инсулин. Експериментални изследвания също така показват, че паметта, поведението, процесите на развитие на условни рефлекси и ученето при опитни животни зависят от ACTH или неговите фрагменти.

Екстраадреналните ефекти на ACTH включват и ефекта му върху периферния метаболизъм на кортикостероидите. Прилагането на ACTH при здрави индивиди е съпроводено с повишаване на скоростта на метаболизма на кортизол, алдостерон и дезоксикортикостерон. При пациенти със синдром на Нелсън, ACTH намалява свързването на кортизола и неговите метаболити, ускорява полуживота на кортикостероидите и участва в преразпределението на стероидите в организма. Под влияние на ACTH скоростта на образуване на метаболитни съединения с глюкуронова киселина намалява и се увеличава със сярна киселина. Скоростта на превръщане на кортизола в 6-бета-оксикортизол също се увеличава и полуживотът на кортизол намалява. По този начин, екстраадреналният ефект на ACTH, причиняващ ускорен метаболизъм на глюкокортикоидните и минералкортикоидните хормони, обяснява повишената нужда при пациенти със синдром на Нелсън от синтетични аналози на хормоните, за да се компенсира надбъбречната недостатъчност.

Образуването на тестикуларни, паратестикуларни и параовариални тумори също е пряко свързано с екстраадреналното действие на ACTH при синдрома на Нелсън. Развитието на неопластичния процес се случва в резултат на продължителна стимулация на ACTH върху стероид-секретиращи клетки на половите жлези. В паратестикуларния тумор е открита секреция на кортизол, която се контролира от ACTH. Намаляването на нивото му с ципрохипертацин води до намаляване на производството на кортизол. Параовариалният тумор причинява вириален синдром при пациента поради синтеза на андрогени, главно тестостерон. Нивото на тестостерон зависи от степента на секреция на ACTH: при предписване на дексаметазон, то намалява и се увеличава при екзогенно приложение на хормона. Туморите на половите жлези, тестисите и яйчниците при синдрома на Нелсън са сходни по клинични прояви и хормонален синтез с туморите на половите жлези при пациенти с вродена дисфункция на надбъбречната кора поради продължителна хиперсекреция на ACTH.

Натрупаните в момента данни за ефектите на различни вещества върху кортикотропните клетки показват, че функционалната активност на туморите на хипофизата при пациенти със синдром на Нелсън се определя от хипоталамични и централни влияния.

Патологична анатомия

При синдрома на Нелсън, 90% от пациентите имат хромофобен аденом на хипофизата, който е почти неразличим по структура от туморите, открити при болестта на Иценко-Кушинг. Единствената разлика е липсата на клетки на Крук в аденохипофизата, които са характерни за хиперкортицизма. Описани са и недиференцирани аденоми с мукоидни клетки. Използването на съвременни методи - електронна микроскопия и имунохистохимия - показва, че и двата вида тумори се състоят от кортикотропни клетки. Светлинната микроскопия разкрива предимно звездовидни клетки; ядрата им са добре дефинирани. Клетките образуват струни, заобиколени от капиляри. Електронната микроскопия разкрива предимно туморни кортикотрофи с ясно изразен апарат на Голджи, множество малки митохондрии, често с неправилна форма. В много клетки се определят лизозоми. При синдрома на Нелсън повечето кортикотропиноми са доброкачествени; злокачествените са рядкост.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми Синдром на Нелсън

Клиничните прояви на синдрома на Нелсън се състоят от следните симптоми: прогресивна хиперпигментация на кожата, хронична надбъбречна недостатъчност, АКТХ-продуциращ тумор на хипофизата - кортикотропином, офталмологични и неврологични нарушения. Синдромът се развива при пациенти с НИС през различни интервали след двустранна тотална адреналектомия, от няколко месеца до 20 години. Като правило, синдромът се проявява в ранна възраст в рамките на 6 години след операцията.

Хиперпигментацията на кожата е патогномоничен симптом на синдрома на Нелсън. Най-често това е първият признак на заболяването, а понякога остава единствената му проява за дълго време (при бавно растящи микроаденоми на хипофизата). Разпределението на пигментните отлагания в кожата протича по същия начин, както при болестта на Адисон. Кожата е значително оцветена в цвета на тен върху откритите части на тялото и в местата на триене: лице, шия, ръце, кръст, подмишници. Характерно е оцветяване на лигавиците на устната кухина и ануса под формата на петна. Изразена пигментация се наблюдава в следоперативните конци. Развитието на мелазма при синдрома на Нелсън зависи от секрецията на ACTH и бета-липотропин. Съществува корелация между степента на мелазма и съдържанието на ACTH в плазмата. При пациенти с черен тен на кожата и тъмнолилав цвят на лигавиците, съдържанието на ACTH е било повече от 1000 ng/ml. Хиперпигментацията, изразена само в местата на парене и следоперативните шевове, е съпроводена с повишаване на ACTH до 300 mg/ml. Мелазмата при синдром на Нелсън може значително да намалее на фона на адекватна заместителна терапия с кортикостероиди и да се увеличи на фона на декомпенсация. Без лечение, насочено към намаляване на секреторната активност на хипофизната жлеза и нормализиране на нейната секреция на ACTH, хиперпигментацията не се елиминира.

Надбъбречната недостатъчност при синдрома на Нелсън се характеризира с лабилен ход. Пациентите се нуждаят от големи дози глюко- и минералкортикоидни лекарства. Необходимостта от големи дози хормони за компенсиране на метаболитните процеси е свързана с повишено разграждане на прилаганите синтетични хормони под влияние на хиперсекрецията на АКТХ от кортикотропинома. Надбъбречната недостатъчност при синдрома на Нелсън е много по-често декомпенсирана без видими причини и е съпроводена с развитие на леки и големи кризи. При леки кризи пациентите изпитват слабост, загуба на апетит, болки в ставите и понижено кръвно налягане. Големите кризи могат да възникнат внезапно: гадене, повръщане, разхлабени изпражнения, коремна болка, тежка адинамия и засилена болка в мускулите и ставите. Кръвното налягане се понижава, телесната температура понякога се повишава до 39°C и се появява тахикардия.

По време на криза на надбъбречната недостатъчност при пациенти със синдром на Нелсън, кръвното налягане може да се повиши, а не да се понижи. Ако по време на криза преобладават коремни симптоми, те могат да се считат за развитие на „остър корем“. Това води до диагностични грешки и неправилна тактика на лечение. Повишено или нормално кръвно налягане, установено по време на криза при пациенти със синдром на Нелсън, също понякога води до диагностична грешка и неправилна медицинска тактика. Парентералната заместителна терапия с хидрокортизон и дезоксикортикостерон ацетат (DOXA) бързо елиминира симптомите на „остър корем“, води до нормализиране на кръвното налягане и помага да се избегнат ненужни хирургични интервенции.

Синдромът на Нелсън се характеризира с невро-офталмологични симптоми, типични за пациенти с прогресиращ растеж на кортикотропином, който се простира отвъд турското седло. Най-типичният е хиазмалният синдром. В този случай се развиват биотемпорална хемианопсия и първична атрофия на зрителните нерви с различна тежест. В някои случаи битемпорална хемианопсия се среща и при ендоселарни аденоми поради нарушено кръвоснабдяване в хиазмата. По-късно се развиват промени във фундуса, които се изразяват като атрофия на папилите на зрителния нерв. В резултат на това зрителната острота намалява, а понякога се наблюдава и пълната ѝ загуба.

Психоневрологичните промени, характерни за синдрома на Нелсън, са свързани както със състоянието на компенсация на надбъбречната недостатъчност, така и с размера и локализацията на тумора на хипофизата и повишените нива на ACTH. Резултатите от неврологично изследване на 25 пациенти със синдром на Нелсън в клиниката на Института по експериментална ендокринология и хормонална химия (ИЕХХ) на Руската академия на медицинските науки от доктор на медицинските науки В. М. Прихожан ни позволиха да отбележим редица клинични характеристики. В психоневрологичния статус на пациентите със синдром на Нелсън, за разлика от контролната група пациенти след двустранна тотална адреналектомия, се наблюдава повишаване на астенофобните и астенодепресивните синдроми, както и появата на невротичен синдром. Много пациенти на фона на синдрома на Нелсън изпитват изразена емоционална нестабилност, понижено настроение, тревожност и подозрителност.

При кортикотропином, причиняващ синдром на Нелсън, са възможни спонтанни кръвоизливи в тумора. В резултат на инфаркт на тумора се установява намаляване или нормализиране на секрецията на ACTH. Не са открити нарушения в секрецията на други тропни хормони. При пациенти с кръвоизлив в тумор на хипофизата се развиват неврологични симптоми като офталмоплегия (едностранна парализа на окомоторния нерв) и тежка надбъбречна недостатъчност. Увеличаването на дозата на хидрокортизон и DOXA води до нормализиране на функцията на окомоторния нерв, изчезване на птозата и намаляване на мелазмата.

Когато туморът достигне големи размери, пациентите изпитват неврологични симптоми на заболяването, в зависимост от посоката на растеж на тумора. При антеселарно разпространение се откриват обонятелни нарушения и психични разстройства, при параселарно разпространение се наблюдават лезии на III, IV, V и VI двойки черепномозъчни нерви. С растеж на тумора нагоре, в кухината на III камера, се появяват общи церебрални симптоми.

Проучването на електрическата активност на мозъка при пациенти със синдром на Нелсън е проведено в клиниката на Института по енцефалопатия и химиотерапия на Руската академия на медицинските науки от старши научен сътрудник Г. М. Френкел. Динамиката на електроенцефалограмите е наблюдавана в продължение на 6-10 години при 14 пациенти с болестта на Иценко-Кушинг преди и след развитието на синдрома на Нелсън. При 11 пациенти е открит тумор на хипофизата. Синдромът на Нелсън е диагностициран 2-9 години след отстраняването на надбъбречните жлези. Преди операцията и 0,5-2 години по-късно на ЕЕГ е наблюдавана изразена алфа активност със слаба реакция на светлинни и звукови стимули. Проследяването на динамиката на електроенцефалограмите в продължение на 9 години разкрива, че при повечето пациенти със следоперативен синдром на Нелсън, на ЕЕГ се появяват признаци, показващи повишена хипоталамична активност, преди радиологично да се открие тумор на хипофизата. Записът през този период показва алфа ритъм с висока амплитуда, излъчващ се във всички отвеждания, понякога под формата на разряди. С увеличаване на размера на тумора се появяват специфични записи под формата на 6-вълнови разряди, по-изразени в предните отвеждания. Получените данни за повишаване на електрическата активност на мозъка при пациенти със синдром на Нелсън потвърждават факта, че прекъсването на "обратната връзка", която възниква при отстраняване на надбъбречните жлези при пациенти с болестта на Иценко-Кушинг, води до неконтролирано повишаване на активността на хипоталамо-хипофизната система. Диагнозата на синдрома на Нелсън се основава на появата на хиперпигментация на кожата при пациенти след двустранна тотална адреналектомия, лабилен ход на надбъбречната недостатъчност, промени в структурата на турското седло и откриване на високо съдържание на АКТХ в кръвната плазма. Амбулаторното динамично наблюдение на пациенти с болестта на Иценко-Кушинг, претърпели отстраняване на надбъбречните жлези, позволява по-ранно разпознаване на синдрома на Нелсън.

Ранен признак на мелазма може да бъде повишената пигментация на шията под формата на „огърлица“ и симптомът на „мръсни лакти“, отлагането на пигмент в следоперативните конци.

Лабилният ход на надбъбречната недостатъчност е типичен за повечето пациенти със синдром на Нелсън. Необходими са големи дози глюко- и минералкортикоиди за компенсиране на метаболитните процеси. Периодът на възстановяване от различни интеркурентни заболявания е по-дълъг и по-тежък, отколкото при пациенти след отстраняване на надбъбречните жлези без синдром на Нелсън. Наличието на трудности при компенсиране на надбъбречната недостатъчност, повишената нужда от минералкортикоидни хормони също са признаци за развитие на синдром на Нелсън при пациенти след адреналектомия поради болест на Иценко-Кушинг.

Диагностика Синдром на Нелсън

Важен критерий при диагностицирането на синдрома на Нелсън е определянето на съдържанието на ACTH в плазмата. Повишаването на нивото му сутрин и през нощта с повече от 200 pg/ml е характерно за развитието на кортикотропином.

Диагнозата на тумор на хипофизата при синдром на Нелсън е трудна. Кортикотропиномите често са микроаденоми и дълго време, разположени вътре в турското седло, не нарушават неговата структура. При малки аденоми на хипофизата при синдром на Нелсън, турското седло е в горната граница на нормата по размер или леко се увеличава. В тези случаи, детайлното му изследване на странични краниограми и рентгенографии с директно увеличение, както и томографското изследване, ни позволяват да разпознаем ранните симптоми на развитие на тумор на хипофизата. Диагнозата на развит и голям аденом на хипофизата не е трудна. Развитият аденом на хипофизата обикновено се характеризира с увеличаване на размера на турското седло, изправяне, изтъняване или разрушаване на стените. Разрушаването на клиновидните израстъци, задълбочаването на дъното на седлото показват нарастващ тумор на хипофизата. При голям тумор се наблюдава разширяване на входа на турското седло, скъсяване на клиновидните израстъци, т.е. появяват се симптоми, характерни за супра-, анте-, ретро- и интраселарно разположение на тумора. С помощта на допълнителни методи на изследване (томография с пневмоенцефалография, флебография на кавернозния синус и компютърна томография ) е възможно да се получат по-точни данни за състоянието на турското седло и местоположението на тумора на хипофизата извън него.

При диагностицирането на синдрома на Нелсън, офталмологичните, неврофизиологичните и неврологичните прегледи на пациентите са от голямо значение. Промени в фундуса, нарушения на страничното зрение, намалена зрителна острота до пълна загуба, птоза на горния клепач са характерни за пациенти със синдром на Нелсън. Степента на зрително увреждане е важен фактор за избора на адекватна терапия. Електроенцефалографските изследвания могат в някои случаи да помогнат за ранната диагностика на синдрома на Нелсън.

[ 12 ], [ 13 ]

Диференциална диагноза

При синдрома на Нелсън диагнозата трябва да се постави със синдром на Иценко-Кушинг, причинен от ектопичен тумор, секретиращ ACTH. Тези тумори, както неендокринни, така и ендокринни, произвеждат ACTH, което води до хиперплазия на надбъбречната кора и развитие на синдром на Иценко-Кушинг. Често ектопичните тумори са с малки размери и местоположението им е трудно за диагностициране. Синдромът на Иценко-Кушинг с ектопичен тумор е съпроводен с хиперпигментация на кожата и протича с тежки клинични прояви на хиперкортицизъм. Състоянието на пациентите се подобрява след отстраняване на надбъбречните жлези. Но с напредването на растежа на ектопичен тумор във всеки орган, съдържанието на ACTH се увеличава и хиперпигментацията се увеличава.

Диференциалната диагноза между синдрома на Нелсън и ектопичния тумор след двустранна адреналектомия е особено трудна, ако няма достатъчно доказателства за тумор на хипофизата. В тези случаи трябва да се извърши обстойно клинично и компютъризирано изследване, за да се установи локализацията на ектопичния тумор. Най-често тези тумори се откриват в бронхите, медиастинума (тимоми, хемодектоми), панкреаса и щитовидната жлеза.

Съдържанието на ACTH в плазмата при ектопични тумори, възникващи при синдрома на Иценко-Кушинг, се увеличава до същите граници, както при синдрома на Нелсън.

Лечение Синдром на Нелсън

Лечението на синдрома на Нелсън е насочено към компенсиране на хроничната надбъбречна недостатъчност и повлияване на хипоталамо-хипофизната система. За лечение на синдрома се използват различни методи, потискащи секрецията на АКТХ и предотвратяващи растежа и развитието на кортикотропином. Използват се медикаменти, лъчетерапия на хипофизната жлеза и хирургично отстраняване на тумора.

От лекарствата, използвани при лечение с наркотици, блокерът на серотонина ципрогентадин, стимулантът на секрецията на допамин бромокриптин и конвулекс (натриев валпроат), който потиска производството на ACTH чрез увеличаване на синтеза на гама-аминомаслена киселина (GABA) в хипоталамуса, имат потискащ ефект върху секрецията на ACTH.

Сред методите за лъчелечение понастоящем се използват различни видове дистанционно облъчване и интерстициални. Първите включват облъчване с гама-лъчи и протонен лъч. Интерстициалният метод постига частично разрушаване на хипофизната жлеза, за което се използват различни радиоактивни източници, ^90It или ^198Au, които се въвеждат директно в тъканта на хипофизата.

Лекарствената и лъчетерапия се използват при лечението на пациенти с тумори на хипофизата, които не се простират извън турското седло и не се прилагат при по-обширни тумори. Освен това, показания за лекарствена и лъчетерапия са рецидиви или частичен терапевтичен ефект от хирургичното лечение. Облъчването с протонен лъч е довело до намалена пигментация и намалена секреция на АСТХ. Въвеждането на ^90It или ^198Au в кухината на турското седло е дало положителни резултати при всички пациенти в контролната група, състояща се от 8 души.

В клиниката на Института по еволюционна и химиотерапевтична генетика към Руската академия на медицинските науки, 29 пациенти със синдром на Нелсън са облъчени с гама-лъчи в доза 45-50 Gy. След 4-8 месеца, при 23 от тях е наблюдавано намаляване на кожната хиперпигментация, а мелазмата е изчезнала напълно при 3 пациенти. Важно отражение на положителния ефект от облъчването е елиминирането на тежката лабилна надбъбречна недостатъчност, характерна за нелекувания синдром на Нелсън. При останалите трима пациенти, без ефект от лечението, е наблюдаван по-нататъшен прогресивен растеж на тумора на хипофизата.

Хирургичният метод за отстраняване на кортикотропин се използва както при микроаденоми, така и при големи тумори. Напоследък широко разпространен е методът на микрохирургична интервенция с транссфеноидален достъп. Този метод се използва при тумори, растящи надолу. При големи, инвазивни, растящи нагоре тумори на хипофизата при пациенти със синдром на Нелсън се използва трансфронтален достъп. Резултатите от хирургичното лечение на малки тумори са по-добри, отколкото при аденоми с широко разпространен растеж. Въпреки факта, че микрохирургичната техника осигурява пълно отстраняване на патологичната тъкан в повечето случаи, след прилагане на хирургичния метод настъпват рецидиви на заболяването.

Често при лечение на синдром на Нелсън е необходимо да се прибегне до комбинирана терапия. При липса на ремисия на заболяването след лъчетерапия се предписват ципрохептадин, парлодел, конвулекс. Ако е невъзможно пълното отстраняване на тумора хирургично, се използва облъчване на хипофизата или лекарства, които потискат секрецията на ACTH.

Предотвратяване

Повечето автори признават, че е по-лесно да се предотврати развитието на синдрома и големите тумори, отколкото да се лекува синдром на Нелсън с широко разпространени процеси извън турското седло. Предварителната лъчетерапия на хипофизната жлеза при пациенти с болестта на Иценко-Кушинг, според повечето автори, не предотвратява развитието на синдрома. С цел профилактика, независимо от предварителното облъчване на хипофизната жлеза при болестта на Иценко-Кушинг след двустранна тотална адреналектомия, е необходимо ежегодно рентгеново изследване на турското седло, зрителните полета и съдържанието на АКТХ в кръвната плазма.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Прогноза

Прогнозата на заболяването зависи от динамиката на развитието на аденома на хипофизата и степента на компенсация на надбъбречната недостатъчност. При бавно развитие на туморния процес и компенсация на надбъбречната недостатъчност, състоянието на пациентите може да остане задоволително за дълго време.

Работоспособността на почти всеки е ограничена. Необходимо е амбулаторно наблюдение от ендокринолог, невролог и офталмолог.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]