Нарушение на метаболизма на фруктозата (фруктозурия) при деца: симптоми, диагноза, лечение

Код по МКБ-10

• E74.1 Нарушения на метаболизма на фруктозата.
• E74.4 Нарушения на метаболизма на пирувата и глюконеогенезата.

Епидемиология

Фруктозурия: честотата на хомозиготите е 1 на 130 000.

Наследствена непоносимост към фруктоза: честотата на заболяването е 1 на 18 000 живородени деца в Англия и 1 на 29 600 живородени деца в Германия.

Дефицит на фруктоза 1,6-бифосфатаза: рядко наследствено метаболитно разстройство.

Класификация

Известни са три наследствени нарушения на метаболизма на фруктозата при хората. Фруктозурията (дефицит на фруктокиназа) е асимптоматично състояние, свързано с повишени нива на фруктоза в урината; наследствена непоносимост към фруктоза (дефицит на алдолаза B); и дефицит на фруктоза-1,6-бифосфатаза, който също се класифицира като дефект на глюконеогенезата.

Причини за фруктозурия

Фруктозурията се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Генът за кетохексокиназа (KHK) е картиран на хромозома 2p23.3-23.2.

Наследствена непоносимост към фруктоза

Автозомно-рецесивно заболяване, причинено от мутации в гена алдолаза B. Генът алдолаза B (ALDOB) е картиран на хромозома 9q22.3. Описани са около 30 различни мутации, като най-често срещаните са миссенс мутациите A150P, A175D и N335K, които заедно представляват около 80% от мутантните алели; сред руските пациенти - повече от 90%.

Дефицит на фруктоза-1,6-бифосфатаза

Автозомно-рецесивно заболяване, причинено от мутации в гена за фруктозо-1,6-бисфосфатаза. Генът за фруктозо-1,6-бисфосфатаза (FBP1) е картиран на хромозома 9q22.2-q22.3. Описани са повече от 20 различни мутации. Мутацията c.961insG се среща с висока честота в Япония (46% от мутантни алели).

Патогенеза на фруктозурията

Фруктозурия

10-20% от неразградената фруктоза се екскретира непроменена в урината, като по-голямата част от нея се превръща във фруктозо-6-фосфат чрез алтернативен метаболитен път. Тази реакция се катализира от кетохексокиназа (фруктокиназа).

Наследствена непоносимост към фруктоза

Заболяването е свързано с дефицит на втория ензим, участващ в метаболизма на фруктозата, алдолаза B. Неговият дефект води до натрупване на фруктоза-1-фосфат, който инхибира производството на глюкоза (глюконеогенеза и гликогенолиза) и причинява хипогликемия. Приемът на фруктоза води до повишаване на концентрацията на лактат, което инхибира бъбречната тубулна секреция на урати, което води до хиперурикемия, утежнена от изчерпване на интрахепаталния фосфат и ускорено разграждане на аденинови нуклеотиди.

Дефицит на фруктоза-1,6-бифосфатаза

Дефицитът на ключовия ензим на глюконеогенезата нарушава образуването на глюкоза от прекурсори, включително фруктоза, така че нормалното ниво на глюкоза в кръвната плазма при тази патология зависи от директния прием на глюкоза, галактоза и разграждането на чернодробния гликоген. Хипогликемията в неонаталния период е свързана с висока нужда от глюконеогенеза, тъй като нивото на гликоген при новородените е ниско. Вторични биохимични промени: повишена концентрация на лактат, пируват, аланин и глицерол в кръвта.

Симптоми на фруктозурия

Фруктозурията няма клинични прояви.

Наследствена непоносимост към фруктоза

Първите симптоми на заболяването са свързани с приема на големи количества фруктоза, захароза или сорбитол. Колкото по-малко е детето и колкото повече фруктоза е погълната, толкова по-тежки са клиничните прояви. Заболяването може да започне с остра метаболитна декомпенсация и да доведе до смърт поради остра чернодробна и бъбречна недостатъчност. При по-добро протичане първите признаци на заболяването са апатия, летаргия, сънливост, гадене, повръщане, повишено изпотяване и понякога хипогликемична кома. През този период лабораторните изследвания показват остра чернодробна недостатъчност и генерализирана дисфункция на бъбречната тубулна система. Ако диагнозата не е установена и не е предписана диета, се развиват хронична чернодробна недостатъчност, хепатомегалия, жълтеница, нарушения на кръвосъсирването и отоци. Хипогликемията е непостоянна и се наблюдава само веднага след прием на фруктоза. Описани са леки форми на заболяването, които се проявяват с увеличаване на размера на черния дроб и забавяне на растежа в училищна възраст и при възрастни. Поради факта, че пациентите не понасят добре сладки храни, те сами ограничават консумацията им, така че пациентите с фруктоземия почти никога не развиват кариес.

Дефицит на фруктоза-1,6-бифосфатаза

При приблизително половината от пациентите заболяването се проявява през първите 5 дни от живота със синдром на хипервентилация и тежка метаболитна ацидоза, дължащи се на повишени нива на лактат и хипогликемия. Смъртта може да настъпи през първите дни от живота от апнея на фона на тежка метаболитна ацидоза. Пристъпите на метаболитна кетоацидоза могат да се проявят като синдром на Рейе, провокирани от гладуване, интеркурентни инфекции или стомашно-чревна дисфункция. Те са съпроводени с отказ от хранене, повръщане, диария, епизоди на сънливост, нарушения на дихателния ритъм, тахикардия и мускулна хипотония, а също така се наблюдава увеличаване на размера на черния дроб. По време на пристъпи на метаболитна декомпенсация концентрацията на лактат се повишава (понякога до 15-25 mM), нивото на pH намалява и съотношението лактат/пируат и съдържанието на аланин се увеличават; наблюдават се хипогликемия, а понякога и хиперкетонемия. Както при наследствена непоносимост към фруктоза, прилагането на фруктозни разтвори е противопоказано и може да бъде фатално. В интерикталния период пациентите не се оплакват, въпреки че метаболитната ацидоза може да персистира. Толерантността към гладуване се увеличава с възрастта. При правилна диагноза и навременно лечение прогнозата е благоприятна.

Диагностика

Фруктозурия

Като правило, нарушението се открива случайно по време на стандартен скрининг на урина за наличие на захари и тънкослойна хроматография на монозахариди.

Наследствена непоносимост към фруктоза

Стандартните биохимични изследвания разкриват повишени нива на чернодробни трансаминази и билирубин в кръвта, генерализирана аминоацидурия и метаболитна ацидоза. Не се препоръчват тестове за натоварване с фруктоза, тъй като могат да доведат до тежки усложнения. Основният метод за потвърждаване на диагнозата е ДНК диагностиката.

Дефицит на фруктоза-1,6-бифосфатаза

Основният метод за потвърждаване на диагнозата е ДНК диагностиката. Възможно е също така да се определи ензимната активност при чернодробна биопсия.

Диференциална диагностика

Фруктозурия: с наследствена непоносимост към фруктоза.

Наследствена непоносимост към фруктоза: диференциалната диагноза трябва да се проведе с наследствени метаболитни заболявания, придружени от ранно увреждане на стомашно-чревния тракт и/или черния дроб: дефицит на фруктозо-1,6-бифосфатаза, тирозинемия тип I, гликогенози тип Ia, Ib, дефицит на ctl-антитрипсин; с органични ацидурии, придружени от лактатна ацидоза, както и пилорна стеноза, гастроезофагеален рефлукс, в по-напреднала възраст - с болест на Уилсън-Коновалов.

Дефицит на фруктоза-1,6-бифосфатаза: диференциалната диагноза трябва да се проведе с нарушения на метаболизма на пирувата, дефекти на митохондриалната дихателна верига, чернодробни форми на гликогеноза и дефекти на бета-окислението на мастни киселини, протичащи като синдром на Рей.

Лечение на фруктозурия и прогноза

Фруктозурия

Прогнозата е благоприятна и не се изисква лечение.

Наследствена непоносимост към фруктоза

При съмнение за това заболяване, всички продукти, съдържащи фруктоза, захароза и сорбитол, трябва незабавно да бъдат изключени. Трябва да се помни, че сорбитол и фруктоза могат да присъстват в някои лекарства (антипиретични сиропи, имуноглобулинови разтвори и др.). Захарозата трябва да се замени с глюкоза, малтоза или царевично нишесте. След като детето бъде поставено на диета, всички прояви на заболяването бързо изчезват, с изключение на хепатомеалията, която може да продължи няколко месеца или години след началото на лечението. Ако диетата се спазва, прогнозата е благоприятна.

Дефицит на фруктоза-1,6-бифосфатаза

По време на остра метаболитна декомпенсация е необходимо интравенозно приложение на 20% глюкоза и натриев бикарбонат за овладяване на метаболитната ацидоза и хипогликемията. Извън кризи се препоръчва избягване на гладуване и спазване на диета с ограничен прием на фруктоза/захароза, заместване на част от хранителните мазнини с въглехидрати и ограничаване на протеините. По време на интеркурентни инфекции се препоръчват чести хранения с бавно абсорбиращи се въглехидрати (сурово нишесте). При липса на стресови фактори, водещи до метаболитна декомпенсация, пациентите не изпитват значителни клинични нарушения.

Толерантността към гладуване се увеличава с възрастта. Много възрастни пациенти са с наднормено тегло, защото са свикнали с определена диета от детството си. Прогнозата е благоприятна.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]