Разстройство на метаболизма на хромопротеините: причини, симптоми, диагноза, лечение

Нарушенията в метаболизма на хромопротеините засягат както екзогенните, така и ендогенните пигменти. Ендогенните пигменти (хромопротеини) се разделят на три вида: хемоглобиногенни, протеиногенни и липидогенни. Нарушенията се състоят в намаляване или увеличаване на количеството пигменти, образувани при нормални условия, или поява на пигменти, образувани при патологични условия.

Разграничават се локални и общи пигментни нарушения, първични, предимно генетично обусловени, и вторични, свързани с различни патологични процеси.

Хемоглобиногенните пигментации се развиват поради появата на хемоглобинови производни в тъканите. Хемоглобинът се състои от протеина глобин и протетична част - хем, която се основава на протопорфиринов пръстен, свързан с желязо. В резултат на физиологичното разграждане на еритроцитите и хемоглобина в мононуклеарните фагоцити се образуват пигменти: феритин, хемосидерин и билирубин.

Феритинът е железен протеин, съдържащ до 23% желязо, свързано с протеини. Обикновено феритинът се намира в големи количества в черния дроб, далака, костния мозък и лимфните възли, където метаболизмът му е свързан със синтеза на хемосидерин, хемоглобин и цитохроми. При патологични състояния количеството феритин в тъканите може да се увеличи, например при хемосидероза.

Хемосидеринът се образува чрез разграждане на хема и е полимер на феритин. Той е колоиден железен хидроксид, свързан с протеини, мукополизахариди и липиди на клетките. Хемосидеринът винаги се образува вътреклетъчно в сидеробласти - мезенхимни клетки, в чиито сидерозоми се синтезират гранули хемосидерин. Когато хемосидеринът се появи в междуклетъчното вещество, той се фагоцитира от сидерофаги. Наличието на хемосидерин в тъканите се определя с помощта на реакцията на Перлс. Въз основа на резултатите от тази реакция хемосидеринът може да се разграничи от хемомеланин, меланин и липофусцин. При патологични състояния се наблюдава прекомерно образуване на хемосидерин (хемосидероза). Общата хемосидероза се развива с вътресъдово разрушаване на червените кръвни клетки (вътресъдова хемолиза), при заболявания на хематопоетичните органи, интоксикации и някои инфекции (грип, антракс, чума). Локалната хемосидероза се проявява с екстраваскуларно разрушаване на червените кръвни клетки (екстраваскуларна хемолиза), например във огнищата на малки и големи кръвоизливи.

В кожата хемосидероза се наблюдава доста често (при хронично капилярно заболяване, хронична венозна недостатъчност и др.). Клинично се характеризира с появата на точковидни кръвоизливи, пигментация и по-рядко телеангиектазии, главно по долните крайници.

Хемохроматозата може да бъде първична (идиопатична) и вторична. Промените имат много общо с хемосидероза. Първичната хемохроматоза е тезауризмоза, унаследена главно по автозомно-рецесивен начин, причинена от дефект в ензимите, които осигуряват абсорбцията на желязо в тънките черва. Повишената абсорбция на желязо от храната води до натрупването му в големи количества в различни органи и тъкани. Класическата триада от симптоми включва пигментация на кожата, чернодробна цироза и захарен диабет. Посочена е възможността за предимно сърдечно увреждане. Кожата е с бронзов цвят, което се дължи на увеличаване на количеството меланин, като пигментацията е най-изразена върху откритите части на тялото. Същата картина може да се наблюдава и при вторична хемохроматоза. Хистологично се отбелязва повишаване на съдържанието на меланин в клетките на базалния слой на епидермиса, а в дермата - отлагане на хемосидерин в периваскуларните елементи и около потните жлези.

Порфирините са прекурсори на хема на хемоглобина, не съдържат желязо. В норма се намират в малки количества (в урината, кръвта и тъканите) и имат способността да повишават чувствителността на организма към светлина. При нарушаване на метаболизма на порфирините се появяват порфирии, характеризиращи се с увеличаване на количеството порфирини в кръвта, урината и изпражненията, както и рязко повишаване на чувствителността на кожата към ултравиолетовите лъчи.

Л. К. Харбър и С. Бикар (1981) разграничават еритропоетични и чернодробни форми на порфирия. Сред еритропоетичните форми се различават вродена еритропоетична порфирия на Понтер, еритропоетична протопорфирия, а сред чернодробните форми - късна кожна порфирия, смесена порфирия, наследствена копропорфирия, както и остра интермитентна порфирия, която протича без кожни промени.

Вродената еритропоетична порфирия на Гюнтер е много рядка форма на порфирия, наследявана по автозомно-рецесивен начин, причинена от дефект в уропорфириноген III-косинтазата, което води до прекомерно образуване на уропорфириноген I. Характеризира се с висока чувствителност към светлина, свързана с фотодинамичното действие на порфирините. Веднага след раждането се появява еритем и се образуват мехури под въздействието на слънчевата светлина. Инфекцията и язвите в лезиите водят до тежка деформация на лицето и ръцете, подобни на склеродерма промени. Често се откриват хипертрихоза, еверсия на клепачите, кератит. Зъбите са оцветени в червено.

Хистологичното изследване на кожата разкрива субепидермални мехури, а във влакнестите вещества могат да се видят флуоресцентни отлагания.

Еритропоетичната протопорфирия е по-лека, унаследява се по автозомно доминантен начин и се причинява от дефект в ензима ферохелатаза, което води до натрупване на протопорфирин в костния мозък, еритроцитите, кръвната плазма, черния дроб и кожата. Заболяването се проявява в ранна детска възраст, когато излагането на светлина причинява усещане за парене, изтръпване, болка, еритем предимно по лицето и ръцете, тежък оток, пурпура, везикулация и по-рядко мехури. С течение на времето кожата става плътна, червеникаво-кафява на цвят и се появяват белези. Може да се наблюдава чернодробна дисфункция, включително бързо прогресираща тежка декомпенсация.

Хистологичното изследване на кожата разкрива удебеляване на епидермиса, а в дермата, особено в горната ѝ част, се наблюдава отлагане на хомогенни, еозинофилни, PAS-позитивни, диастазо-резистентни маси, които обграждат съдовете под формата на маншети и колбовидни разширения на дермалните папили. Многобройни съдове с тесни лумени изглеждат като широки хомогенни нишки. В стените и субепидермалните им участъци се откриват мукоидни вещества. Има липидни отлагания, както и неутрални мукополизахариди и гликозаминогликани.

Електронната микроскопия разкри, че хиалинните струни се състоят от многоредови съдови базални мембрани и финофибриларен материал, в който могат да се разграничат отделни колагенови фибрили. Изследвания на FG Schnait et al. (1975) показват, че съдовият ендотел е предимно увреден, до разрушаване на ендотелиоцитите, а в периваскуларните области има еритроцити и клетъчен детрит, които участват в синтеза на хиалин.

Късната кожна порфирия (Porphyria cutanea tarda) е обикновено ненаследствена форма на порфирия, причинена главно от увреждане на черния дроб с последващо нарушаване на метаболизма на порфирините. Основният дефект е дефицит на уропорфириноген III декарбоксилаза, но той се проявява под влияние на неблагоприятни фактори, предимно хепатотоксични (алкохол, олово, тежки метали, арсен и др.). Има съобщения за развитие на късна кожна порфирия при пациенти с бъбречна недостатъчност, лекувани с хемодиализа, след продължителна употреба на естрогени, тетрациклин, антидиабетни средства, противотуберкулозни и сулфонамидни лекарства. Понякога това състояние се наблюдава при рак на черния дроб. Лабораторните изследвания показват повишена екскреция на уропорфирини и (в по-малка степен) копропорфирини в урината. Най-често са засегнати мъже на възраст от 40 до 60 години. Основните клинични симптоми са образуването на мехури и белези след инсолация или нараняване. Често се наблюдава хипертрихоза. Може да има хиперпигментация, подобни на склеродерма промени. Описана е комбинация от склеродермоподобни и склеровитилигинозни прояви с очни лезии. Мехурите обикновено са напрегнати, съдържанието им е серозно, рядко серозно-хеморагично. Отварящите се мехури бързо се покриват със серозно-хеморагични корички, след чието отхвърляне остават повърхностни белези. По гърба на ръцете често се образуват епидермални кисти под формата на малки бели възли. Наличието на области на хиперпигментация и депигментация придава на кожата петнист вид.

Смесената порфирия се характеризира с общи симптоми (абдоминални кризи, невропсихиатрични разстройства), подобни на тези при остра интермитентна порфирия, а кожните прояви са идентични с тези при porphyria cutanea tarda. Заболяването се унаследява по автозомно доминантен начин. Първичният дефект е намаляване на активността на ензима протопорфириноген оксидаза. Има данни за структурни промени във ферохелатазата. По време на пристъпи количеството на копро- и уропорфирин, 5-аминолевулинова киселина и порфобилиноген е повишено в урината, Х-порфиринови пептиди са в урината и изпражненията, което е с диагностична стойност, а прото- и копропорфирини са в изпражненията. Пристъпите се провокират от инфекции, лекарства, особено барбитурати, сулфамиди, гризеофулвин, транквиланти и естрогени.

Наследствената копропорфирия има подобна клинична картина, като се различава по първичния дефект (дефицит на копропорфириноген оксидаза) и екскрецията на копропорфирин с урината и изпражненията.

При много рядка хепатеритропоетична порфирия, лабораторните показатели за нарушения в метаболизма на порфирините са подобни на тези, наблюдавани при porphyria cutanea tarda, но се наблюдава повишаване на нивото на протопорфирин в еритроцитите. Причината за нарушението на метаболизма на порфирините все още не е установена. EN Edler et al. (1981) установяват намаляване на активността на уропорфириноген декарбоксилазата и предполагат, че пациентите с хепатеритропоетична порфирия са хомозиготи за гена, причиняващ porphyria cutanea tarda в хетерозиготно състояние. Клинично се проявява с фоточувствителност в ранна детска възраст, обриви с мехури, белези с осакатяване, хипертрихоза и склеродермаформни промени, както и персистираща дисхромия. Често се наблюдават чернодробно увреждане и анемия.

Патоморфологията на кожата при всички видове порфирия се характеризира с появата на субепидермални мехури. Инфилтратът под мехура се състои предимно от слабо диференцирани фибробласти. В дермата се намират хиалинови отлагания, подобни на външния вид на тези в колоидния милиум. При вродена еритропоетична порфирия, Гюнтеров хиалин се открива в горната част на дермата и удебелени капилярни стени, а при еритропоетична протопорфирия - около капилярите на горната трета на дермата. Хистохимично, при късна кожна порфирия, в стените на кръвоносните съдове се откриват PAS-позитивни диастазо-резистентни вещества, а чрез имунофлуоресцентния метод се откриват имуноглобулини, главно IgG. Електронната микроскопия разкрива редупликация на базалната мембрана на съдовете и наличието на маси от нежно фибриларно вещество около тях. Въз основа на това авторите стигат до заключението, че първичните промени при късна кожна порфирия се развиват в капилярните съдове в дермалните папили. В допълнение към увреждането на черния дроб от екзогенни вещества, нарушенията на имунната система играят роля в хистогенезата на късната кожна порфирия.

Кожни промени, дължащи се на метаболитни нарушения на аминокиселините, се наблюдават при пелагра, охроноза (алкаптонурия), фенилкетонурия и хипертирозиназемия.

Пелаграта се развива в резултат на дефицит на никотинова киселина и нейния предшественик аминокиселина триптофан с ендогенен или екзогенен произход (продължително гладуване или неправилно хранене с прекомерни въглехидрати, хронични стомашно-чревни заболявания, продължителна употреба на лекарства, особено антагонисти на витамини PP и B6). Пелаграта се проявява като синдром, характеризиращ се с дерматит, диария, деменция. Кожните промени обикновено са най-ранният симптом, стомашно-чревните разстройства и психичните разстройства се появяват при по-тежко протичане на заболяването. Кожните промени са най-силно изразени по откритите части на тялото. Засегнати са предимно задната част на ръцете, китките, предмишниците, лицето, тилната област на врата, където се появява рязко ограничена еритема, понякога се образуват мехури, по-късно кожата се удебелява, задебелява, пигментира.

Пелагроидни явления се наблюдават при пациенти със синдром на Хартнуп, който е генетично обусловено нарушение на метаболизма на триптофана, наследено по автозомно-рецесивен начин. В допълнение към кожните промени се наблюдават аминоацидурия, стоматит, глосит, диария, церебеларна атаксия и по-рядко очна патология (нистагъм, диплопия и др.) и психични разстройства.

Патоморфология. При пресни лезии се наблюдава възпалителен инфилтрат в горната част на дермата, понякога съпроводен с поява на субепидермални мехури. При дългогодишни лезии се наблюдават умерена акантоза, хиперкератоза и фокална паракератоза. Количеството меланин в епидермалните клетки е повишено. В някои случаи може да се наблюдава хиалиноза и фиброза на дълбоката дерма. В крайния стадий на процеса хиперкератозата и хиперпигментацията отслабват, епидермисът атрофира и в дермата се развива фиброза.

Охронозата (алкаптонурия) се унаследява по автозомно-рецесивен тип и се развива в резултат на дефект в хомогентизиновата киселинна оксидаза, което причинява натрупване на метаболитите на последната в различни органи и тъкани (ставен хрущял, уши, нос, връзки, сухожилия, склера). Клинично се наблюдава хиперпигментация, най-силно изразена по лицето, в подмишниците и склерата, както и прогресивно увреждане предимно на големите стави и гръбначния стълб.

Патоморфология. Големи извънклетъчни отлагания от жълтеникаво-кафяв пигмент се откриват в дермата, както и в макрофагите, ендотелиоцитите, базалната мембрана и потните жлези. Наблюдават се значителни промени в колагеновите влакна в резултат на инхибиране на лизил оксидазата от хомогентизинова киселина.

Фенилкетонурията се причинява от недостатъчна активност на фенилаланин-4-хидроксилазата, която блокира превръщането на фенилаланина в тирозин; основните промени са намаляване на пигментацията на кожата, косата и ириса. Възможни са екзема- и склероподобни промени, атипичен дерматит. Най-тежката проява на заболяването е умствена изостаналост. Хистологичните промени в кожата съответстват на клиничните.

Тирозинемия тип II (синдром на Рихнер-Ханхарт) се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Заболяването се причинява от дефицит на чернодробна тирозин аминотрансфераза. Основните симптоми са палмоплантарни повърхностни ограничени кератози, кератит и понякога умствена изостаналост. W. Zaeski et al. (1973) наблюдават ограничена епидермолитична хиперкератоза.

Протеиногенните пигменти включват меланин, адренохром и ентерохромафинен клетъчен пигмент. Най-разпространеният пигмент, особено в кожата, е меланинът. Той се образува от тирозин чрез тирозиназа. Меланинът се синтезира в меланоцитите на кожата, ретината, космените фоликули и пиа матер. Нарушаването на меланогенезата води до прекомерно образуване на меланин или до значително намаляване на съдържанието му или пълното му изчезване - депигментация.

Липидогенните пигменти (липопигменти) са група мастно-протеинови пигменти. Те включват липофусцин, хемофузиин, цероид и липохроми. Въпреки това, поради факта, че всички тези пигменти имат едни и същи физични и химични свойства, те се считат за разновидности на един и същ пигмент - липофусцин.

Липофусцинът е гликопротеин, в който преобладават мазнините, а именно фосфолипиди. Електронната микроскопия разкри, че липофусцинът се състои от електронно-частични гранули, заобиколени от триконтурна мембрана, която съдържа миелиноподобни структури и феритинови молекули. Липофусцинът се синтезира в клетката близо до ядрото, където се образуват първични гранули на пропигмента, които след това навлизат в областта на Голджи комплекса. Тези гранули се придвижват към периферните части на клетъчната цитоплазма и се абсорбират от лизозоми, в които се образува зрял липофусцин. Липофусцинът в кожата се появява най-често с напредване на възрастта: открива се във фибробласти, макрофаги, съдове, нервни образувания и почти всички епидермални клетки.

Във фибробластите липофусцинът има уникална структура. Състои се от плътни гранули и мастни капчици, между които могат да се видят тесни тръбни образувания, вероятно представляващи цистерни на ендоплазмения ретикулум. Формата и размерът им са променливи, а броят им се увеличава с възрастта. Някои автори свързват образуването на липофусцинови гранули с участието на лизозоми в този процес. Липофусцинът се натрупва в клетките при тежко изтощение на организма (кахексия), в напреднала възраст (придобита липофусциноза).

Наследствените липофусцинози включват невронни липофусцинози - тезауризмози.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]