Какво причинява гломерулонефрит?

Причините за гломерулонефрит все още са неизвестни. В развитието на някои от тях е установена ролята на инфекцията - бактериална, особено нефритогенни щамове на бета-хемолитичен стрептокок от група А (епидемиите от остър постстрептококов гломерулонефрит са реалност и днес), вирусна, по-специално вируси на хепатит B и C, HIV инфекция; лекарства (злато, D-пенициламин); тумори и други фактори с екзогенен и ендогенен произход.

Патогенеза на гломерулонефрит

Инфекциозните и други стимули индуцират гломерулонефрит, като предизвикват имунен отговор с образуване и отлагане на антитела и имунни комплекси в гломерулите на бъбреците и/или чрез засилване на клетъчно-медиираната имунна реакция. След първоначалното увреждане настъпват активиране на комплемента, набиране на циркулиращи левкоцити, синтез на различни хемокини, цитокини и растежни фактори, секреция на протеолитични ензими, активиране на коагулационната каскада и образуване на липидни медиаторни вещества. Активирането на резидентните клетки в бъбреците води до по-нататъшно засилване на деструктивните промени и развитие на компоненти на извънклетъчния матрикс (фиброза). Такива промени (ремоделиране) на гломерулния и интерстициалния матрикс се улесняват от хемодинамични фактори: системна и адаптивна интрагломерулна хипертония и хиперфилтрация, нефротоксичен ефект на протеинурията, нарушена апоптоза. При персистиране на възпалителните процеси се наблюдава увеличаване на гломерулосклерозата и интерстициалната фиброза - патофизиологичната основа за прогресията на бъбречната недостатъчност.

При имунофлуоресцентна микроскопия в гломерулите на бъбреците се наблюдава следното:

• при 75-80% от пациентите - гранулирано отлагане на имунни комплекси, съдържащи IgG, върху гломерулните базални мембрани и в мезангиума;
• при 5% от пациентите - непрекъснато линейно отлагане на IgG по стените на капилярите;
• При 10-15% от пациентите имунните отлагания не се откриват.

Антитяло (анти-GBM) гломерулонефрит. Антителата са насочени към антигена на неколагеновата част на гломерулната базална мембрана (гликопротеин), някои от тях реагират и с антигени на базалната мембрана на бъбречните тубули и белодробните алвеоли. Най-тежкото структурно увреждане на гломерулната базална мембрана се наблюдава с развитието на полумесеци, масивна протеинурия и ранна бъбречна недостатъчност. Основният медиатор на увреждането са моноцитите, които инфилтрират гломерулите и също така образуват полумесеци в кухината на капсулата на Боуман (гломерулна капсула), прониквайки там следвайки фибрина през анатомични дефекти в гломерулната базална мембрана.

Имунофлуоресценцията на антитела към гломерулната базална мембрана показва характерна линейна луминесценция на имуноглобулини по протежение на гломерулната базална мембрана. Диагнозата анти-GBM гломерулонефрит се основава на имунофлуоресцентно откриване на характерни отлагания на IgG антитела (но понякога IgA или IgM-AT) по протежение на гломерулната базална мембрана. При 2/3 от пациентите имуноглобулиновите отлагания са придружени от отлагания на C3 и компоненти на класическия път на комплемента. Циркулиращите антитела към гломерулната базална мембрана се откриват чрез индиректна имунофлуоресценция или по-чувствителен радиоимунологичен анализ.

Имунен комплексен нефрит

Имунните комплекси (ИК) са макромолекулни съединения, които възникват от взаимодействието на антиген с антитела, което може да се случи както в кръвния поток (циркулиращи имунни комплекси), така и в тъканите. Циркулиращите имунни комплекси се отстраняват от кръвния поток главно чрез фиксирани мононуклеарни фагоцити в черния дроб.

В бъбречните гломерули, при физиологични условия, циркулиращите имунни комплекси се отлагат в мезангиума, където се фагоцитират от резидентни мезангиални фагоцити или моноцитно-макрофаги, постъпващи от кръвообращението. Ако количеството на отложените циркулиращи имунни комплекси надвишава капацитета за изчистване на мезангиума, тогава циркулиращите имунни комплекси се задържат в мезангиума за дълго време, претърпяват агрегация с образуването на големи неразтворими имунни комплекси, което създава условия за увреждащо активиране на цялата комплементна каскада.

Отлагания на имунни комплекси могат да се образуват в гломерулите и по друг начин - локално (in situ) с отлагане първо на антигена в гломерулите, а след това на антитялото, което се свързва с антигена локално, образувайки отлагания на имунни комплекси в мезангиума и субендотелно. При повишена пропускливост на капилярната стена, молекулите на антигените и антителата могат да преминават през базалната мембрана на гломерулите и да се свързват помежду си в субепителното пространство.

Отрицателният заряд на гломерулната базална мембрана насърчава „имплантирането“ на положително заредени антигенни молекули (бактериални, вирусни, туморни антигени, лекарствени хаптени и др.) в капилярната стена, последвано от образуване на имунни комплекси in situ.

При имунофлуоресцентни изследвания на бъбречна тъкан, имунните комплекси произвеждат характерна гранулирана флуоресценция на имуноглобулини в мезангиума или по протежение на гломерулната базална мембрана.

Ролята на комплемента в гломерулното увреждане е свързана с локалното му активиране в гломерулите на имунни комплекси или антитела към гломерулната базална мембрана. В резултат на активирането се образуват фактори, които имат хемотактична активност за неутрофили и моноцити, причинявайки дегранулация на базофили и мастоцити, както и „мембранен атакуващ фактор“, който директно уврежда мембранните структури. Образуването на „мембранен атакуващ фактор“ е механизъм за увреждане на гломерулната базална мембрана при мембранозна нефропатия, свързан с локално активиране на комплемента от субепителни отлагания на имунни комплекси.

Цитокините и растежните фактори се произвеждат както от инфилтриращи възпалителни клетки (лимфоцити, моноцити, неутрофили), така и от собствените клетки на гломерулите и интерстициума. Цитокините действат паракринно (върху съседните клетки) или автокринно (върху клетката, която ги синтезира). Растежните фактори с екстраренален произход също могат да причинят възпалителни реакции в гломерулите. Идентифицирани са естествени инхибитори на цитокини и растежни фактори, включително разтворими форми и рецепторни антагонисти. Идентифицирани са цитокини с провъзпалителни (интерлевкин-1, TNF-алфа), пролиферативни (тромбоцитен растежен фактор) и фиброзиращи (TGF-b) ефекти, въпреки че това разделение е донякъде изкуствено поради значителното припокриване на техните спектри на действие.

Цитокините взаимодействат с други медиатори на бъбречно увреждане. Ангиотензин II (All) in vivo индуцира експресията на тромбоцитен растежен фактор и TGF-β в гладкомускулните и мезангиалните клетки, което води до клетъчна пролиферация и производство на матрикс. Този ефект се инхибира значително от приложението на АСЕ инхибитори или антагонисти на ангиотензин II рецепторите.

Типични прояви на гломерулния възпалителен отговор към имунно увреждане са пролиферация (хиперцелулоза) и разширяване на мезангиалния матрикс. Хиперцелулозата е обща характеристика на много форми на гломерулно възпаление, следствие от гломерулна инфилтрация от циркулиращи мононуклеарни и неутрофилни левкоцити, които са причина за увреждането, и повишена пролиферация на собствените мезангиални, епителни и ендотелни клетки на гломерула. Установено е, че много растежни фактори стимулират отделни популации от гломерулни и тубулни клетки да синтезират компоненти на извънклетъчната матрица, което води до нейното натрупване.

Натрупването на гломерулна матрица е проява на дългосрочно възпаление, често съпроводено със склероза и облитерация на гломерулите и интерстициална фиброза. Това от своя страна е най-яркият признак за стабилно прогресиране на заболяването и развитие на хронична бъбречна недостатъчност.

Патологичният имунен отговор, който причинява увреждане на бъбречната тъкан: гломерули, интерстициум и тубули, в много случаи прекратява с времето, а причиненото от него увреждане завършва с репарация (оздравяване) с различни резултати - от пълно възстановяване на гломерулната структура до глобална гломерулосклероза - основа на прогресивната бъбречна недостатъчност.

Съвременните концепции за регулиране на фиброгенезата предполагат, че разликите между заздравяването с възстановяване на нормалната структура и функция и развитието на тъканна фиброза са следствие от нарушаване на локалния баланс между ендокринните, паракринните и автокринните фактори, които регулират пролиферацията и синтетичната функция на фибробластите. Специална роля в този процес играят растежните фактори като TGF-бета, тромбоцитен растежен фактор, основен фибробластен растежен фактор и ангиотензин II, по-известен със своите хемодинамични ефекти.

Резорбцията и оползотворяването на отложения мезангиален и интерстициален матрикс протичат под действието на секретирани протеолитични ензими. Нормалните гломерули съдържат ензими, разрушаващи матрикса, като серинови протеази (плазминогенни активатори, еластаза) и матриксни металопротеинази (интерстициална колагеназа, желатиназа, стромлизин). Всеки от тези ензими има естествени инхибитори, сред които инхибиторът на плазминогенния активатор тип 1 играе важна регулаторна роля в бъбреците. Увеличаването на секрецията на фибринолитичен ензим или намаляването на активността на инхибитора може да насърчи резорбцията на предварително отложени протеини на извънклетъчния матрикс. По този начин, натрупването на извънклетъчния матрикс се дължи както на увеличаване на синтеза на редица негови компоненти, така и на намаляване на тяхното разграждане.

Идеята за водещата роля на нарушенията в регулацията на фиброгенезата в прогресията на бъбречните заболявания до голяма степен обяснява хипотезата за значението на хемодинамичните фактори и гломерулната хипертрофия. Въпреки че AN е по-известен като фактор, влияещ върху съдовия тонус, сега е установено, че той е важен фактор за пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки и свързаните с тях мезангиални клетки на бъбречните гломерули, индуцирането на техния синтез на TGF-бета, тромбоцитен растежен фактор, и активирането на TGF-бета от неговата латентна форма.

Ролята на ангиотензин II като потенциално увреждащ растежен фактор може частично да обясни наблюдението, че употребата на АСЕ инхибитори предпазва от прогресия на заболяването при липса на промени в гломерулната хемодинамика или повишаване на гломерулно-капилярното налягане, т.е. механизмите на адаптация към загуба на бъбречна маса могат да стимулират производството и да действат съвместно с фактори, които насърчават фиброзата.

Постоянна характеристика на протеинуричните форми на нефрит е наличието както на гломерулно, така и на тубулоинтерстициално възпаление. През последните години е установено, че тежката и продължителна протеинурия действа върху интерстициума като вътрешен токсин, тъй като реабсорбцията на филтрирани протеини активира епитела на проксималните тубули.

Активирането на тубулните клетки в отговор на протеиново претоварване води до стимулиране на гени, кодиращи възпалителни и вазоактивни вещества - провъзпалителни цитокини, MCP-1 и ендотелини. Тези вещества, синтезирани в големи количества, се секретират през базолатералните части на тубулните клетки и, чрез привличане на други възпалителни клетки, допринасят за възпалителната интерстициална реакция, която при повечето форми на гломерулонефрит често предшества развитието на нефросклероза.

TGF-бета е най-важният фиброгенен цитокин, тъй като той усилва синтеза и потиска разграждането на матрикса, като е силен хемоатрактант за моноцити и фибробласти. Основният източник на производство на TGF-бета при интерстициално възпаление очевидно са интерстициалните и тубулните клетки. Тромбоцитен растежен фактор също има фиброгенен ефект и, подобно на TGF-бета, може да трансформира интерстициалните фибробласти в миофибробласти. AN също се произвежда от тубулни клетки; той стимулира производството на TGF-бета в бъбречните тубулни клетки и индуцира експресията на TGF-бета във фибробластите. Накрая, друг фиброгенен медиатор е ендотел-1, който, освен други резидентни клетки, се експресира от проксималните и дисталните тубулни клетки. Той е способен да стимулира пролиферацията на бъбречните фибробласти и да засили синтеза на колаген в тях.