Патогенеза на пневмонията

Развитието на придобита в обществото или болнична пневмония се случва в резултат на прилагането на няколко патогенетични механизма, най-важните от които са:

• нарушаване на сложната многоетапна система за защита на дихателните органи от проникването на микроорганизми в дихателните отдели на белите дробове;
• механизми на развитие на локално възпаление на белодробната тъкан;
• образуване на системни прояви на заболяването;
• образуване на усложнения.

Във всеки конкретен случай характеристиките на патогенезата и клиничния ход на пневмонията се определят от свойствата на патогена и състоянието на различните системи на макроорганизма, участващи във възпалението.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Пътища на проникване на микроорганизми в дихателните части на белите дробове

Има три основни начина, по които микроорганизмите навлизат в дихателните пътища на белите дробове:

Бронхогенният път е най-честият път на инфекция на белодробната тъкан. В повечето случаи бронхогенното разпространение на микроорганизми се случва в резултат на микроаспирация на съдържимото на орофаринкса. Известно е, че при здрав човек микрофлората на орофаринкса е представена от голям брой аеробни и анаеробни бактерии. Тук се откриват пневмококи, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, анаеробни бактерии и дори грам-отрицателни Escherichia coli, бацил на Фридлендър и Proteus.

Известно е, че микроаспирацията на орофарингеалното съдържимо се случва и при здрави хора, например по време на сън. Обикновено обаче дихателните пътища, разположени дистално от гласните струни (ларинкса), винаги остават стерилни или съдържат малко количество бактериална флора. Това се случва в резултат на нормалното функциониране на защитната система (мукоцилиарен клирънс, кашличен рефлекс, хуморални и клетъчно-медиирани защитни системи).

Под въздействието на тези механизми, орофарингеалният секрет се отстранява ефективно и не се наблюдава колонизация на долните дихателни пътища от микроорганизми.

По-масивна аспирация в долните дихателни пътища се наблюдава при нарушени механизми за самопочистване. Това се наблюдава по-често при пациенти в напреднала възраст, при лица с нарушено съзнание, включително в състояние на алкохолна интоксикация, при предозиране на сънотворни или лекарства, при метаболитна дисциркулаторна енцефалопатия, конвулсивен синдром и др. В тези случаи често се наблюдава потискане на кашличния рефлекс и рефлекса, осигуряващ рефлекторен спазъм на глотиса (J.V. Hirschman).

Вероятността от дисфагия и аспирация на орофарингеално съдържимо се увеличава значително при пациенти със стомашно-чревни заболявания - ахалазия на хранопровода, гастроезофагеален рефлукс, диафрагмална херния, намален тонус на хранопровода и стомаха с хипо- и ахлорхидрия.

Нарушена функция на преглъщането и висока вероятност за аспирация се наблюдават и при пациенти със системни заболявания на съединителната тъкан: полимиозит, системна склеродермия, смесено заболяване на съединителната тъкан (синдром на Шарп) и др.

Един от най-важните механизми за развитие на нозокомиална пневмония е използването на ендотрахеална тръба при пациенти на изкуствена белодробна вентилация (ИБВ). Самият момент на интубация се характеризира с най-висок риск от аспирация и е основният патогенетичен механизъм за развитие на болнична аспирационна пневмония през първите 48 часа от ИБВ. Самата ендотрахеална тръба обаче, предотвратявайки затварянето на глотиса, допринася за развитието на микроаспирация. При завъртане на главата и тялото неизбежно се случват движения на ендотрахеалната тръба, допринасящи за проникването на секрет в дисталните части на дихателните пътища и засяване на белодробната тъкан (RG Wunderink).

Важен механизъм за колонизация на дихателните пътища от микроорганизми е нарушаването на мукоцилиарния транспорт, което се случва под влияние на тютюнопушене, алкохол, вирусни респираторни инфекции, излагане на студен или горещ въздух, както и при пациенти с хроничен бронхит и при възрастни хора.

Трябва да се помни, че пневмококите, Haemophilus influenzae и други микроорганизми, които колонизират дисталните отдели на дихателните пътища, след адхезия към повърхността на епителните клетки, самите те са способни да произвеждат фактори, които увреждат ресничестия епител и забавят още повече движението му. При пациенти с хроничен бронхит лигавицата на трахеята и бронхите винаги е колонизирана с микроорганизми, предимно пневмококи и Haemophilus influenzae.

Важен фактор за колонизацията на дихателните отдели на белите дробове е дисфункцията на лимфоцитите, макрофагите и неутрофилите, както и хуморалната защитна връзка, по-специално производството на IgA. Тези нарушения могат да бъдат влошени и от хипотермия, тютюнопушене, вирусна респираторна инфекция, хипоксия, анемия, гладуване и различни хронични заболявания, водещи до потискане на клетъчния и хуморалния имунитет.

По този начин, намаляването на дренажната функция на бронхите и други описани нарушения в самопочистващата система на дихателните пътища, заедно с микроаспирацията на съдържанието на орофаринкса, създават условия за бронхогенно засяване на дихателния отдел на белите дробове с патогенни и опортюнистични микроорганизми.

Трябва да се има предвид, че под влияние на някои ендогенни и екзогенни фактори съставът на микрофлората на орофаринкса може да се промени значително. Например, при пациенти с диабет, алкохолизъм и други съпътстващи заболявания, делът на грам-отрицателните микроорганизми, по-специално E. coli, Proteus, се увеличава значително. Дългият престой на пациента в болницата, особено в отделението за интензивно лечение, също има този ефект.

Най-важните фактори, които допринасят за бронхогенното проникване на патогенни микроорганизми в дихателните отдели на белите дробове, са:

1. Микроаспирация на орофарингеално съдържимо, включително при използване на ендотрахеална тръба при пациенти на механична вентилация.
2. Нарушения в дренажната функция на дихателните пътища в резултат на хронични възпалителни процеси в бронхите при пациенти с хроничен бронхит, повтарящи се вирусни респираторни инфекции, под влияние на тютюнопушене, алкохолни ексцесии, тежка хипотермия, излагане на студен или горещ въздух, химически дразнители, както и при възрастни и сенилни лица.
3. Увреждане на неспецифични защитни механизми (включително локален клетъчен и хуморален имунитет).
4. Промени в състава на микрофлората на горните дихателни пътища.

Въздушно-капковият път на инфекция на дихателните части на белите дробове е свързан с разпространението на патогени с вдишвания въздух. Този път на проникване на микроорганизми в белодробната тъкан има много общо с бронхогенния път на инфекция, тъй като до голяма степен зависи от състоянието на бронхопулмоналната защитна система. Основната разлика е, че не опортюнистичната микрофлора, съдържаща се в аспирирания секрет на устната кухина (пневмококи, Haemophilus influenzae, Moraxella, стрептококи, анаероби и др.), навлиза в белите дробове чрез въздушно-капковидни капчици, а патогени, които обикновено не се срещат в устната кухина (Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, вируси и др.).

Хематогенният път на проникване на микроорганизмите в белодробната тъкан придобива значение при наличие на отдалечени септични огнища и бактериемия. Този път на инфекция се наблюдава при сепсис, инфекциозен ендокардит, септичен тромбофлебит на тазовите вени и др.

Заразният път на инфекция на белодробната тъкан е свързан с директното разпространение на патогени от заразени органи, съседни на белите дробове, например с медиастинит, чернодробен абсцес, в резултат на проникваща рана в гръдния кош и др.

Бронхогенните и въздушно-капковите пътища на проникване на микрофлората в дихателните части на белите дробове са от най-голямо значение за развитието на придобита в обществото пневмония и почти винаги се съчетават със сериозни нарушения на бариерната функция на дихателните пътища. Хематогенните и заразните пътища са много по-рядко срещани и се считат за допълнителни пътища за белодробна инфекция и развитие предимно на болнична (нозокомиална) пневмония.

Механизми за развитие на локално възпаление на белодробната тъкан

Възпалението е универсална реакция на организма към всякакви влияния, които нарушават хомеостазата и са насочени към неутрализиране на увреждащия фактор (в този случай микроорганизъм) или/и отделяне на увредената област на тъканта от съседните области и цялото тяло.

Процесът на образуване на възпаление, както е известно, включва 3 етапа:

1. промяна (увреждане на тъканите);
2. нарушения на микроциркулацията с ексудация и емиграция на кръвни клетки;
3. разпространение.

Промяна

Първият и най-важен компонент на възпалението е промяната (увреждането) на белодробната тъкан. Първичната промяна е свързана с ефекта на микроорганизмите върху алвеолоцитите или епителните клетки на дихателните пътища и се определя, на първо място, от биологичните свойства на самия патоген. Бактериите, прилепнали към повърхността на алвеолоцитите тип II, отделят ендотоксини, протеази (хиалуронидаза, металопротеиназа), водороден пероксид и други вещества, които увреждат белодробната тъкан.

Масивното бактериално замърсяване и увреждане на белодробната тъкан (първична промяна) привлича голям брой неутрофили, моноцити, лимфоцити и други клетъчни елементи към зоната на възпаление, които са предназначени да неутрализират патогена и да елиминират увреждането или смъртта на самата клетка.

Водеща роля в този процес играят неутрофилите, които осигуряват фагоцитозата на бактериите и тяхното унищожаване поради активирането на хидролазите и липидната пероксидация. По време на фагоцитозата на бактериите в неутрофилите скоростта на всички метаболитни процеси и интензивността на дишането се увеличават значително, а кислородът се изразходва главно за образуването на пероксидни съединения - водороден пероксид (H2O2), радикали на хидроксиден йон (HO+), синглетен кислород (O2) и други, които имат изразен бактерициден ефект. Освен това, неутрофилите, мигрирали към мястото на възпалението, създават висока концентрация на йони (ацидоза), което осигурява благоприятни условия за действието на хидролазите, елиминиращи мъртвите микробни тела.

Моноцитите също са способни бързо да се натрупват в центъра на възпалението, извършвайки ендоцитоза под формата на пиноцитоза и фагоцитоза на различни частици с размер от 0,1 до 10 µm, включително микроорганизми и вируси, постепенно превръщайки се в макрофаги.

Лимфоцитите и лимфоидните клетки произвеждат имуноглобулини IgA и IgG, чието действие е насочено към аглутиниране на бактерии и неутрализиране на техните токсини.

По този начин, неутрофилите и другите клетъчни елементи изпълняват най-важната защитна функция, насочена предимно към елиминиране на микроорганизми и техните токсини. В същото време, всички описани фактори на антимикробна агресия на левкоцитите, включително освободените лизозомни ензими, протеази, метаболити на активния кислород, имат изразен увреждащ цитотоксичен ефект върху алвеолоцитите, епитела на дихателните пътища, микросъдовете и елементите на съединителната тъкан. Такова увреждане на белодробната тъкан, причинено от собствените клетъчни и хуморални защитни фактори и наречено „вторична алтерация“, е естествена реакция на организма към въвеждането на патоген в белодробния паренхим. Тя е насочена към ограничаване (локализиране) на инфекциозните агенти и увредената от тях белодробна тъкан от цялото тяло. Следователно, вторичната алтерация е неразделна част от всеки възпалителен процес.

Вторичната промяна на белодробната тъкан, започнала във фокуса на възпалението, причинена от действието на неутрофили и други клетъчни елементи, мигриращи към фокуса на възпалението, вече не зависи от инфекциозния агент и за нейното развитие не е необходимо по-нататъшно присъствие на микроорганизма във фокуса на възпалението. С други думи, вторичната промяна и последващите фази на възпалението се развиват по свои собствени закони, независимо дали причинителят на пневмония присъства допълнително в белодробната тъкан или вече е неутрализиран.

Естествено, морфологичните и функционалните прояви на първичната и вторичната промяна на белодробната тъкан като цяло зависят както от биологичните свойства на причинителя на пневмония, така и от способността на елементите на клетъчния и хуморалния имунитет на макроорганизма да се съпротивляват на инфекцията. Тези промени варират в широки граници: от незначителни структурни и функционални нарушения на белодробната тъкан до нейното разрушаване (некробиоза) и смърт (некроза). Най-важна роля в този процес играе състоянието на медиаторното звено на възпалението.

В резултат на първична и вторична промяна на белодробната тъкан във фокуса на възпалението, скоростта на метаболитните процеси се увеличава рязко, което, заедно с разпадането на тъканите, води до 1) натрупване на киселинни продукти във фокуса на възпалението (ацидоза), 2) повишаване на осмотичното налягане там (хиперосмия), 3) повишаване на колоидно-осмотичното налягане поради разграждане на протеини и аминокиселини. Тези промени, по подобни причини, допринасят за движението на течност от съдовото легло към фокуса на възпалението (ексудация) и развитието на възпалителен оток на белодробната тъкан.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Възпалителни медиатори

По време на процеса на първична и вторична промяна се освобождават големи количества хуморални и клетъчни възпалителни медиатори, които по същество определят всички последващи събития, протичащи във възпалителния фокус. Хуморалните медиатори се образуват в течни среди (плазма и тъканна течност), клетъчните медиатори се освобождават по време на разрушаването на структурите на клетъчните елементи, участващи във възпалението, или се образуват отново в клетките по време на възпалителния процес.

Хуморалните медиатори на възпалението включват някои производни на комплемента (C5a, C3a, C3b и комплекса C5-C9), както и кинини (брадикинин, калидин).

Комплементната система се състои от приблизително 25 протеина (комплементни компоненти), намиращи се в плазмата и тъканната течност. Някои от тези компоненти играят роля в защитата на белодробната тъкан от чужди микроорганизми. Те унищожават бактериалните клетки, както и собствените клетки на организма, заразени с вируси. C3b фрагментът участва в опосификацията на бактериите, което улеснява тяхната фагоцитоза от макрофагите.

Ключовият фрагмент на комплемента е компонентът С3, който се активира по два пътя - класически и алтернативен. Класическият път на активиране на комплемента се „задейства“ от имунни комплекси IgG, IgM, а алтернативният - директно от бактериални полизахариди и агрегати на IgG, IgA и IgE.

И двата пътя на активиране водят до разцепване на C3 компонента и образуване на C3b фрагмента, който изпълнява много функции: активира всички останали компоненти на комплемента, опсонизира бактерии и др. Основното бактерицидно действие се осъществява от т.нар. мембранно атакуващ комплекс, състоящ се от няколко компонента на комплемента (C5-C9), който се фиксира върху мембраната на чужда клетка, вгражда се в клетъчната мембрана и нарушава нейната цялост. Вода и електролити навлизат в клетката през получените канали, което води до нейната смърт. Същата съдба обаче очаква и увредените клетки на самата белодробна тъкан, ако те придобият свойствата на чужд агент.

Други компоненти на комплемента (C3a, C5a) имат способността да увеличават пропускливостта на посткапилярите и капилярите, да действат върху мастоцитите и по този начин да увеличават освобождаването на хистамин, а също така да „привличат“ неутрофилите към мястото на възпаление (C5a), изпълнявайки функцията на хемотаксис.

Кинините са група полипептиди с висока биологична активност. Те се образуват от неактивни прекурсори, присъстващи в кръвната плазма и тъканите. Активирането на каликреин-кининовата система се случва при всяко увреждане на тъканите, например капилярен ендотел. Под влияние на активирания фактор Chagemal (кръвен коагулационен фактор XII), прекаликреините се превръщат в ензима каликреин, който от своя страна, чрез действие върху протеина кининоген, води до образуването на брадикинин, основният ефектор на каликреин-кининовата система. В същото време от кининоген се образува калидин-10, който се различава от брадикинина по наличието на допълнителен лизинов остатък в молекулата.

Основният биологичен ефект на брадикинина е изразено разширяване на артериолите и повишаване на пропускливостта на микросъдовете. В допълнение, брадикининът:

• инхибира емиграцията на неутрофили към мястото на възпалението;
• стимулират миграцията на лимфоцити и секрецията на някои цитокини;
• засилва пролиферацията на фибробласти и синтеза на колаген;
• намалява прага на чувствителност на болковите рецептори, ако те са разположени в мястото на възпаление, като по този начин допринася за появата на болков синдром;
• действа върху мастоцитите, увеличавайки освобождаването на хистамин;
• засилва синтеза на простагландини от различни видове клетки.

Основните провъзпалителни ефекти на брадикинина, който се произвежда в излишък по време на увреждане на тъканите, са:

• вазодилатация;
• повишена съдова пропускливост;
• ускоряване на миграцията на лимфоцити към мястото на възпалението и образуването на определени цитокини;
• повишена чувствителност на болковите рецептори;
• засилване на процесите на пролиферация на фибробласти и синтез на колаген.

Действието на брадикинина е напълно блокирано от кининази, локализирани в различни тъкани. Трябва да се помни, че способността да разрушава брадикинина притежава и ангиотензин-конвертиращият ензим (АСЕ), понякога наричан „кининаза-II“.

Многобройни клетъчни медиатори на възпалението са представени от вазоактивни амини, метаболити на арахидонова киселина, лизозомни ензими, цитокини, метаболити на активен кислород, невропептиди и др.

Хистаминът е най-важният клетъчен медиатор на възпалението. Той се образува от L-хистидин чрез ензима хистидин декарбоксилаза. Основният източник на хистамин са мастоцитите и в по-малка степен базофили и тромбоцити. Ефектите на хистамина се реализират чрез два известни в момента типа мембранни рецептори: H1-H2. Стимулирането на H1 рецепторите причинява свиване на гладката мускулатура на бронхите, повишена съдова пропускливост и стесняване на венулите, а стимулирането на H2 рецепторите увеличава секрецията от бронхиалните жлези, увеличава съдовата пропускливост и разширява артериолите.

При развитието на възпалението, съдовите ефекти на хистамина са най-значими. Тъй като пикът на действието му настъпва в рамките на 1-2 минути след освобождаването му от мастоцитите, а продължителността на действие не надвишава 10 минути, хистаминът, както и невротрансмитерът серотонин, се считат за основни медиатори на начални микроциркулаторни нарушения във фокуса на възпалението и бързо повишаване на съдовата пропускливост. Интересно е, че чрез действие върху рецепторите на съдовата стена, хистаминът причинява разширяване на артериолите, а чрез H1 рецепторите - стесняване на венулите, което е съпроводено с повишаване на вътрекапилярното налягане и повишаване на съдовата пропускливост.

Освен това, чрез действие върху H2 рецепторите на неутрофилите, хистаминът до известна степен ограничава функционалната им активност (противовъзпалителен ефект). Чрез действие върху H1 рецепторите на моноцитите, хистаминът, напротив, стимулира тяхната провъзпалителна активност.

Основните ефекти на хистамина, освободен от гранулите на мастоцитните клетки при активиране, са:

• бронхиално свиване;
• разширяване на артериолите;
• повишена съдова пропускливост;
• стимулиране на секреторната активност на бронхиалните жлези;
• стимулиране на функционалната активност на моноцитите по време на възпаление и инхибиране на неутрофилната функция.

Трябва да се помнят и системните ефекти на повишените нива на хистамин: хипотония, тахикардия, вазодилатация, зачервяване на лицето, главоболие, сърбеж на кожата и др.

Ейкозаноидите са централното медиаторно звено на възпалителната реакция. Те се образуват в процеса на метаболизма на арохидонова киселина от почти всички видове ядрени клетки (мастоцити, моноцити, базофили, неутрофили, тромбоцити, еозинофили, лимфоцити, епителни и ендотелни клетки) при тяхното стимулиране.

Арахидоновата киселина се образува от фосфолипиди на клетъчните мембрани под действието на фосфолипаза А2. По-нататъшният метаболизъм на арахидоновата киселина се осъществява по два начина: циклооксигеназа и липоксигеназа. Циклооксигеназният път води до образуването на простагландини (PG) и тромбоксан A2g (TXA2), а липоксигеназният път води до образуването на левкотриени (LT). Основният източник на простагландини и левкотриени са мастоцитите, моноцитите, неутрофилите и лимфоцитите, мигрирали към мястото на възпалението. Базофилите участват само в образуването на левкотриени.

Под влияние на простагландините PGD2, PGE2 и левкотриените LTC4, LTD4 и LTE4 се наблюдава значително разширяване на артериолите и повишаване на съдовата пропускливост, което допринася за развитието на възпалителна хиперемия и оток. Освен това, PGD2, PGE2, PGF2b, тромбоксан А2 и левкотриените LTQ, LTD4 и LTE4, заедно с хистамин и ацетилхолин, причиняват свиване на гладката мускулатура на бронхите и бронхоспазъм, а левкотриените LTC4, LTD4 и LTE4 - повишаване на секрецията на слуз. Простагландин PGE2 повишава чувствителността на болковите рецептори към брадикинин и хистамин,

Основните ефекти на простагландините и левкотриените във фокуса на възпалението

Метаболити на арахидонова киселина	Основни ефекти във фокуса на възпалението
Простагландини и тромбоксан А2
ПГД 2	Бронхоспазъм Вазодилатация Повишена съдова пропускливост Потискане на секреторната и пролиферативна активност на лимфоцитите
СТР . 2	Бронхоспазъм Вазодилатация Повишена съдова пропускливост Повишена телесна температура Повишена чувствителност на болковите рецептори към брадикинин и хистамин
PGF -2a	Бронхоспазъм Стесняване на белодробните съдове
ЗГУ	Стесняване на белодробните съдове Потискане на секреторната и пролиферативна активност на лимфоцитите
TXA 2	Свиване на гладката мускулатура, бронхоспазъм Стесняване на белодробните съдове Хемотаксис и адхезия на левкоцити Повишена агрегация и активиране на тромбоцитите
Левкотриени
ЛТБ 4	Хемотаксис и адхезия на левкоцити Потискане на секреторната и пролиферативна активност на лимфоцитите
Допълнителна отговорност 4	Бронхоспазъм Вазодилатация Повишена съдова пропускливост Повишена секреция на слуз в бронхите
ООД 4	Бронхоспазъм Вазодилатация Повишена съдова пропускливост Повишена секреция на слуз в бронхите
LTE 4	Бронхоспазъм Вазодилатация Повишена съдова пропускливост Повишена секреция на слуз в бронхите Бронхиална хиперактивност

Интересно е, че простагландините PGF2a, PGI и тромбоксан A2 причиняват не вазодилатация, а тяхното свиване и съответно предотвратяват развитието на възпалителен оток. Това показва, че ейкозаноидите имат способността да модулират основните патофизиологични процеси, характерни за възпалението. Например, някои метаболити на арахидоновата киселина стимулират хемотаксиса на левкоцитите, засилвайки миграцията им към мястото на възпалението (LTB4, TXA2, PGE2), докато други, напротив, потискат активността на неутрофилите и лимфоцитите (PGF2b).

Основните патофизиологични ефекти на повечето метаболити на арахидонова киселина (простагландини и левкотриени) в мястото на възпалението са:

• вазодилатация;
• повишена съдова пропускливост;
• повишена секреция на слуз;
• свиване на гладките мускули на бронхите;
• повишена чувствителност на болковите рецептори;
• повишена миграция на левкоцити към мястото на възпалението.

Някои ейкозаноиди имат противоположни ефекти, което демонстрира важната регулаторна роля на простагландините и левкотриените върху възпалителния процес.

Цитокините са група полипептиди, образувани по време на стимулация на левкоцити, ендотелни и други клетки и определящи не само много локални патофизиологични промени, настъпващи във фокуса на възпалението, но и редица общи (системни) прояви на възпаление. В момента са известни около 20 цитокина, най-важните от които са интерлевкини 1-8 (IL 1-8), тумор некрозис фактор (TNFa) и интерферони. Основните източници на цитокини са макрофаги, Т-лимфоцити, моноцити и някои други клетки.

Във фокуса на възпалението цитокините регулират взаимодействието на макрофаги, неутрофили, лимфоцити и други клетъчни елементи и заедно с други медиатори определят характера на възпалителната реакция като цяло. Цитокините повишават съдовата пропускливост, насърчават миграцията на левкоцитите към фокуса на възпалението и тяхната адхезия, засилват фагоцитозата на микроорганизмите, както и репаративните процеси във фокуса на увреждането. Цитокините стимулират пролиферацията на Т- и В-лимфоцити, както и синтеза на антитела от различни класове.

Такава стимулация на В-лимфоцитите протича със задължителното участие на интерлевкини IL-4, IL-5, IL-6, освобождавани от Т-лимфоцитите. В резултат на това, под влияние на цитокини, протича пролиферация на В-лимфоцитите, произвеждащи. Последните се фиксират върху мембраните на мастоцитите, които са „подготвени“ за това благодарение на действието на интерлевкин IL-3.

Веднага щом покритата с IgG мастоцитна клетка срещне съответния антиген и последният се свърже с антитялото, разположено на повърхността ѝ, настъпва дегранулация на мастоцитната клетка, от която се освобождават голям брой възпалителни медиатори (хистамин, простагландини, левкотриени, протеази, цитокини, фактор, активиращ тромбоцитите, и др.), иницииращи възпалителния процес.

В допълнение към локалните ефекти, наблюдавани директно на мястото на възпалението, цитокините участват в общите системни прояви на възпаление. Те стимулират хепатоцитите да произвеждат протеини на острата фаза на възпалението (IL-1, IL-6, IL-11, TNF и др.), засягат костния мозък, стимулирайки всички хематопоетични кълнове (IL-3, IL-11), активират системата за кръвосъсирване (TNFa), участват в появата на треска и др.

Във фокуса на възпалението цитокините повишават съдовата пропускливост, насърчават миграцията на левкоцитите към фокуса на възпалението, засилват фагоцитозата на микроорганизмите, репаративните процеси във фокуса на увреждането, стимулират синтеза на антитела и участват в общи системни прояви на възпаление.

Тромбоцитно-активиращият фактор (PAF) се произвежда в мастоцити, неутрофили, моноцити, макрофаги, еозинофили и тромбоцити. Той е мощен стимулатор на тромбоцитната агрегация и последващо активиране на кръвосъсирващия фактор XII (фактор на Хагеман), който от своя страна стимулира образуването на кинини. Освен това, PAF причинява изразена клетъчна инфилтрация на дихателната лигавица, както и бронхиална хиперреактивност, която е съпроводена с тенденция към бронхоспазъм.

Катионните протеини, освободени от специфични гранули на неутрофилите, имат високи бактерицидни свойства. Поради електростатичното взаимодействие, те се адсорбират върху отрицателно заредената мембрана на бактериалната клетка, нарушавайки нейната структура, което води до смъртта на бактериалната клетка. Трябва обаче да се помни, че катионните протеини, освен защитната си функция, имат способността да увреждат собствените си ендотелни клетки, което значително увеличава съдовата пропускливост.

Лизозомните ензими осигуряват основно разрушаването (лизис) на бактериални клетъчни остатъци, както и на увредени и мъртви клетки от самата белодробна тъкан. Основният източник на лизозомни протеази (еластаза, катепсин G и колагенази) са неутрофилите, моноцитите и макрофагите. На мястото на възпалението протеазите причиняват редица ефекти: увреждат съдовата базална мембрана, увеличават съдовата пропускливост и разрушават клетъчните остатъци.

В някои случаи, увреждането на съединителнотъканната матрица на съдовия ендотел от протеази води до тежка фрагментация на ендотелните клетки, което може да доведе до развитие на кръвоизливи и тромбози. Освен това, лизозомните ензими активират комплементната система, каликреин-кининовата система, коагулационната система и фибринолизата, и освобождават цитокини от клетките, което поддържа възпалението.

Активни кислородни метаболити

Увеличаването на интензивността на всички метаболитни процеси в мястото на възпалението, „респираторната експлозия“ на фагоцитите по време на тяхната стимулация, активирането на метаболизма на арахидоновата киселина и други ензимни процеси в клетката са съпроводени с прекомерно образуване на свободни радикални форми на кислород:

• супероксиден анион (O');
• хидроксиден радикал (HO');
• синглетен кислород (O'3);
• водороден пероксид (H2O2) и др.

Поради факта, че външните атомни или молекулярни орбитали на активните кислородни метаболити съдържат един или повече несдвоени електрони, те имат повишена реактивност за взаимодействие с други молекули, причинявайки така нареченото свободнорадикалово (или пероксидно) окисление на биомолекулите. От особено значение е свободнорадикалното окисление на липиди, като фосфолипиди, които са част от клетъчните мембрани. В резултат на свободнорадикалното окисление ненаситените липиди бързо се разрушават, структурата и функцията на клетъчната мембрана се нарушават и в крайна сметка клетката умира.

Ясно е, че високият разрушителен потенциал на свободнорадикалите кислородни метаболити се проявява както по отношение на бактериалните клетки, така и по отношение на собствените белодробни тъканни клетки и фагоцити на организма. Последното обстоятелство показва участието на свободнорадикалното окисление във възпалителния процес.

Трябва също да се помни, че интензивността на свободнорадикалното окисление на липидите, въглехидратите и протеините обикновено се регулира от антиоксидантната защитна система, която инхибира образуването на свободни радикали или инактивира продуктите на пероксидация. Най-значимите антиоксиданти включват: супероксид дисмутаза; глутатион пероксидаза; токофероли (витамин Е); аскорбинова киселина (витамин С).

Намаляването на антиоксидантната защита, например при пациенти, които злоупотребяват с тютюнопушене или с недостатъчен прием на токоферол, аскорбинова киселина и селен, допринася за по-нататъшно прогресиране и продължително възпаление.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Нарушения на микроциркулацията с ексудация и емиграция на левкоцити

Различни съдови нарушения, които се развиват във фокуса на възпалението след излагане на инфекциозен агент, са от решаващо значение за развитието на възпалителна хиперемия, оток и ексудация и до голяма степен определят клиничната картина на заболяването. Съдовите възпалителни реакции включват:

1. Краткосрочен спазъм на кръвоносните съдове, който се появява рефлекторно веднага след увреждащия ефект на инфекциозния агент върху белодробната тъкан.
2. Артериална хиперемия, свързана с ефекта на множество възпалителни медиатори върху тонуса на артериолите и причиняваща два характерни признака на възпаление: зачервяване и локално повишаване на тъканната температура.
3. Венозна хиперемия, която съпътства целия ход на възпалителния процес и определя основните патологични нарушения на микроциркулацията в мястото на възпалението.

Непълната или истинска възпалителна хиперемия се характеризира със значително увеличаване на кръвопълненето на възпалената област на белия дроб и едновременно с това с изразени нарушения на микроциркулацията, дължащи се на повишен вискозитет на кръвта, агрегация на еритроцити и тромбоцити, склонност към тромбоза, забавяне на кръвния поток и дори застой на кръвта в някои разклонения на микросъдовете. В резултат на това се наблюдава подуване на съдовия ендотел и повишаване на неговата адхезивност. Това създава условия за адхезия на неутрофили, моноцити и други клетъчни елементи към ендотела. Ендотелните клетки набъбват и се закръгляват, което е съпроводено с увеличаване на междуендотелните празнини, през които се извършва ексудация и масивна миграция на левкоцити във възпалената тъкан.

Ексудацията е отделяне на течна част от кръвта (ексудат), съдържаща протеини, през съдовата стена във възпалената тъкан. Три основни механизма определят процеса на ексудация.

1. Повишена пропускливост на съдовата стена (предимно венули и капиляри), причинена предимно от въздействието на самия причинител на пневмония, множество възпалителни медиатори, както и нарушения на микроциркулацията
2. Повишаване на налягането на филтрация на кръвта в съдовете, разположени в мястото на възпаление, което е пряко следствие от възпалителна хиперемия.
3. Повишено осмотично и онкотично налягане във възпалената тъкан, причинено от разрушаването на клетъчните елементи на възпалената тъкан и разрушаването на високомолекулни компоненти, освободени от клетката. Това увеличава притока на вода към мястото на възпалението и увеличава тъканния оток.

И трите механизма осигуряват излизането на течната част на кръвта от съда и задържането ѝ във възпалителния фокус. Ексудацията се осъществява не само през разширените междуендотелни пролуки, но и активно от самите ендотелни клетки. Последните улавят плазмени микромехурчета и ги транспортират към базалната мембрана, след което ги изхвърлят в тъканта.

Трябва да се помни, че възпалителният ексудат се различава значително по състав от трансудата с невъзпалителен произход. Това се дължи преди всичко на факта, че по време на възпаление нарушението на съдовата пропускливост се причинява от действието на множество левкоцитни фактори, които увреждат съдовата стена. При невъзпалителен оток (например при хемодинамичен или токсичен белодробен оток), левкоцитните фактори практически нямат ефект върху съдовата стена и нарушението на съдовата пропускливост е изразено в по-малка степен.

Значителното нарушаване на съдовата пропускливост по време на възпаление се обяснява с факта, че ексудатът се отличава, на първо място, с много високо съдържание на протеини (>30 g/l). Освен това, при малка степен на нарушаване на пропускливостта, в ексудата преобладават албумини, а при по-значително увреждане на съдовата стена - глобулини и дори фибриноген.

Втората разлика между ексудат и трансудат е клетъчният състав на патологичния излив. Ексудатът се характеризира със значително съдържание на левкоцити, главно неутрофили, моноцити, макрофаги, а при продължително възпаление и Т-лимфоцити. Трансудатът не се характеризира с високо съдържание на клетъчни елементи.

В зависимост от протеиновия и клетъчния състав се разграничават няколко вида ексудат:

1. серозен;
2. фибринозен;
3. гноен;
4. гнилостно;
5. хеморагичен;
6. смесени.

Серозният ексудат се характеризира с умерено увеличение (30-50 g/l) предимно на фино диспергиран протеин (албумин), леко увеличение на специфичната плътност на течността (до 1,015-1,020) и относително ниско съдържание на клетъчни елементи (полиморфонуклеарни левкоцити).

Фибринозният ексудат показва значително нарушение на съдовата пропускливост във фокуса на възпалението. Характеризира се с много високо съдържание на фибриноген, който лесно се трансформира във фибрин при контакт с увредените тъкани. Фибриновите нишки придават на ексудата уникален вид, напомнящ на вилозен филм, разположен повърхностно върху лигавицата на дихателните пътища или стените на алвеолите. Фибриновият филм се отделя лесно, без да се нарушава лигавицата на алвеолоцитите. Фибринозният ексудат е характерен признак на така нареченото крупозно възпаление (включително крупозна пневмония).

Гнойният ексудат се характеризира с много високо съдържание на протеин и полиморфонуклеарни левкоцити. Той е типичен за гнойни белодробни заболявания (абсцес, бронхиектазии и др.) и често съпътства възпаление, причинено от стрептококи. Ако към тази бактериална микрофлора се присъединят патогенни анаероби, ексудатът придобива гнилостен характер - има мръснозелен цвят и много неприятна, остра миризма.

Хеморагичният ексудат се характеризира с високо съдържание на еритроцити, което придава на ексудата розов или червен цвят. Появата на еритроцити в ексудата показва значително увреждане на съдовата стена и нарушена пропускливост.

Ако острото възпаление е причинено от гнойни микроби, в ексудата преобладават неутрофили. При хронично възпаление ексудатът съдържа главно моноцити и лимфоцити, като неутрофилите присъстват тук в малки количества.

Централното събитие в патогенезата на възпалението е освобождаването на левкоцити в мястото на възпалението. Този процес се инициира от различни хемотактични агенти, освобождавани от микроорганизми, фагоцити и увредени клетки на самата белодробна тъкан: бактериални пептиди, някои фрагменти на комплемента, метаболити на арахидонова киселина, цитокини, продукти от разграждането на гранулоцити и др.

В резултат на взаимодействието на хемотактични агенти с фагоцитните рецептори, последните се активират и всички метаболитни процеси във фагоцитите се засилват. Настъпва така наречената „респираторна експлозия“, характеризираща се с рядко увеличение на консумацията на кислород и образуването на неговите активни метаболити.

Това допринася за повишаване на адхезивността на левкоцитите и тяхното залепване към ендотела - развива се феноменът на маргинално стоене на левкоцитите. Левкоцитите освобождават псевдоподии, които проникват в междуендотелните пролуки. Попадайки в пространството между ендотелния слой и базалната мембрана, левкоцитите отделят лизозомни протеинази, които разтварят базалната мембрана. В резултат на това левкоцитите попадат в огнището на възпалението и „амебоподобно“ се придвижват към центъра му.

През първите 4-6 часа от началото на възпалението, неутрофилите проникват в мястото на възпаление от съдовото легло, след 16-24 часа - моноцити, които тук се превръщат в макрофаги и едва след това в лимфоцити.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Разпространение

Под възпалителна пролиферация се разбира размножаването на специфични клетъчни елементи от тъкан, загубени в резултат на възпаление. Пролиферативните процеси започват да преобладават в по-късни етапи на възпалението, когато във фокуса е постигната достатъчна степен на тъканно „прочистване“ от причинителите на пневмония, както и от мъртви левкоцити и продукти от промяна на самата белодробна тъкан. Задачата за „прочистване“ на фокуса на възпалението се изпълнява от неутрофили, моноцити и алвеоларни макрофаги, с помощта на освободени лизозомни ензими (протеинази) и цитокини.

Пролиферацията на белодробната тъкан се дължи на мезенхимни елементи на стромата и елементи на белодробния паренхим. Важна роля в този процес играят фибробластите, синтезиращи колаген и еластин и секретиращи основното междуклетъчно вещество - гликозаминогликани. Освен това, под влияние на макрофагите, във фокуса на възпалението протичат пролиферация на ендотелни и гладкомускулни клетки и неоплазма на микросъдове.

При значително увреждане на тъканите, дефектите им се заместват от пролиферираща съединителна тъкан. Този процес е в основата на образуването на пневмосклероза, като един от възможните резултати от пневмония.