Качество на живот при лечение на рак на простатата

Концепцията за „качество на живот“ е тясно свързана с определението за здраве, прието от Световната здравна организация. То разглежда не само физическите, но и психическите и социалните аспекти на човешкия живот. В по-тясна медицинска рамка се използва концепцията за „качество на живот, свързано със здравето“, която не отчита културни, социални или политически фактори и позволява да се съсредоточим върху въздействието на заболяването и неговото лечение върху качеството на живот на пациента. Качеството на живот зависи от личните качества на пациента, вътрешното му възприятие за заболяването, психологическото му благополучие, тежестта на симптомите на заболяването и/или последствията от лечението му. Всички тези компоненти формират личния поглед на пациента за неговото заболяване, понякога различен от визията на лекаря. Практиката показва, че липсата на инструментално регистрирани отклонения не намалява значението на субективното възприятие на пациента и не винаги съответства на последното.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Сравнителна характеристика на влиянието на съвременните методи за лечение на локализиран рак на простатата върху качеството на живот

Трудността при избора на метод за лечение на локализиран рак на простатата се обяснява с липсата на рандомизирани сравнителни проучвания на трите основни метода: радикална простатектомия, външна лъчетерапия и брахитерапия. В допълнение към изучаването на ефективността на всеки метод, е важно да се оцени тяхното въздействие върху качеството на живот на пациентите, тъй като то често служи като ключов фактор при избора на конкретна стратегия за лечение.

Използването на въпросника 5P-36 показа предимствата на радикалната простатектомия пред външната лъчетерапия и брахитерапията. През първия месец се наблюдава значително понижение на показателя QoL, характеризиращ по-тежък следоперативен период, но след 4 месеца се отбелязва повишаването му до първоначалното ниво. Трябва да се отбележи, че първоначалният показател QoL при пациенти, подложени на радиочестотна простатектомия (RP), е със 7-10 пункта по-висок, отколкото в другите групи. Това се обяснява с факта, че възрастта на пациентите, избрали хирургично лечение, е средно с 6 години по-млада.

Въпреки ниската честота на следоперативни усложнения, брахитерапията се счита за най-малко предпочитания метод по отношение на влиянието му върху качеството на живот. В сравнение с контролната група (пациенти без лечение), след брахитерапия са наблюдавани нарушения на уринирането (иритативни симптоми и намаляване на обемния поток на уриниране), сексуална функция и нарушения на стомашно-чревния тракт. При използване на външна лъчетерапия на преден план излизат признаци на радиационно увреждане на червата: диария, кървене, обструкция. Често се засяга и ректумът: често се наблюдава фекална инконтиненция поради радиационно увреждане на нервите, инервиращи аналния сфинктер. Същият механизъм е в основата на развитието на еректилна дисфункция.

Пациентите, претърпели радикална простатектомия, изпитват уринарна инконтиненция и сексуална дисфункция, но цялостното качество на живот се счита за най-високо след хирургично лечение. Това може да се обясни с факта, че операцията е единственият гарантиран начин за отстраняване на локализиран тумор, което осигурява допълнителен психологически стимул за преодоляване на трудностите, свързани с постоперативните усложнения.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Неоадювантна хормонална терапия и качество на живот

В момента въпросът за необходимостта от неоадювантна хормонална терапия преди простатечна ринопластика (RP) при пациенти с локализиран рак на простатата остава отворен. Многобройни проучвания показват, че приложението на неоадювантна хормонална терапия не увеличава продължителността на живота и не намалява значително риска от рецидив след операция. В същото време, продължителната ѝ употреба (повече от 6 месеца) води до намаляване на качеството на живот, влошаване на общото благосъстояние, поява на горещи вълни, намалено либидо и сексуална функция.

От друга страна, употребата на агонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон (трипторелин) в кратък курс до 3 месеца позволява значително намаляване на обема на простатната жлеза, тъй като значителният ѝ размер усложнява хирургичната интервенция. Освен това, лечението с трипторелин спомага за намаляване на интраоперативната кръвозагуба. Важно е да се отбележи, че предписването на трипторелин в кратък курс не води до значително намаляване на либидото и сексуалната функция, пациентите го понасят добре. Освен това, употребата на трипторелин позволява да се отложи операцията (без риск от прогресия на заболяването) и да се избере най-удобното време за нейното провеждане. Решението за предписване на дълъг курс се взема индивидуално. Показан е при висок риск от локално разпространение на тумора.

Хормонална резистентност

Антиандрогенната терапия създава благоприятни условия за развитието на резистентни към нея клетки, които в крайна сметка заемат голяма част от тумора. Очевидно е, че ключова роля в развитието на резистентност играе нарушаването на предаването на сигнала през андрогенните рецептори. Възможни са мутации на андрогенните рецептори, които влияят върху експресията на гените, които ги кодират, и чувствителността на рецепторите към лиганди. Такива мутации обаче се откриват само в някои туморни клетки и е малко вероятно всички случаи на резистентност към хормонална терапия да бъдат свързани с тях. Протеиновите растежни фактори играят важна роля в прогресията на тумора. Епидермалният растежен фактор рязко увеличава пролиферацията на епитела и стромата на простатната жлеза. Той се произвежда активно от тумора и действа като паракринен растежен стимулатор. При резистентност към хормонална терапия значението на автокринната стимулация се увеличава и този протеин поддържа неконтролирания растеж на тумора.

Туморите, резистентни на хормонална терапия (хормонално-резистентен, хормонално-независим или андроген-независим рак на простатата), представляват много хетерогенна група и прогнозата им варира.

Съществуват две нива на резистентност към хормонална терапия. Трябва да се прави разлика между резистентност само към антиандрогенна терапия, когато хормонална терапия от втора линия (естрогени, глюкокортикоиди и спиране на антиандрогените) може да помогне, и резистентност към всички видове хормонална терапия.

Критерии за резистентност към хормонална терапия:

• нива на тестостерон след кастрация;
• три последователни повишения на нивата на PSA през интервали от 2 седмици, водещи до удвояване на минималната стойност;
• повишаване на нивата на PSA по време на хормонална терапия от втора линия и едновременно спиране на антиандрогенни лекарства за поне 4 седмици;
• увеличаване на туморните огнища;
• намаляване на противотуморния ефект.

Противотуморният ефект трябва да се оценява с помощта на стандартни критерии (RECIST). 80-90% от пациентите нямат измерими туморни огнища, които отговарят на тези критерии, а броят на костните метастази при тях е трудно да се определи количествено. Пациентите с преобладаване на екстракостни метастази обикновено имат по-лоша прогноза от пациентите с костни метастази. Следователно, няма недвусмислено мнение относно оценката на ефективността на хормоналната терапия. И накрая, при пациенти с рак на простатата е трудно да се установи причината за смъртта, така че е препоръчително да се вземе предвид общата преживяемост, а не рискът от смърт от тумора.

Понякога ефектът от лечението се оценява по динамиката на нивото на PSA, въпреки че няма единни критерии за ремисия (величината и продължителността на понижението на нивото на PSA). Динамиката на нивото на PSA позволява бърза оценка на ефективността на новите лекарства. Данните за адекватността на оценката на ремисията по нивото на PSA са противоречиви; понякога лечението причинява резки колебания в нивото на PSA, което показва преходен ефект на лекарствата върху производството на PSA. По този начин, за да се направи заключение за ефективността на лекарството въз основа на динамиката на нивото на PSA, е необходимо да се знае как то влияе върху производството на PSA, както и да се вземат предвид други клинични данни. Въпреки тези ограничения е доказано, че двукратното или повече намаление на първоначалното ниво на PSA значително увеличава преживяемостта. Известни са молекулярни прогностични фактори (например нивото на PSA mRNA), определени с помощта на полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция. Палиативният ефект от лечението може да се оцени чрез намаляване на болката, свързана с костни метастази.

Все по-често се предлага използването на субективни критерии за оценка на терапевтичния ефект. Клиничните изпитвания трябва да включват достатъчен брой пациенти, да използват ясни критерии за ефективност и да разглеждат всеки от тях поотделно (например, да не комбинират частични и пълни ремисии), да използват оценка по динамика на нивото на PSA само в комбинация с други параметри и да определят качеството на живот при пациенти с персистиращи симптоми на заболяването.

Клинични насоки за оценка на ефективността

При намаляване на нивата на PSA с 50% или повече за 8 седмици, преживяемостта е значително по-висока, отколкото при други пациенти.

При наличие на екстракостни метастази, ефектът от лечението трябва да се оцени съгласно критериите RECIST.

Ако симптомите са ясно изразени, ефективността на лечението може да се оцени по техните промени.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Продължаване на антиандрогенната терапия

Резистентност към хормонална терапия означава растеж на тумора на фона на кастрация. В такива случаи е необходимо, на първо място, да се увери дали нивото на тестостерон след кастрация наистина е определено (не по-високо от 20-50 ng%). Обикновено ефектът от продължаващата антиандрогенна терапия е малък. Няма ясни данни за повишена преживяемост при дългосрочно лечение, но при липса на рандомизирани проучвания трябва да се препоръча доживотна антиандрогенна терапия, тъй като евентуалната ѝ полза е по-голяма от честотата и тежестта на страничните ефекти.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Хормонална терапия втора линия

Хормоналната терапия по време на прогресия на процеса на фона на продължаваща антиандрогенна терапия включва спиране или добавяне на антиандрогени, естрогени, инхибитори на синтеза на стероидни хормони и експериментални лекарства.

Спиране на антиандрогените

През 1993 г. е описан феноменът на намаляване на нивото на PSA след прекратяване на приема на флутамид. Това откритие има голямо теоретично и практическо значение. При приблизително 301 пациенти с прогресия на фона на употребата на антиандрогенни лекарства, прекратяването на приема им причинява ремисия (намаление на нивото на PSA с 50% или повече), продължаваща около 4 месеца. Описана е и ремисия след прекратяване на приема на бикалутамид и мегестрол.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лечение след хормонална терапия от първа линия

Освен ако нивата на тестостерон не са над нивата на кастрация, е невъзможно да се предвиди ефикасността на хормоналната терапия от втора линия. Доказано е, че бикалутамид е дозозависим: при хормоночувствителни тумори, 200 mg/ден намалява нивата на PSA в по-голяма степен от 50 mg/ден. Въпреки това, когато нивата на PSA се повишат след кастрация, антиандрогените, флугамид или бикалутамид са ефективни само при малка част от пациентите.

Надбъбречните жлези произвеждат около 10% от андрогените. Въпреки прогресията след кастрация, някои тумори остават зависими от нивата на андрогени и допълнителното намаляване на концентрацията им чрез адреналектомия или лекарства, които потискат синтеза на стероидни хормони, понякога причинява ремисия. Ето как действат аминоглутетимад, кетоконазол и глюкокортикоиди: при една четвърт от пациентите те причиняват двукратно понижение на нивата на PSA, продължаващо около 4 месеца.

Туморните клетки съдържат естрогенни рецептори. Експерименти с животни показват, че кастрацията увеличава тяхната експресия. In vitro експерименти показват, че естрогените са способни да стимулират мутантни андрогенни рецептори, изолирани от тумори, резистентни на антиандрогенна терапия. Антиестрогените причиняват ремисия при 10% от пациентите. Описани са случаи на ремисия при употреба на високи дози естрогени. Действието им е свързано с нарушаване на митозата и директен цитотоксичен ефект, вероятно поради индуциране на апоптоза. Въпреки това, дори в ниски дози, диетилсигмоидолът може да причини дълбока венозна тромбоза при 31% от пациентите и миокарден инфаркт при 1% от пациентите.

Клинични насоки за симптоматична терапия

За предотвратяване на усложнения от костни метастази се препоръчват бифосфонати (золедронова киселина).

Симптоматична терапия (изотопен прием, външно лъчево облъчване, аналгетици) трябва да се предпише при първа поява на костна болка.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Нарушения на уринирането при пациенти след радикална простатектомия

Сред нарушенията на уринирането след радикална простатектомия, уринарната инконтиненция е най-често срещаната. Според проучването на Каракевич и др. (2000), това усложнение е основният фактор за намаляване на качеството на живот след радикална простатектомия. Среща се в 15-60% от случаите. Такъв широк диапазон от стойности се обяснява с факта, че в много случаи уринарната инконтиненция е временно явление, което отшумява от само себе си след няколко седмици или месеци.

За разлика от варианта за запазване на нервите, използването на традиционната RPE техника удвоява продължителността на периода на възстановяване на функцията на сфинктерния апарат.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Контрол на пикочния мехур

Друг важен фактор, влияещ върху честотата на уринарна инконтиненция, е възрастта на пациента. Честотата на продължителната уринарна инконтиненция (повече от две години) при пациенти на възраст 60-69 години е 5-10%, при пациенти над 70 години - 15%. Само 61% от пациентите са в състояние да задържат урина на предоперативно ниво една година след лечението, но 90% от пациентите не използват превръзки след 6 месеца. По този начин, въпреки персистирането на функционалните нарушения на сфинктерния апарат 6 месеца след операцията, това не предизвиква съществено безпокойство у пациентите.

В случай на продължителна уринарна инконтиненция могат да се извършат колагенови инжекции или имплантиране на изкуствен сфинктер, но само 3% от пациентите прибягват до подобни мерки. Важно е да се отбележи, че най-продължителната уринарна инконтиненция се наблюдава при пациенти, които са отбелязали подобни симптоми преди операцията.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Сексуална дисфункция след радикална простатектомия

Импотентността (еректилна дисфункция) е често срещано усложнение на простатектомията, което значително влияе върху качеството на живот на пациентите. Това се потвърждава от факта, че много мъже, когато избират метод за лечение на рак на простатата, се фокусират не върху по-дългата продължителност на живота, а върху поддържането на потентността. По-голямата част от пациентите се сблъскват с този проблем през първите месеци след операцията. Последващото възстановяване на нормалната сексуална функция е променливо и зависи от наличието на сексуални нарушения преди операцията, хормоналния статус и използването на нервосъхраняваща техника на радикална простатектомия. Въпреки това, дори при запазване на съдово-нервните снопове, възстановяването на еректилната функция може да отнеме месеци или дори години. Счита се за оправдано засилването на ерекцията с помощта на медикаменти: таблетни инхибитори на фосфодиестераза-5, уретрални супозитории, интракавернозни инжекции на простагландинови лекарства, както и използването на вакуумни устройства. Ендопротезирането на пениса се счита за високоефективен метод за коригиране на еректилната дисфункция. За съжаление, повечето мъже на 65 и повече години не изпитват пълно спонтанно възстановяване на еректилната функция в сравнение с предоперативното ниво, но значителен брой пациенти адаптират или използват гореспоменатите методи, за да постигнат задоволително ниво на сексуална активност. По-младите пациенти (40-60 години) след извършване на нервосъхраняваща RP са значително по-често способни да осъществят пълноценен полов акт без допълнителна терапия. Talcott et al. (1997) показват, че въпреки по-ниската честота на еректилна дисфункция след извършване на нервосъхраняваща RP в сравнение с традиционния метод, нивото на неудовлетвореност от сексуалната активност при такива пациенти е същото.

Опитът показва, че сексуалните дисфункции причиняват на пациентите значително по-малко дискомфорт от нарушенията на уринирането. Това може да се обясни с напредналата възраст на пациентите, много от които не са правили секс преди операцията, а липсата на ерекция в следоперативния период не влияе негативно на качеството им на живот. Според проучването 75% от пациентите са доволни или са се адаптирали към следоперативните промени в сексуалната функция, само 12% от пациентите съобщават за пълна ерекция. Този факт трябва да се вземе предвид при избора на метод на лечение.

Качество на живот при лечение на пациенти с локализиран рак на простатата

В съвременната литература се обръща голямо внимание на проблема с качеството на живот при пациенти с рак на простатата (РПЖ) след завършване на лечението.

Всички съвременни методи за лечение на рак на простатата водят до сериозни и дългосрочни усложнения, като в момента е невъзможно да се отдели най-ефективният метод сред останалите. При повечето онкологични заболявания 5-годишната преживяемост често служи като индикатор за излекуване, докато смъртността от локализиран рак на простатата през първите 5 години, напротив, е рядко явление.

По този начин, значителната продължителност на живота диктува необходимостта да се вземе предвид мнението на пациента при избора на тактика на лечение, а последствията от лечението не трябва да бъдат по-тежки от самото заболяване. В тази връзка, през последните години се обръща все по-голямо внимание не само на ефективността на метода на лечение, но и на неговото въздействие върху качеството на живот на пациента.

Химиотерапия за рак на простатата и качество на живот

Няколко химиотерапевтични режима са показали ефикасност при хормонално-резистентен рак на простатата (РПЖ). В две скорошни проучвания, доцетаксел е увеличил средната преживяемост с приблизително 2 месеца в сравнение с митоксантрон + преднизолон. Проучването TAX-327 включва 1006 пациенти, получавали митоксантрон (12 mg/m2 ^{на всеки} 3 седмици - група 1) или доцетаксел (75 mg/ ^m2 на всеки 3 седмици - група 2; 30 mg/m3 ^{седмично} в продължение на 5 последователни седмици с 1-седмична почивка - група 3). Средната преживяемост е била съответно 16,5, 18,9 и 17,4 месеца; процентът на ремисия (намаление на нивото на PSA 2 или повече пъти) е бил 32, 45 и 48%; делът на пациентите със значително облекчаване на болката е бил 22, 35 и 31%. Страничните ефекти са били сходни и в трите групи, но качеството на живот е било значително по-високо при доцетаксел.

В проучването SWOG 99, 16 674 пациенти са получавали митоксантрон (12 mg/ ^m2 на всеки 3 седмици) или доцетаксел (60 mg/m2 ^{на всеки} 3 седмици) с естрамустин. Медианата на преживяемостта е била съответно 15,6 и 17,5 месеца; медианата на времето до прогресия е била 3,2 и 6,3 месеца; честотата на ремисия (намаление на PSA) е била 27 и 50%. Облекчаването на болката е било сходно и в двете групи, но нежеланите реакции са се появявали значително по-често при доцетаксел.

Оптималното време за започване на химиотерапия е неизвестно, тъй като нейната ефективност само при повишаване на нивата на PSA на фона на хормонална терапия не е проучена. Решението за преминаване към химиотерапия се взема индивидуално; понякога се препоръчва тя да се започне след две последователни повишения на нивата на PSA и достигане на ниво над 5 ng/ml.

В проучвания с комбинирана употреба на гаксани с антисенс олигонуклеотиди, калцитриол, ексизулинд и талидомид, процентът на ремисия достига 60%. В малко рандомизирано проучване с комбинация от доцетаксел (30 mg/m2 ^{седмично} в продължение на 3 седмици подред с почивка от 1 седмица) и талидомид (200 mg/ден перорално), процентът на ремисия е по-висок (53%), отколкото при монотерапия с доцетаксел (37%); средното време до прогресия е съответно 5,9 и 3,7 месеца; преживяемостта за една година и половина е 68 и 43%. Добавянето на терапия с талидомид обаче увеличава риска от усложнения (включително тромбоемболични) от 0 до 28%.

Много внимание се обръща на комбинацията от митоксантрон с глюкокортикоиди при костна болка, свързана с метастази. В проучването "САЛГБ 9182" 244 пациенти са получавали хидрокортизон или хидрокортизон с митоксантрон (12 mg/m2 ^на всеки 3 седмици). Честотата на ремисиите, времето до прогресия и качеството на живот с добавянето на митоксантрон са били значително по-високи. В друго проучване, което е включвало 161 пациенти, добавянето на митоксантрон към преднизолон е увеличило значително аналгетичния ефект (29 и 12%) и продължителността на симптоматичния ефект (43 и 18 седмици). Честотата на ремисиите и медианата на преживяемостта са били същите като тези без употребата на митоксантрон. Въпреки че нито едно от тези проучвания не е показало увеличение на преживяемостта, поради намаляване на болката, качеството на живот е значително подобрено с митоксантрон.

В предварителните проучвания добри резултати са показани от конюгиран доксорубицин, паклитаксел + карбоплатин + естрамустин, винбластин + доксорубицин в комбинация с изотопи, доцетаксел + митоксантрон. Рандомизирани проучвания не са провеждани.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Прогноза

Въпреки многобройните опити за използване на тъканни и серумни маркери, най-важните фактори в прогнозата на туморното заболяване се считат за степента на диференциация на туморните клетки и стадият на заболяването. Пациентите с високо диференцирани тумори имат висока туморно-специфична преживяемост. При пациенти със слабо диференцирани тумори или локализиран рак на простатата с инвазия на простатната капсула (Т3 ₎ прогнозата е изключително неблагоприятна.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]