Диагностика на синдрома на ектопична продукция на АКТХ

Наличието на синдром на ектопична продукция на АКТХ може да се подозира по бързото нарастване на мускулната слабост и специфичната хиперпигментация при пациентите. Синдромът най-често се развива между 50 и 60-годишна възраст с еднаква честота при мъжете и жените, докато болестта на Иценко-Кушинг започва между 20 и 40 години, а при жените 3 пъти по-често, отколкото при мъжете. В повечето случаи жените се разболяват след раждане. Синдромът на ектопична продукция на АКТХ, причинен от костноклетъчен карцином, напротив, е по-често срещан при млади мъже пушачи. Синдромът на ектопична продукция на АКТХ рядко се наблюдава при деца и възрастни хора.

Описан е рядък случай на ектопичен синдром на производство на адренокортикотропен хормон, причинен от нефробластом, при 5-годишно японско момиче. В рамките на 2 месеца детето развива Кушингоидно затлъстяване, закръгленост на лицето, потъмняване на кожата и съответстващо на възрастта полово развитие. Кръвното налягане се повишава до 190/130 mm Hg, плазменото съдържание на калий е 3,9 mmol/l. В дневната урина е установено значително повишение на 17-OCS и 17-CS. Интравенозната пиелография показва анормална конфигурация на левия бъбрек, а селективната бъбречна артериография разкрива нарушено кръвообращение в долната му част. Туморът, нефробластом, е отстранен по време на операцията и метастази не са открити. Туморът синтезира „голям“ АКТХ, бета-липотропин, бета-ендорфин и активност, подобна на освобождаване на кортикотропин. След отстраняване на бъбречния тумор, симптомите на хиперкортицизъм регресират и надбъбречната функция се нормализира.

Диагнозата на синдрома на ектопична продукция на АКТХ се състои от клинични прояви на заболяването, определяне на функцията на хипоталамо-надбъбречната система и локална диагностика на ектопичния тумор.

Клиничните характеристики на хиперкортицизма, типични за ектопичен тумор, са липсата на затлъстяване, изразена мускулна слабост, хиперпигментация на кожата, подуване на лицето, крайниците, симптоми на ракова интоксикация. В случаите на развитие на ектопичен синдром на производство на ACTH с типични прояви на хиперкортицизъм, заболяването се развива в продължение на няколко месеца и е тежко. При някои пациенти заболяването може да се развие бавно, както в случая с хипофизния произход. Тези варианти на клиничния ход на ектопичния синдром на секреция на ACTH са свързани с вида на секрецията на неоплазмите, тъй като ектопичните тумори могат да секретират форми на ACTH с по-голяма и по-малка активност от ACTH.

Надбъбречната функция при синдром на ектопична секреция на адренокортикотропен хормон се характеризира със значително повишаване на съдържанието на 17-OCS и 17-KS в урината, много високи плазмени нива на кортизол и повишени скорости на секреция на кортизол и кортикостерон в сравнение с други форми на хиперкортицизъм. Ако при болестта на Иценко-Кушинг скоростта на секреция на кортизол се колебае около 100 mg/ден, то при ектопични тумори тя е 200-300 mg/ден.

Съдържанието на ACTH в плазмата е важен показател за диагностицирането на ектопичен синдром. Нивото му обикновено се повишава от 100 до 1000 pg/ml и по-високо. Почти 1/3 от пациентите със синдром на ектопична секреция на ACTH могат да имат същото повишение на нивото на този хормон, както при болестта на Иценко-Кушинг.

В диагностично отношение, при синдрома на ектопична продукция на АКТХ, от значение са повишаването на съдържанието на кортикотропин над 200 pg/ml и резултатите от селективното определяне на съдържанието на адренокортикотропен хормон в различни вени. Важна роля в диагностиката на синдрома на ектопична продукция на АКТХ играе съотношението на концентрацията на АКТХ, получена чрез катетеризация на долния темпорален синус, към едновременно определеното ниво на хормона в периферната вена. Този показател при ектопични тумори е 1,5 и по-малко, докато при болестта на Иценко-Кушинг той варира от 2,2 до 16,7. Авторите смятат, че използването на АКТХ индикатора, получен в долния темпорален синус, е по-надеждно, отколкото в югуларната вена.

За локална диагностика на ектопични тумори се използва ретроградна катетеризация на долната и горната празна вена, като се взема кръв от дясната и лявата надбъбречна жлеза поотделно. Изследванията на съдържанието на АКТХ в тези проби позволяват откриването на ектопичен тумор.

Ектопичен ACTH синдром, причинен от тумор на надбъбречната медула, е открит чрез определяне на съдържанието на ACTH във венозна кръв, получена чрез ретроградна катетеризация на долната празна вена. Показано е, че туморът секретира ACTH и MSH. Нивото на ACTH във вената, изтичаща от дясната надбъбречна жлеза, е по-високо, отколкото от лявата. Поставена е диагноза: тумор на дясната надбъбречна жлеза. Хистологичното изследване разкрива параганглиом, произхождащ от надбъбречната медула, и хиперплазия на надбъбречната кора. Локализацията на ектопичния ACTH секреционен синдром в медиастинума, щитовидната жлеза, панкреаса и други органи е възможна чрез определяне на ACTH в кръвта, получена чрез дрениране на белодробната и слезковата венозна система. При ектопични тумори, съпроводени с хиперкортицизъм, обикновено няма реакция на хипофизно-надбъбречната система към въвеждането на дексаметазон, метопирон и лизин вазопресин. Това се дължи на факта, че туморът автономно секретира ACTH, което от своя страна стимулира секрецията на хормони от надбъбречната кора и причинява нейната хиперплазия. Хиперкортизолемията потиска секрецията на хипофизния ACTH. Следователно, след прилагането на екзогенни кортикостероиди (дексаметазон) и ACTH стимулатори (метопирон и лизин вазопресин), секрецията на адренокортикотропен хормон при повечето пациенти със синдром на ектопична продукция на ACTH не се активира или инхибира. Съобщени са обаче редица случаи, при които при пациенти с ектопичен тумор е било възможно да се намали нивото на ACTH в кръвта и 17-OCS в урината чрез интравенозно и перорално приложение на големи дози дексаметазон. Някои пациенти реагират на прилагането на метопирон. Положителна реакция към дексаметазон и метопирон се наблюдава, когато ектопичният тумор секретира кортиколиберин. Това се обяснява с две причини: запазването на хипоталамо-хипофизната връзка и способността на първичните туморни клетки да реагират на метопирон, т.е. до намаляване на нивото на кортизол в плазмата.

При пациент с рак на дебелото черво е установено производство на кортиколиберин, което от своя страна стимулира хипофизните кортикотрофи и това води до запазване на способността на хипофизната жлеза да реагира на намаляване на нивото на кортизол, причинено от приложението на метопирон. Авторите предлагат и второ обяснение за положителния отговор на пациентите към това лекарство. Кортикотропин-освобождаващият фактор, продуциран от ектопичен тумор, стимулира секрецията на ACTH в него, което причинява надбъбречна хиперплазия. Хиперкортизолемията напълно потиска хипоталамо-хипофизната функция. Следователно, повишаване на ACTH в отговор на метопирон се случва не на ниво хипофиза, а в тумора (в този случай при рак на дебелото черво). Представена е хипотетична схема на възможни физиологични връзки при ектопични тумори между хипоталамо-хипофизо-надбъбречната система и тумора, който произвежда CRH-ACTH. При тези условия туморните хормони едновременно стимулират функцията на хипофизната и надбъбречните жлези в тялото на пациента. По този начин тяхната функция се влияе от двойна стимулация - хипофизна и туморна ACTH. Принципът на "обратна връзка" не е изключен между тумора и надбъбречните жлези. Трудността при диагностицирането на синдрома на ектопична продукция на АКТХ се дължи и на факта, че някои тумори се характеризират с периодична секреция на кортикотропин и кортикостероиди. Механизмът на това явление все още не е напълно проучен, но е свързано с неравномерно развитие на тумора или с кръвоизлив, възникващ при ектопични тумори. Описани са няколко случая на периодична секреция на хормони от карциноидни клетки на белите дробове, тимуса и феохромоцитома.

Възможно е цикличността на секрецията, наблюдавана при тумори с ектопично производство на ACTH, да повлияе на резултатите от тестовете с дексаметазон и метопирон. Следователно, интерпретацията на получените данни понякога е трудна, например в случай на парадоксално повишаване на кортикостероидите при предписване на дексаметазон.

Локалната диагностика на ектопичните тумори е сложна. В допълнение към селективното определяне на ACTH, за тази цел се използват различни рентгенови методи за изследване и компютърна томография. Търсенето трябва да започне с изследване на гръдния кош като зона с най-честата локализация на ектопичните тумори. Томографското изследване на белите дробове се използва за определяне на основната група тумори на гръдния кош (бели дробове и бронхи). Често огнищата на овесноклетъчен карцином на този орган са много малки, лошо и късно се диагностицират, често след отстраняване на надбъбречните жлези, 3-4 години след началото на синдрома. Медиастиналните тумори (тимоми, хемодектоми) обикновено са видими на странични рентгенографии или се откриват чрез компютърна томография. Туморите на щитовидната жлеза се откриват чрез сканиране с ¹³¹ 1 или технеций като "студени" зони. В половината от случаите на тумори, локализирани в гръдния кош, се открива овесноклетъчен рак на белия дроб, вторите по честота са туморите на тимуса, след това бронхиалният карциноид.

Диагностицирането и лечението на пациенти с ектопичен ACTH синдром, причинен от тумор на панкреаса, са трудни. Туморът често е случайна находка. Симптомите на заболяването имат редица характеристики. Така, пациент със синдром на Иценко-Кушинг и панкреатичен карциноид с множество метастази развива изразени симптоми на хиперкортицизъм в продължение на няколко месеца, една от проявите на които е хипокалиемична алкалоза, хиперпигментация на кожата и прогресивна мускулна слабост. Рязкото намаляване на съдържанието на калий в кръвния серум може да се обясни с високата скорост на секреция на кортизол (10 пъти повече, отколкото при здрави хора) и кортикостерон (4 пъти по-висока от нормалната).

Диференциална диагностика на синдрома на ектопична продукция на АКТХ. Клиничните прояви на хиперкортицизъм са сходни при различни етиологии на заболяването - болест на Иценко-Кушинг, тумор на надбъбречната жлеза - глюкостерома и синдром на ектопична продукция на АКТХ. След 45 години може да се подозира друг източник на хиперкортицизъм, а не болестта на Иценко-Кушинг. Интензивната пигментация и изразената хипокалиемия почти винаги съответстват на синдрома на ектопична продукция на АКТХ, въпреки че при 10% от пациентите хиперпигментация се открива и при болестта на Иценко-Кушинг. При пациенти с тумор на надбъбречната кора тя никога не се среща. Тежка хипокалиемия може да се открие както при болестта на Иценко-Кушинг, така и при глюкостероми при тежки пациенти.

Диференциално-диагностични критерии за хиперкортицизъм

Индикатори	Болест на Иценко-Кушинг	Кортикостерома	Синдром на ектопична продукция на ACTH
Клинични прояви на хиперкортицизъм	Изразено	Изразено	Може да не е напълно изразено
Възраст на пациентите	20-40 години	20-50 години	40-70 години
Мелазма	Слабо изразено, рядко	Отсъстващ	Интензивен
Плазмен калий	Нормално или ниско	Нормално или ниско	Значително намалено
АКТХ в плазмата	До 200 пг/мл	Не е дефинирано	100-1000 пг/мл
Плазмен кортизол	Увеличено 2-3 пъти	Увеличено 2-3 пъти	Увеличено с 3-5 пъти
17-OCS в урината	Увеличено 2-3 пъти	Увеличено 2-3 пъти	Увеличено с 3-5 пъти
Реакция към дексаметазон	Положителен или отрицателен	Отрицателен	Положителен или отрицателен
Реакция към метопирон	Положителен или отрицателен	Отрицателен	Положителен или отрицателен

По-точен диагностичен критерий е определянето на ACTH в плазмата. При болестта на Иценко-Кушинг нивото на хормона често е повишено следобед и през нощта и като правило не се повишава над 200 pg/ml. При пациенти с тумори на надбъбречната кора ACTH или не се открива, или остава в нормални граници. При синдрома на ектопична продукция на ACTH нивата на адренокортикотропния хормон при повечето пациенти са над 200 pg/ml. При болестта на Иценко-Кушинг се установява значително повишаване на ACTH в югуларната вена и темпоралния синус, докато при ектопичните тумори откриването на висока концентрация на ACTH във вената зависи от локализацията на тумора.

Съдържанието на кортизол в плазмата и урината, както и на 17-OCS в урината, е еднакво повишено при болестта на Иценко-Кушинг и глюкостеромите, и значително се увеличава при пациенти със синдром на ектопична продукция на ACTH. Тестовете с дексаметазон и метопирон са от голямо значение за диференциалната диагноза.

При повечето пациенти с болестта на Иценко-Кушинг, когато се предписват 2 mg дексаметазон 4 пъти дневно в продължение на 2 дни, нивото на 17-OCS в дневната урина намалява с повече от 50%, но такава реакция не се наблюдава при 10% от пациентите. При глюкостеромите не се наблюдава намаление на съдържанието на 17-OCS след прилагането на дексаметазон. При пациенти със синдром на ектопична продукция на ACTH, реакцията към дексаметазон, както при тумори на надбъбречната кора, е отрицателна, но при някои може да бъде положителна. Реакцията към метопирон при повечето пациенти с болестта на Иценко-Кушинг е положителна, но при 13% от пациентите може да бъде отрицателна. При глюкостеромите - винаги отрицателна, при ектопични тумори, като правило, отрицателна, но при някои пациенти може да бъде положителна.

Причината за хиперкортицизма не е лесна за откриване във всички случаи. Например, много е трудно да се разграничи карциномът на хипофизата от ектопичния ACTH синдром. JD Fachinie et al. наблюдават пациент със злокачествен тумор на хипофизата, но с клинични и лабораторни данни, както при ектопичния ACTH синдром. При мъж на средна възраст, на фона на загуба на тегло, са установени повишено кръвно налягане, генерализирана мелазма, хипокалиемична алкалоза, хипергликемия, значително повишаване на свободния кортизол в урината и ACTH в плазмата. Нивото на кортизол в плазмата и 17-OCS в урината парадоксално се повишава с въвеждането на дексаметазон и се променя нормално с предписването на метопирон. Съдържанието на ACTH в югуларната и периферната вена е еднакво. Пневмоенцефалографията и каротидната ангиография разкриват тумор на sella turcica със супраселарен растеж. Хистологичното изследване на отстранения тумор разкрива дегранулиран базофилен аденом на хипофизната жлеза с цитологична картина на карцином. Така, в този случай, болестта на Иценко-Кушинг е причинена от злокачествен тумор на хипофизната жлеза.

Симптомите бяха същите като при синдрома на ектопична продукция на АКТХ. Данните от пневмоенцефалографията позволиха да се постави правилната диагноза.

Не по-малко трудно е да се разграничи глюкостеромата от синдрома на ектопична продукция на АКТХ. DE Schteingart и др. описват 41-годишен пациент с клинични характеристики на синдрома на Иценко-Кушинг. Причината за хиперкортизолемия е тумор на надбъбречната медула, секретиращ АКТХ. Откриването на хиперпластични надбъбречни жлези и определянето на съдържанието на АКТХ във вените, изтичащи от надбъбречните жлези, позволи да се определи туморът на надбъбречната медула.

Диференциалната диагноза между болестта на Иценко-Кушинг, глюкостерома и ектопичен тумор понякога е изключително трудна. При някои пациенти тя може да се постави години след адреналектомия. За всички форми на хиперкортицизъм е необходима възможно най-ранна диагноза, тъй като хиперкортизолемията представлява голяма заплаха за организма. Ектопичният тумор се характеризира със злокачествен ход и метастази. Късната диагноза на ектопичния ACTH синдром ограничава лечението.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]