Булозната форма на червения плоскоклетъчен лишей като причина за алопеция ареата

Везикуларна форма на лихен планус (Lichen ruber pemphigoides, Kaposi M. 1892; lichen bullosus haemorrhagicus, Straus W.1933)

Везикуларната форма на лихен планус (ВФЛ) е рядка форма на дерматоза (2-4% от всички случаи на това заболяване). Най-често са засегнати жени над 50 години; мехурите обикновено се появяват по време на бурно обостряне на лихен планус, съпроводени са със засилен сърбеж и са етап с различна продължителност в развитието на тази дерматоза.

Симптоми

На повърхността на типичните папули и плаки, по-рядко - до тях, се появяват напрегнати малки и големи мехури със серозно или серозно-кърваво съдържание. По-често те се появяват в малки количества; дебелата обвивка позволява на мехурите да не се отварят дълго време. По периферията на булозните елементи, възникнали върху папулите и плаките, се намира инфилтратна зона, която е характерна за папулозните елементи на лихен планус. Обикновено обривът е полиморфен, широко разпространен и наподобява везикуларни елементи с различни размери, типични папули на лихен планус се виждат по кожата, устната лигавица, а понякога и по гениталиите. В процеса на еволюция на кистозните елементи по кожата понякога се образуват ерозивни и улцерозни лезии, серозни и хеморагични корички. В някои случаи в тях остават пигментирани области на атрофия или огнища, наподобяващи анетодерма. Съвсем рядко булозните обриви се срещат изолирано по пищялите, стъпалата, устната лигавица, скалпа и др. Понякога те преобладават в клиничните прояви, което значително усложнява диагностицирането на тази рядка форма на лихен планус. Когато булозните елементи са локализирани по скалпа, се развиват огнища на атрофична алопеция или псевдопелада. Според някои автори, повече от 40 пациенти с проява на булозни или ерозивни форми на лихен планус имат лезии по скалпа. Смятаме, че този процент е очевидно завишена. Комбинацията от булозни обриви, типични папули на лихен планус и псевдопелада, като правило, е проява на едно и също заболяване. Булозната форма на лихен планус може да се наблюдава при токсикодермия или паранеоплазия.

Някои чуждестранни дерматолози разграничават булозна и пемфигоидна форма на тази дерматоза. Доскоро те се разграничаваха клинично и хистологично, а през последните години - и с помощта на имуноелектронна микроскопия и имунофлуоресценция. При булозната форма на лихен планус обривът обикновено е краткотраен, появата на мехури върху типичните лезии или близо до тях се дължи на изразена вакуоларна дегенерация на клетките на базалния слой. Субепидермалните мехури се комбинират с промени, характерни за лихен планус. Директната и индиректната имунофлуоресценция са отрицателни.

При пемфигоидната форма на лихен планус има тенденция типичният обрив да се развива остро и бързо да се генерализира, последвано от големи мехури, появяващи се внезапно върху засегнатата и здрава кожа. Понякога мехурите могат да се появят само върху типичните лезии на лихен планус. При пемфигоидната форма на тази дерматоза хистологично се открива субепидермален мехур, но без характерните признаци на лихен планус.

Имунологични изследвания

Директната имунофлуоресценция върху криостатни срези на засегнатата кожа и кожата около лезията разкрива линейно отлагане на имуноглобулин G и комплементна фракция C3 в зоната на базалната мембрана. Това води до образуването на голям мехур, както при булозен пемфигоид. Имуноелектромикроскопията разкрива отлагане на същия имуноглобулин G и комплементна фракция C3 в основата на мехура, но не и в неговата капачка, както при булозен пемфигоид. Това се случва, защото базалната мембрана не се разцепва при пемфигоидната форма на лихен планус и следователно отлагането на имуноглобулин G и комплементна фракция C3 се наблюдава само в основата на мехура, което не е типично за булозен пемфигоид.

Имуноблотингът разкри антигени с молекулно тегло 180 kD и 200 kD, които са подобни на антигените на базалната мембрана при булозен пемфигоид. Въз основа на това някои дерматолози предполагат възможна комбинация от лихен планус и булозен пемфигоид при пациенти с пемфигоидна форма на лихен планус. Според други проучвания, антигените на базалната мембрана при пемфигоидната форма на тази дерматоза и булозен пемфигоид се различават. Поради това все още не е формирано единно мнение по този въпрос; необходими са допълнителни изследвания.

Хистопатология

Булозната форма на лихен планус се характеризира с образуване на субепидермални пукнатини или сравнително голяма кухина и изразена вакуоларна дегенерация на клетките на базалния слой. В дермата се наблюдават промени, характерни за типичната или атрофична форма на лихен планус: лентовиден, по-често периваскуларен инфилтрат от лимфоцити с примес на голям брой хистиоцити. Клетъчният инфилтрат е плътно прилепнал към епидермиса и има остра лентовидна долна граница. При стари обриви атрофичните прояви са изразени в епидермиса, израстъците му са изгладени, въпреки че почти винаги присъстват хиперкератоза и гранулоза. Инфилтратът в дермата е по-малко плътен, броят на хистиоцитите и фибробластите се увеличава, съединителната тъкан става склеротична.

Диагностика

Везикуларната форма на лихен планус се диференцира от дерматози, при които обривният елемент е мехур: вулгарен пемфигус, булозен пемфигоид, мултиформен ексудативен еритем, пемфигоидна форма на лихен склероз, херпетиформна дерматоза, булозна токсикодермия. Наличието, наред с големи и малки мехури, на типични полигонални папули, възпалителна зона на инфилтрация по периферията на отделните мехури, липсата на симптоми на маргинално отлепване на епидермиса, липсата на акантолитични пемфигусни клетки в намазки-отпечатъци и хистологични промени, типични за лихен планус, обикновено позволяват да се установи правилната диагноза. Диагностични трудности могат да възникнат при редки изолирани булозни прояви, които не са съпроводени от типични елементи на лихен планус.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Лечение

Атрофичните форми на лихен планус са редки разновидности на дерматоза и обикновено протичат хронично, повтаряйки се в продължение на няколко години. Когато са локализирани по скалпа, се появяват огнища на атрофична алопеция или псевдопелада. Тези форми често са резистентни на терапия, така че често се налагат повторни курсове на лечение.

Пациент с развиваща се атрофична алопеция трябва да бъде прегледан, за да се потвърди диагнозата. Важно е внимателно да се проучи анамнезата на заболяването, да се обърне внимание на възможната връзка между началото или обострянето на дерматозата и приема на лекарства. През последните години са натрупани множество данни, които потвърждават възможността за поява на обриви, наподобяващи или идентични с лихен планус, причинени от приема на редица лекарства. Те включват бета-блокери, фуроземид, ацикловир, тетрациклини, изониазид, хлорпропамид и много други, включително антималарийни лекарства, които често се предписват на пациенти за лечение на лихен планус. Поради това е препоръчително на първо място да се изключат лекарства, които причиняват обостряне на дерматозата - засилен сърбеж, поява на пресни лихеноидни, а понякога и булозни обриви. Ефективността на много лекарства, препоръчвани за лечение на пациенти с лихен планус, не е критично оценена и не е доказана в сравнителни проучвания. Това се отнася предимно за широкоспектърни антибиотици, гризеофулвин, фтивазид, витамини от групи A, B, D, E, PP, имуномодулатори и др. Трудността при оценката и преценката на ефективността е, че в повечето случаи често срещаната форма на лихен планус регресира самостоятелно в рамките на следващите една до две години. Не може да се изключи и влиянието на внушението върху инволюцията на дерматозата. При широко разпространените, атипични, дългосрочни форми на лихен планус, които включват неговите фоликуларни и атрофични разновидности, гореспоменатите лекарства обикновено нямат ясен терапевтичен ефект. По-често от други, употребата на 4-аминохинолинови производни (хингамин, делагил, резоквин или плаквенил), глюкокортикостероидни хормони, ретиноиди (неотигазон или роакутан) и PUVA терапия с едновременно перорално приложение на фотосенсибилизатор оправдава очакванията. При отделни пациенти със значително разпространение на прояви на лихен планус и резистентност към гореспоменатите лекарства могат да се използват циклофосфамид или циклоспорин-А (сандимун-неорал), които имат имуносупресивен ефект. Тези лекарства могат да доведат до дългосрочна ремисия на заболяването в случаите, когато глюкокортикостероидната хормонална терапия е била неефективна или невъзможна за прилагане. Като адювантно лечение се използват и курсове с антихистамини с антихолинергично действие (хидроксицин или атаракс) или блокиращи адренергичните рецептори (прометазин или дипразин).

При лечението на пациенти с фоликуларната форма на лихен планус се предпочитат производни на 4-аминохинолин, комбинирана терапия с хлорохин и ниски дози глюкокортикостероиден хормон (обикновено преднизолон или метилпреднизолон) и ретиноиди. На пациенти с атрофична форма на лихен планус се предписва производно на 4-аминохинолин, ниски дози стероиден хормон или тяхната комбинация. При булозната форма на дерматоза средните дози глюкокортикостероиден хормон обикновено имат бърз терапевтичен ефект.

При избора на метод за лечение на пациент с определена форма на лихен планус, лекарят трябва внимателно да прецени реалната полза и възможната вреда от предстоящата терапия. Предписването на аминохинолинови производни се основава на техния умерен имуносупресивен ефект, способността им да инхибират синтеза на нуклеинови киселини, простагландини и хемотаксиса на левкоцитите, и да стабилизират лизозомните мембрани.

Противопоказания за предписване на аминохинолинови препарати са: нарушена чернодробна или бъбречна функция, бременност и кърмене, сърдечно-съдови заболявания с нарушения на сърдечния ритъм, заболявания на кръвната система и левкопения, тежък захарен диабет, свръхчувствителност към лекарството. Преди лечение с аминохинолинови производни е необходимо да се направи клиничен анализ на кръвта и урината, да се определят чернодробните ензими (аспартат аминотрансфераза-AST и аланин аминотрансфераза-ALT), да се увери, че нивата на урея, креатинин и билирубин в кръвта на пациента са нормални. Важен е и първоначален преглед от офталмолог. По време на лечението хемограмата трябва да се следи месечно, чернодробните ензими - веднъж на всеки три месеца, а състоянието на органа на зрението - веднъж на всеки 4-6 месеца.

Съществуват различни схеми за употреба на аминохинолинови производни. Те използват курсово или непрекъснато лечение. Така хлорохин дифосфат (хингамин, делагил, резоквин) или хидроксихлорохин сулфат (плаквенил) често се предписват на курсове от 7-10 дни по 1 таблетка (0,25 или 0,2) 2 пъти дневно след хранене с почивки между тях от 3-5 дни. При необходимост се провеждат 3-5 курса на терапия (60-100 таблетки). При непрекъснато лечение едно от аминохинолиновите производни се предписва дневно по 1 (или 2) таблетки в продължение на 1-2 месеца. Лекарят трябва да вземе предвид възможните нежелани последици, които възникват по време на лечение с амино- и хинолинови лекарства от нервната система, стомашно-чревния тракт, състава на периферната кръв, сърдечния мускул, зрителния орган и кожата. Възможни са нарушения на съня, шум в ушите, главоболие, замаяност, гърчове, психоза, рядко се наблюдават прояви, наподобяващи злокачествена миастения, но с по-слаба мускулна слабост. Дългосрочната употреба на аминохинолинови препарати може да причини чернодробна дисфункция, гадене, повръщане и коремна болка. Офталмологичните нарушения могат да включват намалена зрителна острота, двойно виждане и необратима ретинопатия. Левкопенията се развива най-често през първите 3 месеца от лечението. Възможни са дистрофични промени в миокарда с нарушения на сърдечния ритъм (промени в ЕКГ, Т-вълни). Възможни са фоточувствителност на кожата, синкава пигментация на лицето, небцето, предните повърхности на пищялите и нокътните легла. Червенокосите понякога могат да развият сивкаво оцветяване на косата по главата, брадичката и веждите. Рядко може да се развие токсикодермия, проявяваща се с лихеноидни или уртикариални обриви, и още по-рядко - токсична епидермална некролиза; възможно е и обостряне на псориазис.

Атрофичните форми на лихен планус не представляват опасност за живота на пациентите. Развиващото се състояние на псевдопелада е само козметичен дефект. В тази връзка, в спектъра на терапевтичните ефекти, глюкокортикостероидите, въпреки високата им ефективност, не трябва да се използват като лекарства от първи избор. Да, при значително разпространение на обриви, освен псевдопелада, значението на средните и високите дози GCS за пациентите е неоправдано. Дългосрочната им употреба носи повече вреда на пациентите, отколкото полза. В някои случаи, при липса на противопоказания, могат да се предписват ниски дози стероидни хормони за 4-6 седмици с постепенното им спиране. Глюкокортикостероидните хормони имат противовъзпалителен имуносупресивен и антипролиферативен ефект върху кожата. Те имат изразен вазоконстрикторен ефект, намаляват синтеза на простагландини, инхибират миграцията на неутрофилите към мястото на възпалението и способността им за фагоцитоза, потискат активността на фибробластите, което може да доведе до ограничаване на склеротичните процеси в кожата. Имуносупресивният им ефект се проявява чрез: потискане на Т-лимфоцитите, отговорни за клетъчните реакции, намаляване на техния брой и броя на циркулиращите моноцити, инхибиране на функцията на Т-лимфоцитите и макрофагите, потискане на образуването на имунни комплекси и комплемент. Кортикостероидите потискат синтеза на дезоксирибонуклеинова киселина в кожата, имат антианаболен и атрофогенен ефект.

Противопоказания за употребата на стероидни хормони са: стомашна язва и язва на дванадесетопръстника, езофагит, хиперациден гастрит, захарен диабет, остра психоза, синдром на Иценко-Кушинг, инфекциозни лезии на кожата или вътрешните органи (пиодермия, абсцеси, остеомиелит, тромбофлебит, херпес симплекс и херпес зостер, гъбични заболявания, туберкулоза, холецистит, пиелонефрит и др.), хипертония, дисменорея, катаракта, панкреатит, затлъстяване, тежки дегенеративни промени в сърцето и състояние след миокарден инфаркт, остеопороза. При продължителна употреба на кортикостероиди при деца са възможни нарушения на растежа, процеси на осификация и забавен пубертет.

През 80-те години на миналия век Пресоцил става широко разпространен в дерматологичната практика. Всяка таблетка съдържа 0,04 g делагил, 0,75 mg преднизолон и 0,2 g ацетилсалицилова киселина. Комбинацията от антималарийно лекарство с малки дози глюкокортикостероиден хормон се понася добре от пациенти с лихен планус и засилва терапевтичния ефект на всяко лекарство. Комбинацията от кортикостероиди с ацетилсалицилова киселина се оказва ненужна, тъй като едновременната им употреба понижава нивото на ацетилсалициловата киселина в кръвта дотолкова, че концентрацията ѝ е под терапевтичната. При необходимост и при липса на противопоказания е препоръчително да се проведе комбинирано лечение с хлорохин дифосфат (или хидроксихлорохин сулфат) и преднизолон (или метилпреднизолон) по следната схема. Предписвайте 1 таблетка хлорохин дифосфат (хингамин, делагил, резоквин) дневно в продължение на 5-6 седмици с 1 таблетка преднизолон (0,005 g) сутрин след хранене в продължение на 2 седмици, след това 1/2 таблетка преднизолон сутрин в продължение на 2 седмици и 1/4 таблетка за още 2 седмици. Предложената доза хлорохин дифосфат и преднизолон съответства на 6 таблетки Пресоцил. Обикновено такъв режим на прием на лекарствата не причинява усложнения. Възможна е и още по-щадяща схема на комбинирано лечение, когато хлорохин дифосфат се предписва на курсове по 1 таблетка дневно в продължение на 7-10 дни с почивки между циклите от 3-5 дни на фона на непрекъснат прием на преднизолон в доза 0,005 (1 таблетка), която постепенно се намалява наполовина на всеки 2 седмици (1/2-1/4-0). След прекратяване на подобно комбинирано лечение е препоръчително да се предписва глицирам по 2 таблетки 3-4 пъти дневно 30 минути преди хранене в продължение на 2-4 седмици (1 таблетка съдържа 0,05 g монозаместена амониева сол на глициризинова киселина, изолирана от корените на гол сладник). Глицирамът има умерен стимулиращ ефект върху надбъбречната кора и следователно има известно противовъзпалително действие. Глицирамът е противопоказан при органични сърдечни заболявания, нарушена чернодробна и бъбречна функция.

Синтетични производни на витамин А (ароматни ретиноиди) се използват при широко разпространен фоликуларен лишей рубер с лезии на скалпа. Ацитретин (неотигазон), изотретиноин (роакутан, 13-цис-ретиноева киселина) и етретинат (тигазон) имат антикератотичен ефект, най-забележим при тежка хиперкератоза като една от проявите на дерматоза. Това се дължи на намаляване на адхезията между роговите клетки. Ретиноидите също инхибират клетъчната пролиферация, особено в спинозния слой на епидермиса, забавят растежа на тумора, стимулират синтеза на колаген и увеличават производството на гликозаминогликани, и имат противовъзпалителен ефект. За разлика от други ретиноиди, изотретиноин (роакутан) намалява размера на мастните жлези и потиска тяхната секреция, потиска хиперкератозата главно вътре в космения фоликул и хемотаксиса на неутрофилите. Противопоказания за употребата на ретиноиди са бременност, кърмене, нарушена чернодробна или бъбречна функция, повишени нива на триглицериди и холестерол в кръвта, възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт (гастрит, пептична язва, холецистит, колит и др.), затлъстяване, тежък захарен диабет, хипервитаминоза А, едновременна употреба на тетрациклини, низорал или метотрексат, свръхчувствителност към лекарството. Ретиноидите имат тератогенен (немутагенен) ефект, така че могат да се предписват на млади жени само по строго определени показания, след като на пациентката се обяснят последствията от ефекта върху плода (синдром на дисморфия) и необходимостта от предотвратяване на бременност по време и след лечението.

Лечението започва на 2-3-ия ден от следващата менструация и продължава през следващите 4 седмици от цикъла. В допълнение към контрацепцията се прави и тест за бременност. При лечение с етретинат (тигазон) или ацитретин (неотигазон) е необходимо да се предпазите от бременност поне 2 години след спирането им. Това се дължи на факта, че при лечение с ацитретин съществува риск от поява не само на ацитретин, но и на етретинат в кръвния серум. Следователно, продължителността на необходимата контрацепция трябва да бъде същата, както при лечение с етретинат. След прекратяване на приема на изотретиноин (роакутан) е необходимо да се предпазите от бременност поне 1-2 месеца.

Ацитретин (неотигазон) е активен метаболит на етретинат (тигазон) и има същите показания и противопоказания. През последните години той измества етретинат в клиничната практика, тъй като се екскретира от организма много по-бързо и не се натрупва в тъканите. Началната доза ацитретин при възрастни е 20-30 mg (в капсули от 10 и 20 mg) в продължение на 2-4 седмици, след което, ако е необходимо, дозата може постепенно да се увеличи чрез добавяне на 10 mg седмично до максимума - 50-75 mg дневно.

Началната доза изотретиноин (Роакутан) се определя в размер на 0,5 mg от лекарството на 1 kg телесно тегло. Лечението обикновено започва с малка доза (20 mg; 10 mg × 2 пъти дневно по време на хранене), след което постепенно се увеличава, докато се постигне изразен клиничен ефект (с максимална дневна доза от 40-60-70 mg от лекарството). След 4 седмици лечение пациентът преминава към поддържаща доза изотретиноин, изчислена на 0,1-0,3 mg от лекарството на 1 kg телесно тегло. Общата продължителност на лечението обикновено не надвишава 12-16 седмици. След прекратяване на приема, ефектът на лекарството продължава още 4-5 месеца.

Етретинат (тигазон) е първото лекарство от групата на ароматните ретиноиди, въведено в клиничната практика през 1975 г.; понастоящем се използва рядко поради синтеза на активния му метаболит, ацитретин (неотигазон), който не се натрупва в тъканите и по-рядко води до нежелани реакции. Лечението с етретинат започва с 10-25 mg дневно в капсули и постепенно се увеличава седмично до максимума, въз основа на изчислението 1 mg от лекарството на kg телесно тегло, но не повече от 75 mg на ден. След постигане на клиничен ефект се препоръчва намаляване на дневната доза етретинат с около половината (на база 0,3-0,5 mg/kg телесно тегло). Възможно е също така незабавно да се започне лечение с ниски дневни дози от лекарството (0,5 mg/kg).

По време на лечение с ретиноиди е необходимо да се проверяват кръвните нива на общия холестерол и триглицериди, аланин аминотрансфераза (GALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), алкална фосфатаза, както и да се изследва хемограмата всеки месец. Ако някой от тези биохимични параметри се повиши над нормата или ако се появи неутропения, тромбоцитопения, анемия или повишена СУЕ, лечението трябва да се прекъсне, докато тези параметри се нормализират. Пациентите със заболявания, които са рисков фактор за лечение с ретиноиди, трябва да намалят дневната си доза, да им бъде препоръчана подходяща диета (в случай на затлъстяване) и да им се забрани консумацията на алкохол (пациентът да разбере необходимостта от отказване от алкохола!). Витамин А и тетрациклини не трябва да се предписват едновременно с ретиноиди. Ако се появят признаци на повишено вътречерепно налягане (главоболие, зрителни нарушения, изтръпване на крайниците и др.), приемът на ретиноиди трябва да се спре.

Контактните лещи не трябва да се използват при лечение с ретиноиди. Приемът на изотретиноин в продължение на много седмици понякога може да доведе до хирзутизъм и изтъняване на косата. Нежеланите ефекти на ретиноидите са много разнообразни и по същество съответстват на проявите на хиповитаминоза А. Васкулит и сухота на лигавицата на устата, носа и очите се появяват първо при почти всеки пациент. Възможни са ексфолиация на роговия слой по дланите и стъпалата, лющене, изтъняване на кожата и повишена ѝ уязвимост, понякога - сърбеж, паронихия, блефароконюнктивит, кървене от носа. След спиране на лечението тези явления бързо отшумяват.

След продължителна употреба на ретиноиди са възможни повишен косопад, промени в растежа и структурата на нокътните плочи (дистрофия, онихолиза). Рядко могат да се появят и промени в пигментацията на кожата, скоростта на растеж на косата и напукване. Често се наблюдават мускулни и ставни болки. След продължителна употреба на високи дози ретиноиди са описани хиперостоза, остеопороза, изтъняване на костите, калцификация на сухожилия и връзки (калцификати в сухожилията). Тези подобни ефекти на ретиноидите се развиват рядко, непредсказуеми са и бавно изчезват след прекъсване на лечението. При деца е наблюдавана преждевременна осификация на епифизарните кости. Поради това е препоръчително рентгеново наблюдение на гръбначния стълб, дългите тръбни кости и ставите на ръцете и краката. Възможни са промени в хемограмата: анемия, неутропения, тромбоцитопения, повишена СУЕ. Рискът от усложнения по време на лечение с ретиноиди зависи от дозата на лекарството, продължителността на употребата му и вида на съпътстващата патология. При пациенти с рискови фактори (затлъстяване, диабет, алкохолизъм, чернодробно увреждане, нарушения на липидния метаболизъм и др.), възможността за усложнения е значително по-висока. Необходимо е да се опитаме да предписваме не толкова ниски дози ретиноид, колкото позволяват клиничните резултати.

Много автори съобщават за висока ефективност на PUVA терапията при пациенти с широко разпространени прояви на лихен планус, резистентни на други методи на лечение. Фотохимиотерапията обаче не е безопасна и има редица противопоказания. Основните от тях са сериозна чернодробна и бъбречна дисфункция, бременност, захарен диабет, тиреотоксикоза, хипертония, туберкулоза, епилепсия, фотодерматози, предполагаемо туморно заболяване (с изключение на кожни лимфоми) и др. Лечението се провежда на курсове по време на периода на обостряне на дерматозата, като комбинацията с локални глюкокортикостероиди повишава ефективността на фотохимиотерапията.

Глюкокортикостероиди под формата на мехлеми, кремове или интралезионно инжектиране на кристална суспензия (напр. Kenalog-40, разреден в 3-5 ml разтвор на лидокаин веднъж на всеки 15-30 дни) могат да се прилагат външно върху ограничени лезии. Най-добър ефект се постига с локални стероиди със средна и висока активност. Трябва да се има предвид, че количеството стероид, абсорбирано от скалпа, е 4 пъти по-голямо, отколкото от предмишницата. Стероидните мехлеми не трябва да се прилагат върху области, където вече се е образувала атрофична алопеция. Препоръчително е да се прилагат в периферната зона на лезиите, където има активни прояви на дерматоза. Увеличаването на площта на псевдопеладата може да се спре чрез комбиниране на общо и външно лечение.