„Универсални“ Т-клетъчни мишени: Как да направим ваксина, устойчива на нови варианти на коронавирус

Учените са показали, че човешките Т-клетки „виждат“ един и същ набор от силно запазени протеинови региони в различни бетакоронавируси, от SARS-CoV-2 до неговите „роднини“. Тези региони съставляват приблизително 12% от целия протеинов набор на вируса и не се ограничават до шипа. Включването на такива фрагменти във ваксините (заедно с или след шипа) би могло да осигури по-широка и по-дълготрайна защита, не само срещу следващия вариант на SARS-CoV-2, но и потенциално срещу други бетакоронавируси. Проучването е публикувано в списание Cell.

Защо се сблъскваме с остър таван?

Повечето съвременни ваксини обучават имунната система предимно към шиповидния протеин. Това е чудесно за производството на неутрализиращи антитела, но шиповидният протеин има висока „мутационна свобода“: новите варианти често избягват антителата. Вътрешните протеини на вируса се променят много по-бавно – цената за функцията е стабилност. Т-клетките реагират особено добре на такива стабилни фрагменти: те не „хващат“ самия вирус отвън, както антителата, а разпознават къси пептиди (епитопи) вътре в заразените клетки и премахват източника на инфекция.

Идеята е проста: спрете да наваксвате с постоянно променящия се пик и добавете към ваксината, която едва се развива, цели, обхващащи цялото семейство.

Какво точно направиха авторите?

Екипът е изградил карта на човешките Т-клетъчни епитопи в целия набор от протеини на SARS-CoV-2 и я е сравнил с еволюционното запазване на тези региони в други бета-коронавируси. След това тестваха колко често човешките Т-клетки реагират кръстосано със същите региони в „роднини“ на SARS-CoV-2 и оцениха колко добре тези епитопи са представени на различни HLA типове (т.е. дали биха се „генетично“ вписали в хора с различни варианти на HLA молекулите, отговорни за представянето на епитопи на Т-клетките).

Ключовият резултат е набор от така наречените CTER (консервирани Т-клетъчни епитопни региони): това са същите 12% от протеома на SARS-CoV-2, които:

• се запазват в различни бетакоронавируси;
• са широко разпознаваеми от човешките Т-клетки;
• осигуряват по-добро HLA покритие, отколкото ако са ограничени само до шиповидни епитопи.

Важно е да се отбележи, че значителна част от CTER са извън шипа: в нуклеокапсидния протеин, репликационния комплекс и други вътрешни протеини.

Защо това е силен аргумент за „ваксина срещу коронавирус“?

1. Широка гама от защитни фактори. Т-клетките, обучени върху CTER, разпознават фрагменти не само от настоящите варианти на SARS-CoV-2, но и от други бета-коронавируси, което означава, че шансът за кръстосана защита се увеличава, ако се появи нов „роднина“.

2. Устойчивост на мутации. Консервативните области се променят малко - вирусът се „страхува“ да наруши това, което е критично за живота му. Това означава, че защитата трябва да „остарява“ по-зле.

3. Генетично покритие. Подходът с множество епитопи от различни протеини увеличава вероятността поне някои от тях да бъдат правилно представени при хора с различни HLA типове по света. Това е слабо място на spike-mono ваксините.

4. Комбинация с антитела. Никой не предлага да се изостави шипът: оптималният вариант е хибриден дизайн. Шипът е за неутрализация (антитела), CTER са за „втория ешелон“ (Т-клетки), който почиства заразените клетки и възпрепятства тежката прогресия.

Как би могло да изглежда това във ваксина?

• Мултиантигенен коктейл. Заедно с шипа, включете панел от CTER епитопи от нешипови протеини (в РНК ваксини - като допълнителни вложки; в пептидни/векторни ваксини - като епитопна касета).
• HLA оптимизация. Изберете набор от фрагменти, които покриват по-голямата част от HLA вариантите в световната популация.
• Имунен баланс. Фино настройване на дозите и формата за едновременно производство на силни антитела и мощни Т-клетки (CD4⁺ за „оркестрация“ и CD8⁺ за „елиминиране“ на огнища).

Какво все още не означава това?

• Това не е завършена ваксина, а карта на прицелите и принцип на проектиране.
• Необходими са предклинични и клинични изпитвания, за да се определи дали добавянето на CTER действително ще намали инфекциозността/тежестта и колко дълго ще продължи този ефект.
• Важно е да не се претоварва имунната система с „прекомерна“ смес: твърде дългите касети понякога размиват отговора (имунодоминантността е реален проблем). Дизайнът ще трябва да бъде внимателно балансиран.

Практически последици и „бонуси“

• Продължение с вариантите. Новата вълна вече няма да е нужно да чака „актуализация на пика“ - Т-клетъчният слой ще бъде по-устойчив на варианти още от самото начало.
• Глобален достъп: Поради по-доброто HLA покритие, тези ваксини действат по-равномерно в различните региони и етнически групи.
• Дълготрайна защита. Паметните Т-клетки често преживяват повече антитела. Това е възможност за по-рядка реваксинация.

Кратък речник (в 4 фрази)

• Т-клетките са „специалните сили“ на имунната система: те търсят и премахват заразените клетки, използвайки къси фрагменти от вирусни протеини (епитопи).
• Епитопът е къс пептид (обикновено 8–15 аминокиселини), който се „показва“ на Т-клетката на клетъчната повърхност заедно с HLA молекулата.
• HLA е „витрина“ за епитопи; хората имат много варианти (алели) на HLA, така че един и същ епитоп се проявява добре при някои хора и по-зле при други.
• Консервираната последователност е участък от протеин, който почти не се променя между различните щамове/видове на вируса (мутациите в него са твърде скъпоструващи за вируса).

Въпроси за бъдещето

• Колко епитопа и кои от тях? Намерете „златната среда“ между широчината и силата на отговора.
• Формат на доставка: РНК, вектор, протеинова/пептидна платформа – къде ще бъде оптимален профилът на Т-клетъчния отговор?
• Безопасност. Елиминирайте „имикрията“ с човешки протеини (това е особено важно за представянето на MHC).
• Показатели за успех: Променете фокуса на тестването: измервайте не само титрите на антителата, но и пълните Т-клетъчни панели (многоцветна флуоцитометрия, ELISpot, функционални тестове).

Обобщение

Работата предоставя ясна карта на „резистентните“ Т-клетъчни мишени и показва, че те наистина са широко разпознати при хората – и не само в шипа. Това е солидна основа за ваксини от следващо поколение: комбиниране на шипа за антитела и запазени нешипови епитопи за мощна Т-клетъчна защита. Ако този дизайн бъде потвърден в проучвания, ще бъдем по-близо до вариантно-резистентна и „семейна“ (пан-бета) ваксина.