Семаглутид намалява сърдечните рискове при хора с наднормено тегло и затлъстяване без диабет

Наскоро в списанието Diabetes Care беше публикувано проучване, в което група изследователи оцениха сърдечносъдовите ефекти на семаглутид според изходните нива на гликиран хемоглобин (HbA1c) и промените в нивата на HbA1c в предварително определен анализ, озаглавен „Ефекти на семаглутид върху сърдечносъдовите резултати при хора с наднормено тегло или затлъстяване“ (SELECT).

Повишена честота на сърдечно-съдови събития се наблюдава по време на прехода от нормогликемия към диабет, като високите нива на глюкоза на гладно и дисгликемията са независими предиктори за неблагоприятни резултати. Високите нива на глюкоза допринасят за развитието на коронарна артериална болест, периферна артериална болест, инсулт и сърдечна недостатъчност. Понижаването на нивата на глюкоза в рамките на целевия диапазон е важно за намаляване на сърдечно-съдовия риск. Въпреки че промените в начина на живот, метформинът и тиазолидиндионите подобряват рисковите фактори, те не са намалили честотата на сърдечно-съдовите събития при преддиабет. Агонистите на рецептора за глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) и инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2i) са намалили честотата на сърдечно-съдовите събития при пациенти с диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания чрез механизми, включващи намаляване на възпалението и подобряване на рисковите фактори. Необходими са допълнителни проучвания, за да се разберат механизмите и ефективността при различни гликемични популации.

Проучването SELECT е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване на ефектите от седмичния прием на 2,4 mg семаглутид в сравнение с плацебо върху сърдечно-съдови събития при хора със сърдечно-съдови заболявания, които са с наднормено тегло или затлъстяване без диабет. Проучването е одобрено от регулаторни и етични органи. Изискванията за участие са били да са на възраст поне 45 години, да имат индекс на телесна маса (ИТМ) от 27 kg/m² или по-висок и да имат установено сърдечно-съдово заболяване. Пациенти с предшестващ диабет, висок HbA1c, скорошна употреба на антидиабетни средства, тежка сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, скорошни сърдечно-съдови събития или планирана реваскуларизация са били изключени.

Участниците бяха рандомизирани да получават семаглутид или плацебо, като дозата постепенно се увеличаваше до 2,4 mg. Нивата на HbA1c бяха измерени в началото, на 20-та седмица и ежегодно, категоризирани според препоръките на Американската диабетна асоциация (ADA) и Международния консултативен комитет по диабет.

Проучването включва 17 604 участници, от които 8803 са получавали семаглутид, а 8801 са получавали плацебо. Участниците са били равномерно разпределени в подгрупите с изходен HbA1c: 33,5% са имали HbA1c <5,7%, 34,6% са имали HbA1c от 5,7% до <6,0% и 31,9% са имали HbA1c от 6,0% до <6,5%. Изходните характеристики са били сходни в различните лекувани групи във всяка подгрупа с HbA1c. Участниците с по-високи изходни нива на HbA1c са били на по-висока възраст, с по-висок ИТМ и обиколка на талията и са били по-склонни да имат хронична сърдечна недостатъчност, хипертония и стеатозно чернодробно заболяване. Те също така са били по-склонни да приемат лекарства за понижаване на липидите, диуретици и антитромботични средства.

Средната продължителност на проследяване и експозицията на семаглутид или плацебо са сравними в различните групи с HbA1c. Семаглутид намалява вероятността от MACE (големи нежелани сърдечно-съдови събития), без значителни разлики между подгрупите с HbA1c. Коефициентите на риск за MACE са съответно 0,82, 0,77 и 0,81 за подгрупите с най-ниски и най-високи нива на HbA1c. Регресията на Кокс не показва тенденция в ефекта на лечението според изходното ниво на HbA1c. Намаляването на сърдечно-съдовите събития е последователно във всички крайни точки, включително разширени MACE, отделни MACE компоненти, коронарни реваскуларизации, сърдечна недостатъчност, хоспитализации и посещения в спешните отделения поради сърдечна недостатъчност.

Намаляването на общата смъртност е значително в подгрупата с най-висок изходен HbA1c (6,0% до <6,5%), с коефициент на риск 0,64. Процентът на сърдечно-съдовите събития е най-висок като цяло в подгрупата с най-висок HbA1c и в двете лекувани групи. Например, MACE се е появил при 7,7%, 7,8% и 8,5% от участниците, лекувани с плацебо, и 6,4%, 6,1% и 7,0% от участниците, лекувани със семаглутид, съответно в подгрупите с най-нисък и най-висок HbA1c. Въпреки че относителното намаление на събитията е било последователно, абсолютната разлика е била по-голяма за тези с по-висок изходен HbA1c.

Анализите на чувствителността, използващи подхода, базиран на лечение, показаха сходни, макар и по-силни резултати. Взаимодействието за обща смъртност между подгрупите с HbA1c не беше значимо в анализа, базиран на лечение. Нямаше значимо взаимодействие в ефекта на лечението между подгрупите с промяна на HbA1c. Коефициентите на риск за MACE бяха 0,83 за подобрен HbA1c, 0,84 за непроменен HbA1c и 0,55 за влошен HbA1c във вътрешнопроучвателния анализ. В анализа, базиран на лечение, коефициентите на риск бяха съответно 0,79, 0,71 и 0,27. Като цяло, 54% от участниците, получаващи семаглутид, са имали намаление на HbA1c с поне 0,3 процентни пункта, докато 86% от участниците, получаващи плацебо, не са имали значителна промяна в HbA1c, което ограничава мощността на анализа поради асиметрично разпределение и малък брой събития в някои подгрупи.

В проучването SELECT, семаглутидът намалява риска от сърдечно-съдови събития при хора с наднормено тегло или затлъстяване с предшестващо сърдечно-съдово заболяване, независимо от изходното ниво на HbA1c. Честотата на събитията е по-ниска при участниците с нормогликемия, но относителното намаление на риска е последователно в всички групи с HbA1c. Промените в HbA1c не са довели до намаляване на сърдечно-съдовите събития. Ползите от семаглутид вероятно са свързани с неговите плейотропни ефекти, като загуба на тегло и подобрения в сърдечно-съдовите рискови фактори, отвъд намаляването на глюкозата. Тези резултати показват, че сърдечно-съдовите ползи от семаглутид се простират в целия гликемичен спектър, включително хора с нормален HbA1c и без значителни подобрения в HbA1c.