Как имунната система на децата „се учи“ да разпознава стрептокок А – и какво означава това за бъдеща ваксина

Streptococcus pyogenes – гореспоменатият стрептокок от група А – изглежда като безобиден спътник на настинката, но е отговорен за тонзилит, импетиго (пиодермия), скарлатина и, в тежки случаи, ревматични сърдечни заболявания. Той е свързан с около половин милион смъртни случая всяка година, като основната тежест пада върху страните с ниски и средни доходи. Ваксина би могла радикално да промени картината, но предстои един фундаментален въпрос: какви естествени защитни сили се формират при хората изобщо и какво са „насочили“ бактериите?

Екип от изследователи в Гамбия отговори на този въпрос по възможно най-„живия“ начин: те наблюдаваха семейства в продължение на една година, като редовно вземаха проби от гърлото и кожата, както и кръвни изследвания - от новородени до възрастни хора. Резултатът е рядък „филм“ в детайли за това как се изгражда хуморален имунитет (антитела) у хората, когато влизат в контакт с бактериите, и кои антитела са свързани с реална защита срещу нови епизоди на инфекция. Проучването е публикувано в списание Nature Medicine.

Какво точно беше проучено?

Учените са изследвали антитела към два класа бактериални мишени:

1. Консервираните антигени са региони, общи за много щамове:

• SLO (стрептолизин О): токсин, който разрушава кръвните клетки.
• SpyCEP: Ензим, който „разрязва“ сигналните молекули (като IL-8), предотвратявайки достигането на имунните клетки до мястото на инфекцията.
• SpyAD: Многофункционален протеин, важен за прикрепването и деленето на бактериите.
• GAC: групов въглехидрат на повърхността на стрептокока.

Освен това, DNaseB беше измерена, често като „фар“ за скорошен контакт с бактерии.

2. М протеинът е най-„имуногенният“ на повърхността на S. pyogenes. Върхът му варира значително от щам до щам (има стотици от тях, откъдето идва и „emm типовете“). Антителата към него обикновено са типово-специфични: те уцелват много добре „своя“ тип, но са по-зле при други.

Едновременно с това бяха проведени функционални тестове: наистина ли серумът с високо ниво на тези антитела прави нещо - блокира токсина, пречи на ензима, помага на имунните клетки да „изядат“ бактерии.

Дизайн: от родилния дом до двора

• Кохорта майка-дете (94 двойки): майчина и пъпна кръв при раждането, след това няколко пъти през първата година от живота на детето.
• Домакинства (SpyCATS): 442 души в 44 семейства, месечни посещения плюс непланирани посещения за симптоми. За 13 месеца: 108 епизода на заболяване (предимно пиодермия) и 90 епизода на носителство (наличие на бактерии, без симптоми).

Това е важно: в Гамбия пиодермията и носителството не са рядкост, децата често влизат в контакт с различни щамове доста рано.

Най-интересното - точка по точка

1) Майчините антитела са налични... и бързо изчезват

Чрез плацентата кърмачетата получават сравнително прилични нива на IgG към SLO/SpyAD/SpyCEP (в по-лошо - към въглехидратния GAC). Но през първите месеци тези антитела отшумяват. До 9-11 месеца приблизително всяко четвърто дете (23%) преживява серологичен „скок“ - сигурен знак за първия им контакт с бактериите и началото на формирането на собствена защита.

2) Повишените нива на антитела са най-силни при деца под 2 години

И това е след всякакви събития: тонзилит, пиодермия и дори асимптоматично носителство - както във фаринкса, така и по кожата. Логично е: колкото по-ниска е „базовата“ летва, толкова по-висока е „вълната“ след среща с антигена.

3) Ключово откритие: Високите нива на антитела към SLO, SpyAD и SpyCEP са свързани с по-нисък риск от нови събития

Авторите внимателно показаха, че ако нивото на IgG към тези три консервативни антигена е над определен праг, шансът за потвърждаване на културално-потвърден епизод (заболяване или носителство) през следващите седмици е по-малък. И ефектът се запази, дори ако вземем предвид възрастта, пола, размера на семейството и... нивата на антитела към М-протеина.

Превод на човешки език: антителата срещу често срещани мишени за щамовете не са просто красива графика. Те наистина са свързани с практическата защита.

Освен това, ако няколко от тези антитела бяха високи едновременно, защитата изглеждаше по-силна - като слоеве броня.

4) Дали тези антитела наистина „работят“?

Да. Където „свързващите“ IgG бяха по-високи:

• серумът по-добре потиска хемолизата от SLO токсина,
• по-силно се е намесвало в способността на ензима SpyCEP да „реже“ IL-8,
• значително повишена опсонифагоцитоза (имунните клетки по-лесно „опаковат“ мишени) - както с частици, така и с цели emm1 бактерии.

5) А какво да кажем за антителата срещу М-протеин?

Те също растат след събития - но, както се очакваше, по-силно спрямо „тяхния“ тип (хомоложни), по-слабо спрямо „роднини“ в клъстера и почти никак спрямо „чужденци“. По-високите „клъстерно-релевантни“ антитела към М протеина също бяха свързани с намаляване на риска. Но - и това е важно - дори като се вземат предвид анти-М, връзката на защитата с антитела към SLO/SpyAD/SpyCEP остана независима.

Защо това е голяма стъпка за ваксината

Има две основни стратегии:

• Многовалентни ваксини върху М протеина: дават „коктейл“ от най-често срещаните emm типове и се надяват на кръстосана защита в рамките на „клъстерите“. Проблемът е, че в страни като Гамбия щамовете са изключително разнообразни и е трудно да се стигне „до върха“.
• Ваксини за консервативни антигени (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC и др.): теоретично „широк чадър“ срещу много щамове.

Новостта на това проучване е, че е доказано в реалния живот: високите нива на антитела срещу SLO/SpyAD/SpyCEP са за защита. Не само при мишки и в епруветка. Това е сериозен аргумент в полза на включването на тези мишени в кандидат-ваксини, особено за региони с пъстра „зоопарк“ от EMM типове.

Кога да се ваксинира?

Данните предполагат два сценария:

• Ранно: до 11 месеца значителна част от децата вече са се запознали със стрептококите, а до 2 години има енергично „настройване“ на имунната система. Ранната ваксинация може да пресече първични и повтарящи се епизоди, които могат да „предизвикат“ опасни автоимунни последици (ревматизъм).
• И по-късно е полезно: дори тийнейджърите и възрастните не всички имат антитела срещу консервативни антигени „на ниво“, така че бустерният ефект на ваксината също не е излишен.

Точната възрастово-специфична стратегия трябва да се определи чрез клинични изпитвания и моделиране на тежестта на заболяването.

Ами пиодермия срещу тонзилит?

Изследователите са наблюдавали най-силния защитен сигнал за носителство във фаринкса. При кожни епизоди, приносът на околната среда (микротравми на кожата, хигиена, топлина/влажност) може да „подцени“ ролята на антителата. Това е важно за планирането на изпитванията: крайните точки са фарингит и пиодермия, но не бива да се очаква същият ефект.

Ограничения, за да не се надценява

• Културата е по-малко чувствителна от PCR: някои епизоди може да са били пропуснати.
• Месечният интервал от посещения не обхваща кратки изблици на превоз.
• Тестовете за някои М-пептиди имаха ограничена специфичност (авторите извършиха чувствителни анализи, за да обяснят това).
• Нямаше достатъчно правомощия, за да се разделят „праговете на защита“ за болестта и състоянието на носителя.

Въпреки това, констатациите са убедителни, защото:

• Анализът е извършен на много места през годината,
• използвани са функционални тестове (не само „антитела от Indiax“),
• Взети са предвид възрастта, полът, размерът на семейството и нивата на анти-М.

Какво следва?

• Изпитвания на ваксини SLO/SpyAD/SpyCEP (и евентуално GAC) в страни с висока степен на заразяване – включително при деца под 2-годишна възраст.
• Стандартизация на серологичните тестове, така че „праговете на защита“ да могат да се сравняват между центровете.
• По-дълги кохортни наблюдения, за да се разбере продължителността на защитата и нейната връзка със специфични клинични крайни точки (ангина, пиодермия, ревматизъм).

Основното нещо в един параграф

В силно ендемични среди децата са изложени на стрептококов вирус А много рано и често. Най-силните антителни отговори са при кърмачета под 2-годишна възраст. Високите нива на антитела към SLO, SpyAD и SpyCEP при хората са свързани с по-нисък риск от нови епизоди на инфекция и тези антитела са функционално „работещи“. Това е силен аргумент за ваксинални стратегии, насочени към консервирани антигени (в допълнение към М протеина) и за обмисляне на ранна възраст за ваксинация.