В-клетъчен лимфоплазматичен лимфом на Валденстрьом

Злокачествено лимфопролиферативно (имунопролиферативно) заболяване, лимфоплазмоцитен лимфом или макроглобулинемия на Валденстром, е клетъчно новообразувание на малки В-лимфоцити – В-клетки, които осигуряват защитните функции на лимфната система и хуморалния имунитет на организма. Диагнозата трябва да се постави само след изключване на всички други малки В-клетъчни лимфоми. Макроглобулинемията на Валденстром е описана през 1944 г. от Ян Г. Валденстром, който съобщава за необичайни прояви на лимфаденопатично кървене, анемия, повишена скорост на утаяване, хипервискозитет и хипергамаглобулинемия при двама пациенти. [ 1 ], [ 2 ]

Епидемиология

Този вид лимфом е рядко, бавно протичащо хематологично злокачествено заболяване, а клиничната статистика оценява процента му на откриване в тази група заболявания на приблизително 2%. Освен това, има почти два пъти повече мъже, отколкото жени.

Според някои данни, честотата на годишните случаи на лимфоплазмоцитен лимфом в европейските страни е един на 102 хиляди души, а в САЩ – един на 260 хиляди. [ 3 ]

Причини лимфоплазматичен лимфом

Към днешна дата етиологията на повечето онкологични заболявания остава неизвестна, но изследванията върху генетичната основа на някои от тях продължават. Изучавайки причините за злокачествени плазменоклетъчни заболявания, включително В-клетъчен лимфоплазмоцитен лимфом – макроглобулинемия на Валденстром, изследователите са открили връзка между патологичната пролиферация (клетъчно делене) на В- лимфоцитите в късен етап от тяхната диференциация с наличието на определени молекулярно-генни нарушения, които променят основните клетъчни функции.

При пациенти с макроглобулинемия на Waldenstrom са установени промени в някои гени - соматични мутации, тоест засягащи само тъкани с увреждане на гените на отделна клонална популация от клетки и образуващи варианти на техния геном, които водят до циклични и структурни нарушения на клетъчно ниво.

На първо място, това са соматични мутации в гена MYD88 (L265P) и CXCR4, кодиращ цитозолен протеин, важен за вродения и адаптивния имунен отговор: като адаптер, той осигурява предаването на сигнали от провъзпалителния медиатор IL-1 (интерлевкин-1) и Toll-подобните рецепторни клетки, които активират имунния отговор. В резултат на соматичната мутация възникват аномалии в полипептидната верига на молекулата на този протеин - неговата структурна основа. [ 4 ]

Рискови фактори

В допълнение към общите рискови фактори (излагане на повишени нива на радиация, канцерогенни химикали и др.), следните се считат за предсказващи фактори за повишена вероятност от развитие на макроглобулинемия на Waldenstrom като нискостепенно лимфопролиферативно заболяване:

• напреднала възраст (над 65 години);
• наличието на роднини с тази диагноза, както и с В-клетъчен неходжкинов лимфом или хронична лимфоцитна левкемия;
• хроничен хепатит С;
• анамнеза за доброкачествена моноклонална гамопатия, идиопатично хематологично заболяване, чиято същност е производството на анормално променени гама глобулини от тип М от лимфоцитни плазмени клетки;
• автоимунни заболявания, по-специално синдром на Сьогрен.

Патогенеза

При контакт с антиген или стимулация от Т-лимфоцити, някои В-лимфоцити се трансформират в плазматични клетки – лимфоцитни плазматични клетки, които след определени трансформации започват да произвеждат защитни глобуларни протеини, т.е. гама-глобулини (имуноглобулини или антитела).

Патогенезата на лимфоплазмоцитния лимфом/макроглобулинемията на Валденстром включва хиперпролиферация на В клетки, излишък на лимфоцитен плазмен клетъчен клон и свръхпроизводство на имуноглобулин М (IgM), наричан още моноклонален имуноглобулин или М протеин, в кръвта. Това е основното антитяло с голямо молекулно тегло и пентамерна структура, произведено по време на първоначалната атака срещу специфични бактериални или вирусни антигени. [ 5 ]

Почти всички симптоми на това заболяване са свързани с прояви на активността на М-протеина, който може да наруши реологичните свойства на кръвта, да увеличи нейния вискозитет; да проникне в лимфоидните и миелоидните тъкани на костния мозък, да се натрупа в периферните лимфоидни тъкани (с образуването на бавно растящи неоплазми, способни да оказват натиск върху околните органи, нервните влакна или кръвоносните съдове).

Въпреки че хроничната лимфоцитна левкемия, макроглобулинемията на Валденстром или лимфоплазмоцитният лимфом и множественият миелом са отделни заболявания, всички те включват повишена пролиферация на В-лимфоцити.

Симптоми лимфоплазматичен лимфом

Първите признаци на заболяването са неспецифични и могат да включват слабост и повишена умора (поради развитието на нормохромна анемия), загуба на тегло, задух, нощна хиперхидроза и повтаряща се субфебрилна температура.

Освен това, в началния стадий на заболяването се наблюдава нарушение на чувствителността на ръцете и краката, появява се периферна невропатия (изтръпване или мравучкане в стъпалата и краката), появяват се малки фокални кръвоизливи на кожните капиляри (пурпура), както и студена уртикария (поради образуването и агрегацията на анормални криоглобулинови протеини в кръвния серум).

Симптомите, свързани със синдрома на хипервискозитет, включват главоболие и световъртеж, увреждане на ретината и загуба на зрение, шум в ушите и загуба на слуха, крампи, мускулни болки, високо кръвно налягане, спонтанни кръвотечения от носа и кървене на венците. Жените могат да получат маточно кървене.

Наблюдават се също: увеличени лимфни възли (лимфаденопатия); увеличена слезка (спленомегалия); сърдечна недостатъчност с кардиалгия и нарушения на сърдечния ритъм. Въпреки че висцералната инфилтрация е рядка, стомахът и червата могат да бъдат засегнати, с развитие на диария (често с мазни изпражнения). [ 6 ], [ 7 ]

Форми

Класификацията на туморите на хематопоетичните и лимфоидните тъкани на Световната здравна организация от 2017 г. установява четири диагностични критерия за макроглобулинемия на Waldenstrom, включително:

• Наличие на моноклонална IgM гамопатия
• Инфилтрация на костния мозък от малки лимфоцити, показваща плазмоцитоидна или плазмоклетъчна диференциация
• Инфилтрация на костен мозък с интертрабекуларна структура
• Имунофенотип, съответстващ на макроглобулинемията на Waldenstrom, който включва повърхностни IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, вариабилни CD5, CD10-, CD23-, CD103- и CD108-

Усложнения и последствия

Пациентите с лимфоплазмоцитен лимфом развиват усложнения и последици под формата на:

• намален имунитет;
• костномозъчна недостатъчност с нарушаване на хематопоетичните му функции и развитие на анемия;
• дефицит на такива образувани елементи на кръвта като еритроцити, левкоцити, тромбоцити;
• лезии на стомашно-чревния тракт с хронична диария и нарушена чревна абсорбция (синдром на малабсорбция);
• възпаление на стените на кръвоносните съдове (комплексен имунен васкулит);
• повишена костна чупливост (остеопороза);
• зрителни и слухови нарушения;
• вторична амилоидоза на вътрешните органи;
• прогресия до парапротеинемична хемобластоза под формата на множествен миелом;
• трансформация в силно злокачествен тип лимфом – дифузен едроклетъчен В-клетъчен лимфом.

Диагностика лимфоплазматичен лимфом

Диагнозата на лимфоплазмоцитен лимфом/макроглобулинемия на Валденстром обикновено е трудна поради липсата на специфични морфологични, имунофенотипни или хромозомни промени. Този дефицит прави диференциацията на това заболяване от други дребноклетъчни В-клетъчни лимфоми въпрос на изключване.[ 8 ]

В допълнение към оценката на съществуващите симптоми, за диагностициране на лимфоплазмоцитен лимфом са необходими общ и биохимичен кръвен тест, коагулограма, имуноелектрофореза на кръвни протеини с определяне на нивото на имуноглобулин М в кръвта и общ анализ на урината. [ 9 ]

Необходима е биопсия на костен мозък, за която се извършва пункция на костен мозък.

Извършват се инструментална диагностика: ултразвук на лимфните възли и далака, рентгенова снимка на костите, компютърна томография на гръдния кош и коремната кухина, офталмоскопия.

Диференциална диагноза

Лимфоплазмоцитният лимфом се счита за диагноза на изключване, следователно диференциалната диагноза се провежда с В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия, множествен миелом, фоликуларен лимфом, различни подтипове неходжкинов лимфом, плазмоцитом, реактивна плазмоцитоза, ангиофоликуларна лимфоидна хиперплазия (болест на Касълман) и др.

Лечение лимфоплазматичен лимфом

Трябва да се има предвид, че макроглобулинемията на Waldenstrom или лимфоплазмоцитният лимфом може да протича безсимптомно в продължение на много години и да се диагностицира с повишаване на нивото на М-протеин в кръвта.

Ако няма симптом, се провежда активно наблюдение с редовни прегледи и изследвания.

Въз основа на съществуващите симптоми и резултатите от лабораторните изследвания се взема решение за започване на терапия, което зависи от много фактори (напр. възраст, прогресия на заболяването и др.).

Според протокола, първоначалното лечение на пациенти с този тип лимфом обикновено е комбинация от лъчетерапия и химиотерапия с прилагане на цитостатици, като циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, както и кортикостероиди - метпреднизолон или дексаметазон (Dexasone).

Ефективността на химиотерапията с лекарства от групата на моноклоналните антитела, по-специално Ритуксимаб, е доказана. [ 10 ]

В случаи на генерализирано заболяване, Ритуксимаб се използва в комбинация с противотуморни нуклеозидни аналози (Пентостатин, Кладрибин). При бавно прогресиращо заболяване с ниски нива на моноклонален имуноглобулин М, в допълнение към Ритуксимаб, се използва цитостатикът Хлорамбуцил (Лейкеран). [ 11 ]

За намаляване на вискозитета на кръвта и стабилизиране на нивото на нейните образувани елементи се използва терапевтична хемафереза.

Когато нивото на антитела в кръвта е критично ниско, се провежда заместителна терапия с имуноглобулини, за да се предотвратят съпътстващи повторни инфекции.

Както отбелязват онкохематолозите, въпреки факта, че лечението може да доведе до ремисия на заболяването, повечето пациенти изпитват рецидив. Ако това се случи по-рано от 24 месеца, може да се използва противотуморно лекарство като Ибрутиниб (под формата на таблетки). В случай на по-късни рецидиви, лечението се провежда по оригиналната схема. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Предотвратяване

Експертите определят прогнозата за изхода на лимфоплазмоцитния лимфом съгласно международната прогностична система за оценка на основните параметри: възрастта на пациента и серумните нива на хемоглобин, тромбоцити, бета-2-микроглобулин и моноклонален имуноглобулин. [ 15 ], [ 16 ]

Средната преживяемост при тази диагноза е около пет години, но почти 40% от пациентите живеят десет или повече години.