Циклофосфамид

Циклофосфамидът се абсорбира добре в стомашно-чревния тракт, има минимален капацитет за свързване с протеини. Активните и неактивните метаболити на циклофосфамид се елиминират през бъбреците. Полуживотът на лекарството е около 7 часа, пиковата концентрация в кръвния серум се достига 1 час след приложение.

Нарушената бъбречна функция може да доведе до повишена имуносупресивна и токсична активност на лекарството.

Актиновите метаболити на циклофосфамида засягат всички бързо делящи се клетки, особено тези в S фазата на клетъчния цикъл. Един от важните метаболити на циклофосфамида е акролеинът, чието образуване причинява токсично увреждане на пикочния мехур.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Тактики за лечение с циклофосфамид

Съществуват два основни режима на лечение с циклофосфамид: перорално приложение в доза от 1-2 mg/kg на ден и болусно интермитентно интравенозно приложение на високи дози (пулсова терапия) от лекарството в доза 500-1000 mg/m2 ^през първите 3-6 месеца месечно, а след това веднъж на всеки 3 месеца в продължение на 2 години или повече. И при двата режима на лечение е необходимо да се поддържа броят на белите кръвни клетки при пациентите в рамките на 4000 mm3 ^. Лечението с циклофосфамид (с изключение на ревматоиден артрит) обикновено се комбинира с умерени или високи дози глюкокортикостероиди, включително пулсова терапия.

И двата режима на лечение са приблизително еднакво ефективни, но при интермитентно интравенозно приложение честотата на токсичните реакции е по-ниска, отколкото при непрекъснато перорално приложение, но последният факт е доказан само при лупусен нефрит. Същевременно има данни, че при пациенти с грануломатоза на Вегенер, пулсовата терапия и пероралният циклофосфамид са еднакво ефективни само по отношение на краткосрочните резултати, но дългосрочна ремисия може да се постигне само при продължително перорално ежедневно приложение на лекарството. По този начин, пулсовата терапия се различава от дългосрочното приложение на ниски дози циклофосфамид по своя терапевтичен профил. В някои случаи пероралното приложение на ниски дози циклофосфамид има предимства пред интермитентното приложение на високи дози. Например, във фазата на индукция рискът от потискане на костния мозък е по-висок при пациенти, лекувани с пулсова терапия, в сравнение с пациенти, които получават ниски дози циклофосфамид. Тъй като истинската промяна в броя на левкоцитите в периферната кръв след пулсова терапия става очевидна след 10-20 дни, дозата циклофосфамид може да бъде променена само след месец, докато при ежедневно приложение на лекарството дозата циклофосфамид може да бъде избрана въз основа на непрекъснато наблюдение на броя на левкоцитите в периферната кръв и промените в бъбречната функция. Рискът от токсични реакции в ранните етапи на лечение с високи дози циклофосфамид е особено висок при пациенти с дисфункция на много органи, бързо прогресиране на бъбречната недостатъчност, чревна исхемия и при пациенти, получаващи високи дози глюкокортикостероиди.

По време на лечение с циклофосфамид е изключително важно внимателно да се следят лабораторните показатели. В началото на лечението е необходимо да се прави пълна кръвна картина, да се определя нивото на тромбоцитите и утайката в урината на всеки 7-14 дни, а когато процесът и дозата на лекарството се стабилизират - на всеки 2-3 месеца.

Как действа циклофосфамидът?

Циклофосфамидът има способността да повлиява различни етапи на клетъчния и хуморалния имунен отговор. Той причинява:

• абсолютна Т- и В-лимфопения с преобладаващо елиминиране на В-лимфоцити;
• потискане на бластната трансформация на лимфоцитите в отговор на антигенни, но не митогенни стимули;
• инхибиране на синтеза на антитела и кожна забавена свръхчувствителност;
• намалени нива на имуноглобулини, развитие на хипогамаглобулинемия;
• потискане на функционалната активност на В-лимфоцитите in vitro.

Въпреки това, наред с имуносупресията, е описан и имуностимулиращ ефект на циклофосфамид, за който се смята, че е свързан с различна чувствителност на Т- и В-лимфоцитите към ефектите на лекарството. Ефектите на циклофосфамид върху имунната система зависят до известна степен от характеристиките на терапията. Например, има доказателства, че продължителното непрекъснато приложение на ниски дози циклофосфамид причинява потискане на клетъчния имунитет в по-голяма степен, докато интермитентното приложение на високи дози е свързано предимно с потискане на хуморалния имунитет. Последните експериментални изследвания върху спонтанно развиващи се автоимунни заболявания, проведени върху трансгенни мишки, показват, че циклофосфамидът има неравномерен ефект върху различни субпопулации от Т-лимфоцити, които контролират синтеза на антитела и автоантитела. Установено е, че циклофосфамидът потиска Th1-зависимите имунни реакции в по-голяма степен от Th2-зависимите, което обяснява причините за по-изразеното потискане на синтеза на автоантитела по време на лечение с циклофосфамид при автоимунни заболявания.

Клинично приложение

Циклофосфамидът се използва широко при лечението на различни ревматични заболявания:

• Системен лупус еритематозус, гломерулонефрит, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит.
• Системен васкулит: грануломатоза на Вегенер, периартериит нодоза, болест на Такаясу, синдром на Чург-Щраус, есенциална смесена криолобулинемия, болест на Бехчет, хеморагичен васкулит, ревматоиден васкулит.
• Ревматоиден артрит.
• Идиопатични възпалителни миопатии.
• Системна склеродермия.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Странични ефекти

Потенциално обратимо:

• Потискане на хематопоезата в костния мозък (левкопения, тромбоцитопения, панцитопения).
• Увреждане на пикочния мехур (хеморагичен цистит).
• Увреждане на стомашно-чревния тракт (гадене, повръщане, диария, коремна болка).
• Интеркурентни инфекции.
• Алопеция.

Потенциално необратимо:

• Канцерогенеза.
• Безплодие.
• Тежки инфекциозни усложнения.
• Кардиотоксични ефекти.
• Интерстициална белодробна фиброза.
• Некроза на черния дроб.

Най-често срещаното усложнение, което възниква по време на лечение с циклофосфамид, е хеморагичният цистит, чието развитие е описано при почти 30% от пациентите. Честотата на хеморагичния цистит е малко по-ниска при парентерално, отколкото при перорално приложение на циклофосфамид. Въпреки че хеморагичният цистит се счита за обратимо усложнение, в някои случаи той предшества развитието на фиброза и дори рак на пикочния мехур. За предотвратяване на хеморагичен цистит се препоръчва приемът на месна, детоксикиращо средство, което намалява риска от хеморагичен цистит, причинен от циклофосфамид.

Активният компонент на месна е синтетичното сулфхидрилно вещество 2-меркаптоетансулфонат. Произвежда се под формата на стерилен разтвор, съдържащ 100 mg/ml месна и 0,025 mg/ml едетат (pH 6,6-8,5). След интравенозно приложение месна много бързо се окислява до основния си метаболит месна дисулфид (димесна), който се елиминира през бъбреците. В бъбреците месна дисулфидът се редуцира до свободни тиолови групи (месна), които имат способността да реагират химически с уротоксичните метаболити на циклофосфамида - акролеин и 4-хидроксициклофосфамид.

Месна се прилага интравенозно в 20% от дозата циклофосфамид (обем/обем) преди и 4 и 8 часа след приложение на циклофосфамид. Общата доза месна е 60% от дозата циклофосфамид.