Фамилна средиземноморска треска (периодично заболяване): симптоми, диагноза, лечение

Фамилната средиземноморска треска (ФМС, периодично заболяване) е наследствено заболяване, характеризиращо се с повтарящи се епизоди на треска и перитонит, понякога с плеврит, кожни лезии, артрит и много рядко перикардит. Може да се развие бъбречна амилоидоза, която може да доведе до бъбречна недостатъчност. Разстройството е най-често срещано при хора от средиземноморски произход. Диагнозата е до голяма степен клинична, въпреки че са налични генетични изследвания. Лечението включва колхицин за предотвратяване на остри пристъпи, както и бъбречна амилоидоза при повечето пациенти. Прогнозата с лечение е добра.

Фамилната средиземноморска треска (ФСТ) е заболяване, което се среща при хора от средиземноморски произход, предимно сефарадски евреи, северноафрикански араби, арменци, турци, гърци и италианци. Съобщавани са обаче случаи и при други групи (напр. ашкенази евреи, кубинци, белгийци), което предупреждава да не се изключва диагнозата само въз основа на произхода. Около 50% от пациентите имат фамилна анамнеза за заболяването, обикновено включително братя и сестри.

Най-често срещаното от описаните заболявания, FMF засяга предимно националностите, живеещи в Средиземноморския басейн (сефарадски евреи, турци, арменци, северноафриканци и араби), въпреки че могат да се намерят описания на случаи на периодично заболяване при ашкенази евреи, гърци, руснаци, българи и италианци. Честотата на поява в зависимост от националността е 1:1000 - 1:100000. Среща се по-често при мъжете, отколкото при жените (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини повтарящо се заболяване

Фамилната средиземноморска треска се причинява от мутации в гена MEFV, разположен на късото рамо на хромозома 16, и се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Генът MEFV обикновено кодира протеин (наречен пирин или маренострин), който се експресира от циркулиращите неутрофили. Предполагаемата му функция е да намали възпалителния отговор, вероятно чрез инхибиране на активирането на неутрофилите и хемотаксиса. Мутациите в гена водят до синтеза на дефектни молекули пирин; смята се, че незначителни, неизвестни тригери на възпалителния отговор, които обикновено се контролират от интактен пирин, не се потискат, тъй като пиринът е дефектен. Клиничните последици включват спонтанни епизоди на предимно неутрофилно възпаление в перитонеалната кухина и другаде.

Патогенеза на фамилна средиземноморска треска

Генът, чийто дефект причинява това заболяване, е локализиран на късото рамо на хромозома 16 (Ibr13.3), обозначен като MEFV, експресира се главно в гранулоцити и кодира протеин, наречен пирин (или маренострин). Генът се състои от 10 екзона, регулиращи последователността от 781 аминокиселинни остатъка. Описани са 26 мутации, главно в екзон 10, както и в екзон 2. Най-често срещаната мутация е M694V (заместване на метионин с валин) - среща се при 80% от изследваните пациенти с периодично заболяване, свързана е с тежък ход на заболяването и висок риск от амилоидоза. Пиринът принадлежи към семейството на транскрипционните фактори, определя се в цитоплазмата на миелоидните клетки. Въз основа на различни изследвания се предполага, че пиринът играе отрицателна регулаторна роля в развитието на възпалителния процес.

Симптоми повтарящо се заболяване

Фамилната средиземноморска треска обикновено започва между 5 и 15-годишна възраст, но може да започне много по-късно или по-рано, дори в ранна детска възраст. Пристъпите се повтарят нередовно и варират при един и същ пациент. Обикновено продължават 24-72 часа, но някои продължават седмица или повече. Честотата на епизодите варира от два пристъпа седмично до един пристъп годишно (най-често един пристъп на всеки 2-6 седмици). Тежестта и честотата на пристъпите са склонни да намаляват по време на бременност и с развитието на амилоидоза. Спонтанните ремисии могат да продължат с години.

Основната проява е повишаване на телесната температура до 40°C, обикновено съпроводено със симптоми на перитонит. Коремна болка (обикновено започваща в един квадрант и разпространяваща се към целия корем) се наблюдава при около 95% от пациентите и може да варира по тежест от пристъп на пристъп. Намалена перисталтика, подуване на корема, напрежение в коремните мускули и симптоми на перитонеално дразнене често се развиват в пика на пристъпа и са неразличими от перфорация на вътрешен орган при физикален преглед.

Други прояви включват остър плеврит (в 30%); артрит (в 25%), обикновено засягащ коленете, лактите и бедрата; обрив, подобен на еризипел, по долната част на краката; и подуване и чувствителност на скротума, причинени от възпаление на тестикуларните мембрани. Перикардитът е много рядък. Плевралните, синовиалните и кожните прояви на фамилна средиземноморска треска обаче варират по честота сред различните популации и са по-рядко срещани в Съединените щати, отколкото където и да е другаде.

Най-сериозното усложнение на фамилната средиземноморска треска е хроничната бъбречна недостатъчност, причинена от амилоидни отлагания в бъбреците. Амилоидни отлагания могат да бъдат открити и в стомашно-чревния тракт, черния дроб, далака, сърцето, тестисите и щитовидната жлеза.

Диагностика повтарящо се заболяване

Диагнозата на средиземноморската треска е до голяма степен клинична, но вече са налични генни диагностични методи, които са особено полезни при изследване на деца с атипични клинични прояви. Неспецифичните признаци включват неутрофилна левкоцитоза, ускорена СУЕ, повишени нива на С-реактивен протеин и фибриноген. Дневната протеинурия над 0,5 g/ден показва развитие на бъбречна амилоидоза. Диференциалната диагноза се провежда с остра интермитентна порфирия, наследствен ангиоедем с коремни пристъпи, рецидивиращ панкреатит и други наследствени рецидивиращи трески.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лечение повтарящо се заболяване

Въпреки че симптомите са тежки по време на остри пристъпи, те отшумяват бързо при повечето пациенти и пациентите остават добре до следващия епизод. Широко разпространената употреба на профилактичен колхицин е довела до значително намаляване на честотата на амилоидоза и последваща бъбречна недостатъчност.

Профилактичната доза колхицин е 0,6 mg перорално два пъти дневно (някои пациенти се нуждаят от 4 дози колхицин, докато други могат да го приемат веднъж). Тази доза осигурява пълна ремисия или забележимо подобрение при около 85% от пациентите. При пациенти с редки пристъпи, които се развиват с предходен продромален период, колхицин може да се предписва само при развитие на начални симптоми, като дозата е 0,6 mg перорално на всеки час в продължение на 4 часа, след това на всеки 2 часа в продължение на 4 часа, и след това на всеки 12 часа в продължение на 48 часа. Като правило, приложението на колхицин в пика на пристъпа, дори и да се прилага интравенозно, е неефективно. За постигане на добър профилактичен ефект, децата често се нуждаят от дози за възрастни. Колхицинът не увеличава риска от безплодие и спонтанен аборт при жени с периодична средиземноморска треска и не увеличава честотата на вродени малформации при плода, когато се приема от майката по време на бременност.

Неуспехът при лечение с колхицин често се дължи на неспазване на препоръчителния режим или доза, но е наблюдавана и корелация между слабия отговор към терапията с колхицин и ниските концентрации на колхицин в циркулиращите моноцити. Седмичното интравенозен колхицин може да намали честотата и тежестта на пристъпите при пациенти, които не реагират на конвенционалните профилактични режими с колхицин. Алтернативи на колхицин, които не са проучени, включват интерферон алфа 3-10 милиона единици подкожно, празозин 3 mg перорално 3 пъти дневно и талидомид.

Понякога може да са необходими опиоиди за облекчаване на болката, но те трябва да се предписват с повишено внимание, за да се избегне пристрастяване.

Диагностични критерии за фамилна средиземноморска треска (периодично заболяване)

Основни диагностични критерии	Допълнителни диагностични критерии
1 Периодично възникващ дифузен перитонит и/или плеврит (2-3 дни), придружен от силен болков синдром 2 Треска, съпътстваща болка 3 Амилоидоза 4 Терапевтичен ефект на колхицин	5. Повтарящи се пристъпи на артрит 6. Еризипелоидна еритема 7. Начало на заболяването в ранна детска възраст или пубертет 3. Националност 9. Обременена семейна история 10. Необосновани повтарящи се хирургични интервенции в коремна или смесена форма 11. Ремисия по време на бременност и възобновяване на пристъпите след раждане

Прогноза

Усложнение на тази патология е амилоидоза (тип АА) с преобладаващо увреждане на бъбреците. Вероятността за развитие на амилоидоза се увеличава при следните фактори: наличие на вторична амилоидоза при роднини, мъжки пол, M694V мутация, хомозиготност за SAA1-6.