Причини за ювенилна системна склеродермия

Причините за склеродермия не са достатъчно проучени. Те предполагат сложна комбинация от хипотетични и вече известни фактори: генетични, инфекциозни, химични, включително лекарствени, които водят до задействане на комплекс от автоимунни и фиброобразуващи процеси, микроциркулационни нарушения.

Обсъжда се връзката между склеродермията и вирусните инфекции. Предполага се, че вирусите са способни да провокират заболяването поради молекулярна мимикрия. Известно е, че склеродермията често се развива при деца след остри инфекциозни заболявания, ваксинация, стрес, прекомерна инсолация или хипотермия.

Генетичната предразположеност към склеродермия се потвърждава от наличието на фамилни случаи на заболяването, включително монозиготни близнаци, както и от обременена наследственост за ревматични и имунно-медиирани заболявания. Кохортни проучвания показват, че системната склеродермия се наблюдава при 1,5-1,7% от роднините от първа степен на пациентите, което значително надвишава популационната честота.

Броят на факторите на околната среда, които увреждат съдовия ендотел с последващо развитие на имунни реакции и образуване на фиброза, непрекъснато нараства. През последните години са установени склеродермия и склеродермоподобни синдроми при контакт с винилхлорид, силикон, парафин, органични разтворители, бензин, след прием на някои лекарства [блеомицин, триптофан (L-триптофан)], консумация на некачествени хранителни продукти („синдром на испанското токсично масло“).

Патогенеза

Основните звена в патогенезата на системната склеродермия са процесите на повишено образуване на колаген и фиброза, нарушения на микроциркулацията в резултат на възпалителни промени и спазъм на малки артерии, артериоли и капиляри, както и нарушения на хуморалния имунитет с производството на автоантитела към компоненти на съединителната тъкан - ламинин, колаген тип IV и компоненти на клетъчното ядро.

Пациентите със склеродермия развиват специфичен за склеродермия фенотип на фибробласти, които произвеждат прекомерни количества колаген, фибронектин и гликозаминогликани. Излишното количество синтезиран колаген се отлага в кожата и подлежащите тъкани, в стромата на вътрешните органи, което води до развитие на характерни клинични прояви на заболяването.

Генерализираното съдово увреждане на микроциркулаторното русло е втората важна връзка в патогенезата на заболяването. Ендотелното увреждане при системна склеродермия се обяснява с наличието на ензима гранзим А в серума на някои пациенти, който се секретира от активирани Т-лимфоцити и разгражда колаген тип IV, причинявайки увреждане на съдовата базална мембрана. Ендотелното увреждане е съпроводено с повишаване на нивото на коагулационен фактор VIII и фактор на фон Вилебранд в серума. Свързването на фактора на фон Вилебранд със субендотелния слой насърчава активирането на тромбоцитите, освобождаването на вещества, които повишават съдовата пропускливост, и развитието на оток. Активираните тромбоцити секретират тромбоцитен растежен фактор и трансформиращ растежен фактор бета (TGF-бета), които причиняват пролиферация на гладкомускулни клетки, фибробласти, стимулират синтеза на колаген, причиняват фиброза на интимата, адвентицията и периваскуларните тъкани, което е съпроводено с нарушаване на реологичните свойства на кръвта. Развиват се фиброза на интимата на артериолите, удебеляване на стените и стесняване на лумена на съдовете до пълното им запушване, микротромбоза и в резултат на това исхемични промени.

Нарушеният клетъчен имунитет също играе роля в патогенезата на склеродермията. Това се доказва от образуването на мононуклеарни клетъчни инфилтрати в кожата в ранните стадии на заболяването, около съдовете и на места, където се натрупва съединителна тъкан, нарушена функция на Т-хелперите и естествените убийци. TGF-бета - тромбоцитен растежен фактор, растежен фактор на съединителната тъкан и ендотелин-I се откриват в засегнатата кожа на пациенти със системна склеродермия. TGF-бета стимулира синтеза на компоненти на извънклетъчния матрикс, включително колаген тип I и III, а също така индиректно насърчава развитието на фиброза чрез инхибиране на активността на металопротеиназите. При системна склеродермия е нарушен не само клетъчният, но и хуморалният имунитет, по-специално наличието на определени антитела предполага ролята на автоимунните реакции.

Важно звено в патогенезата са нарушенията на апоптозата на фибробластите, открити при системна склеродермия. По този начин се селектира популация от фибробласти, резистентни на апоптоза и функциониращи в автономен режим на максимална синтетична активност без допълнителна стимулация.

Появата на синдрома на Рейно вероятно е резултат от нарушаване на взаимодействието на някои ендотелни (азотен оксид, ендотелин-I, простагландини), тромбоцитни медиатори (серотонин, бета-тромбоглобулин) и невропептиди (пептид, свързан с гена на калцитонина, вазоактивен чревен полипептид).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]