Причини и патогенеза на затлъстяването

Според съвременните представи, един от основните патогенетични механизми, водещи до развитието на заболяването, е енергиен дисбаланс, състоящ се в несъответствие между количеството калории, постъпващи от храната, и енергийните разходи на организма. Най-често това се дължи на хранителни нарушения: излишък на енергия с храната в сравнение с енергийните разходи, качествени отклонения в съотношението на хранителните вещества от приетите норми на рационалното хранене (прекомерна консумация на мазни храни) или нарушение на диетата - изместване на основния дял от дневното калорично съдържание на храната към вечерните часове. Мастната тъкан е основното депо на енергийните резерви. Излишната енергия, постъпваща от храната под формата на триглицериди, се отлага в мастните клетки - адипоцитите, причинявайки увеличаване на техния размер и увеличаване на телесното тегло.

Не само прекомерното или неправилното хранене може да доведе до развитие на затлъстяване, често твърде високото телесно тегло е следствие от нарушения в енергийния разход в организма, причинени от различни ензимни, метаболитни дефекти, нарушения на окислителните процеси и състоянието на симпатиковата инервация. Например, при здрави индивиди с нормално телесно тегло, при прекомерно хранене се развива адаптивно повишаване на метаболизма, по-специално се отбелязва значително повишаване на основния метаболизъм, което очевидно е вид буфер, поддържащ енергийния баланс и спомага за поддържане на стабилност на телесното тегло при промяна на количеството консумирана храна. При пациенти с прогресиращо затлъстяване такава адаптация не настъпва.

Изследването на хранителното поведение на опитни животни също показа, че прехранването не винаги води до развитие на затлъстяване, а при животни с генетично обусловено затлъстяване, увеличаването на телесното тегло не е само резултат от хиперфагия и преяждане. Особеностите на адренергичната инервация на адипоцитите, по-специално състоянието на бета _3- и алфа-адренергичните рецептори на клетъчните мембрани, могат да повлияят на скоростта на липолизата и липогенезата и в крайна сметка до известна степен да определят количеството на отложените триглицериди в адипоцита. Значението на активността на адипоцитната липопротеин липаза в механизмите на развитие на затлъстяване е безспорно.

Кафявата мастна тъкан, наречена така заради кафявото си оцветяване, дължащо се на високото съдържание на цитохром и други оксидативни пигменти в адипоцитите, богати на митохондрии, може да има значение в патогенезата както на генетичното, така и на алиментарното затлъстяване, според предимно експериментални изследвания. Тя е едно от основните места на адаптивна и диетично индуцирана термогенеза. При новородените кафявата мастна тъкан играе важна роля за поддържане на телесната температура и адекватния отговор на студа. Според NV Rothwell et al., при прехранване кафявата мастна тъкан хипертрофира, превръщайки излишната енергия от храната в топлина и по този начин предотвратявайки отлагането ѝ в мастни депа.

Както се вижда от наблюденията на много автори, при затлъстели индивиди има нарушение на специфичното динамично действие на храната, вероятно причинено от намаляване на процесите на термогенеза в кафявата мастна тъкан. Ниската физическа активност или липсата на адекватни физически упражнения, създаващи излишък от енергия в организма, също допринасят за наддаване на тегло. Ролята на наследствено-конституционалната предразположеност е неоспорима: статистическите данни показват, че затлъстяването при деца на слаби родители се развива в приблизително 14% от случаите в сравнение с 80%, когато и двамата родители са с наднормено тегло. Освен това, затлъстяването не е задължително да възниква в детството; вероятността за неговото развитие се запазва през целия живот.

Възрастта, полът, професионалните фактори и някои физиологични състояния на организма - бременност, кърмене и менопауза - са установени като фактори, които допринасят за развитието на затлъстяване. Затлъстяването най-често се развива след 40-годишна възраст, предимно при жените.

Според съвременните представи, всички форми на затлъстяване са свързани с нарушения в централните регулаторни механизми, които променят поведенческите реакции, особено хранителното поведение, и предизвикват неврохормонални промени в организма. В хипоталамуса, главно в областта на паравентрикуларните ядра и латерално перифорникалния, се наблюдава интеграция на множество импулси, идващи от мозъчната кора, подкорковите образувания, през симпатиковата и парасимпатиковата нервна система, хормонални и метаболитни. Нарушаването на което и да е звено в този регулаторен механизъм може да доведе до промени в консумацията на храна, отлагането и мобилизацията на мазнини и в крайна сметка до развитие на затлъстяване.

От голямо значение за формирането на хранителното поведение са пептидите на стомашно-чревния тракт (холецистокинин, субстанция Р, опиоиди, соматостатин, глюкагон), които са периферни медиатори на ситостта, както и невропептидите и моноамините на централната нервна система. Последните влияят върху количеството консумирана храна, продължителността на хранене и определят хранителните наклонности. Някои (опиоидни пептиди, невропептид Y, фактор за освобождаване на растежен хормон, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина и др.) увеличават, други (холецистокинин, кортикотропин-освобождаващ фактор, допамин, серотонин) намаляват консумацията на храна. Крайният резултат от тяхното въздействие върху хранителното поведение обаче зависи от тяхната концентрация, взаимодействие и взаимно влияние в определени области на централната нервна система.

Важен компонент в механизмите на патогенезата на затлъстяването и неговите усложнения е самата мастна тъкан. Както е показано през последните години, тя има ендо-, авто- и паракринни функции. Веществата, секретирани от мастната тъкан (лептин, тумор некрозисен фактор А, ангиотензиноген, инхибитор 1 на плазминогенния активатор и др.), имат разнообразни биологични ефекти и могат да повлияят на активността на метаболитните процеси в тъканите и различни системи на организма, пряко или косвено чрез невроендокринната система, взаимодействайки с хипофизните хормони, катехоламините, инсулина. От особено значение в регулирането на хранителното поведение, разхода на енергия от организма и регулирането на невроендокринната система е мастно-статичният хормон лептин, продукт на овогена. Предполага се, че основният ефект на лептина е насочен към запазване на мастните резерви. Затлъстяването се характеризира с хиперлептинемия, която се смята за следствие от резистентност към неговото действие.

Ендокринната система играе основна роля в развитието на затлъстяването и неговите усложнения.

Панкреас. Едно от водещите звена в патогенезата на затлъстяването и неговите усложнения е промяната в инсулиновата секреция. Характерна е хиперинсулинемията, съчетана с нормални или наднормални нива на кръвната захар. Дори при затлъстяване в I стадий, тестът за глюкозен толеранс разкрива инсулинова хиперреакция към приложението на глюкоза. С повишаване на степента на затлъстяване, базалното му ниво при повечето пациенти става високо и при затлъстяване в III-IV стадий може значително да надвиши това при здрави хора, а въвеждането на глюкоза или други инсулинотропни стимуланти (аргинин, левцин) помага да се разкрие неадекватна реакция на панкреатичните бета-клетки, изразяваща се както в прекомерно увеличение, така и в намаляване на инсулиновата секреция в отговор на стимулация в сравнение с нормата. При пациенти с дългосрочно масивно затлъстяване се увеличава честотата на захарен диабет. Едновременно с високото съдържание на инсулин в кръвта, гликемичните индекси не само не са намалени, но са нормални или често повишени, което предполага намаляване на ефективността на ендогенния инсулин.

Непосредствените причини, водещи до повишена инсулинова секреция и резистентност към неговото действие при пациенти с наднормено телесно тегло, все още не са достатъчно изяснени. Инсулиновата резистентност, нарушенията на хипоталамичната регулация, реализирани чрез симпатиковата и парасимпатиковата нервна система, опиоидните пептиди, стомашно-чревните хормони, по-специално стомашно-чревния инхибиторен полипептид, и хранителните характеристики са важни в генезиса на хиперинсулинемията при затлъстяване.

Инсулиновата резистентност се основава на намаляване на инсулиновата чувствителност във всички изследвани метаболитни пътища, започвайки с неговото свързване с рецепторите. Предполага се, че затлъстяването намалява броя на инсулиновите рецептори на повърхността на ефекторните клетки, което води до намаляване на свързването и по този начин до намаляване на специфичния ефект на този хормон.

Пострецепторният дефект на инсулиновото действие, според редица автори, се развива при продължително затлъстяване. Инсулиновата резистентност допринася за развитието на компенсаторна хиперинсулинемия, което води до по-нататъшно намаляване на чувствителността на периферните тъкани към действието на инсулина.

Глюкагонът няма съществена роля в патогенезата на гореспоменатите отклонения. Според литературни данни, неговата секреция не е нарушена при пациенти със затлъстяване с различна степен и продължителност.

Соматотропната функция на хипофизната жлеза играе основна роля в затлъстяването. Нейното нарушаване несъмнено е важно в патогенезата на появата, развитието и поддържането на излишно телесно тегло. Доказано е, че при затлъстяване от I-II степен базалната секреция на соматотропин не се променя, отговорът към инсулинова хипогликемия е намален. С увеличаване на телесното тегло се наблюдава намаляване на базалната секреция и липса на повишаване на нивото на соматотропин през нощта, отговорът към въвеждането на L-допа и освобождаващия фактор на растежния хормон е значително под нормата. Предполага се, че повишената секреция на соматостатин и нарушенията на допаминергичната регулация участват в генезиса на откритите нарушения на образуването на соматотропин.

Хипоталамо-хипофизно-репродуктивна система. Известно е, че при затлъстяване, нарушенията на менструалната и репродуктивната функция при жените и нарушенията на сексуалната функция при мъжете са доста често срещани.

Те се основават както на промени в централните регулаторни механизми, така и на промени в метаболизма на половите стероиди в периферията, по-специално в мастната тъкан. Затлъстяването влияе както върху времето на менархе, така и върху по-нататъшното развитие на менструалната функция. Масата на мастната тъкан в тялото е от не малко значение за нейната поява и нормалната циклична активност на яйчниците. Според хипотезата на Фриш-Ровел, менархе настъпва, когато телесното тегло достигне т.нар. критична маса, която е 48 кг (мастна тъкан - 22%). Тъй като момичетата с наднормено тегло растат по-бързо и натрупват „критичната“ маса в по-ранен период, менструацията им започва много по-рано, въпреки че често не се установява дълго време и често е нередовна в бъдеще. Затлъстяването може да е причина за по-висока честота на безплодие, вероятност от развитие на поликистозни яйчници и по-ранно настъпване на менопаузата. Резултатите от изследване на секрецията на гонадотропни хормони по време на цикъла при жени със затлъстяване не разкриват никакви особености. Има съобщения за известно намаляване на секрецията на FSH във фоликуларната фаза на цикъла и ниско преовулаторно покачване на LH. Базалната секреция на пролактин при затлъстяване не се различава от тази при здрави жени, но при повечето пациенти реакцията на пролактина към различни фармакологични стимули (инсулинова хипогликемия, тиролиберин, блокер на допаминовите рецептори - сулпирид) е намалена. Установени са изразени индивидуални различия в реакциите на гонадотропините към стимулация с лутеинизиращ хормон. Откритите нарушения показват дисфункция на хипоталамо-хипофизната система при тази патология. Периферният метаболизъм на естрогените и андрогените и тяхното свързване с плазмените протеини са от голямо значение за развитието на сексуални разстройства при затлъстяване. В мастната тъкан, вероятно в нейните стромални елементи, се наблюдава ускоряване на ароматизацията на андрогените, по-специално на тестостерон и андростендион в естрадиол и естрон, съответно, което води до хиперестрогенизъм, допринасящ за появата на маточно кървене. Някои пациенти могат да имат хиперандрогенизъм, причинен както от нарушена стероидогенеза в яйчниците, така и от повишено производство на андрогени от надбъбречните жлези. Ако обаче повишеното производство на последните се компенсира с ускоряване на метаболизма им, тогава симптомите на хиперандрогенизъм при жените могат да отсъстват. Отбелязва се промяна в съотношението андроген/естроген към неговото намаляване. Има индикации за връзка между характера на разпределението на мазнините и този показател. Предполага се наличието на регионална чувствителност на адипоцитите към стероиди, като преобладаването на андрогените се комбинира с увеличаване на адипоцитите предимно в горната половина на тялото. Някои жени със затлъстяване имат недостатъчно производство на прогестерон в лутеалната фаза на цикъла, което може да е причина за намаляване на фертилитета им. Освен това,Възможно е развитие на синдром на поликистозни яйчници (вторичен склерокистозни яйчници) с клинични признаци на хиперандрогенизъм. Хипоталамо-хипофизната дисфункция и нарушаването на периферния метаболизъм на половите стероиди в стромалните клетки на мастната тъкан играят основна роля в развитието на тези нарушения.

При мъже с наднормено тегло се наблюдават ниски плазмени нива на тестостерон при липса на клинични признаци на хипоандрогенизъм, очевидно поради увеличаване на свободната фракция на хормона. Периферното превръщане на тестостерона в естрадиол и андростендион в естрон е засилено, което често допринася за развитието на гинекомастия. В някои случаи се наблюдава намалена секреция на лутропин и съответно на тестостерон с умерени клинични симптоми на хипогонадотропен хипогонадизъм в резултат на инхибиране на механизма на обратна връзка на секрецията на гонадотропин от повишени нива на естроген.

Хипоталамо-хипофизно-надбъбречна система. Пациентите със затлъстяване от III-IV степен често имат нарушения в циркадния ритъм на секрецията на кортикотропин и кортизол. Като правило, плазмените нива на АКТХ и кортизол са нормални сутрин и ниски или над нормалните вечер. Реакцията на кортикотропин и кортизол към инсулинова хипогликемия може да бъде нормална, повишена или намалена. Пациентите с детско затлъстяване се характеризират с нарушения в механизмите за обратна връзка, които се разкриват при изследване на чувствителността на хипоталамо-хипофизната система към дексаметазон, прилаган в различно време на деня (сутрин и вечер). Голям брой пациенти (особено със затлъстяване от III-IV степен) имат повишена скорост на производство на кортизол, ускорен метаболизъм и повишена екскреция на 17-хидроксикортикостероиди в урината. Плазменото ниво на кортизол остава нормално, тъй като повишаването на скоростта на метаболитен клирънс на кортизола води до намаляване на съдържанието му в плазмата и чрез механизъм за обратна връзка стимулира секрецията на АКТХ. От своя страна, повишаването на скоростта на секреция на АКТХ води до повишаване на производството на кортизол и по този начин нивото му в плазмата се поддържа в нормални граници. Увеличаването на секрецията на кортикотропин също причинява ускоряване на производството на андрогени от надбъбречните жлези.

In vitro изследвания на метаболизма на кортизола в мастната тъкан показват, че тъканта е способна да окислява кортизола до кортизон. Тъй като последният инхибира секрецията на кортикотропин в по-малка степен, той може също да стимулира секрецията на кортизол.

Хипоталамо-хипофизно-щитовидна система. Много автори са посветили изследванията си на изучаването на функционалното състояние на щитовидната жлеза поради факта, че тиреоидните хормони са от голямо значение за регулирането на мастния метаболизъм и във връзка с все още дискутирания въпрос за възможността за използване на тиреоидни хормони за терапевтични цели при затлъстяване. Доказано е, че в началните стадии на заболяването секрецията на тиротропин, базална и стимулирана от тиротропин-освобождаващ хормон, остава в нормалните граници. И само при затлъстяване от III-IV степен при редица пациенти се наблюдава намаляване на реакцията на тиротропин към тиротропин-освобождаващ хормон. В някои случаи базалното ниво на тиреостимулиращ хормон в плазмата също спада.

Като правило, повечето пациенти с наднормено телесно тегло не показват промени в съдържанието на общи и свободни фракции на тиреоидни хормони. Характерът на храненето до голяма степен определя съдържанието на тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) в плазмата и тяхното съотношение. Общото калорийно съдържание на храната, както и съотношението на въглехидрати, протеини и мазнини, са важни параметри, определящи нивата на Т4 _, Т3 _и РТ3 _в кръвта. Откритите промени в съдържанието на тиреоидни хормони в кръвта в зависимост от количеството консумирана храна (особено въглехидрати) очевидно са компенсаторни и насочени към поддържане на стабилността на телесното тегло. Например, преяждането води до ускоряване на периферното превръщане на Т4 _в Т3 _, повишаване на Т3 в кръвта, а по време на гладуване се наблюдава намаляване на нивото на Т3 и повишаване на Т4 в кръвта.

Някои автори отбелязват промяна в чувствителността на периферните тъкани (наличие на резистентност) към тиреоидни хормони поради намаляване на рецепторните места. Съобщава се също, че в някои случаи свързването на Т4 _{с тироксин-свързващия глобулин е нарушено и чеТ4} се разгражда по-лесно, което води до намаляване на съдържанието на тироксин и съответно на трийодтиронин в тъканите, развитие на относителна тиреоидна недостатъчност и поява на клинични признаци на хипотиреоидизъм при такива пациенти.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]