Причини и патогенеза на синдрома на персистиращата галакторея и аменорея

Генезисът на патологичната хиперпролактинемия е хетерогенен. Предполага се, че синдромът на персистираща галакторея-аменорея, причинен от първично увреждане на хипоталамо-хипофизната система, се основава на нарушение на тоничния допаминергичен инхибиторен контрол на секрецията на пролактин.

Концепцията за първичен хипоталамо-хипоталамо-генезис предполага, че намаляването или отсъствието на инхибиторния ефект на хипоталамуса върху секрецията на пролактин води първо до хиперплазия на пролактотрофите и след това до образуване на хипофизни пролактиноми. Допуска се възможността за персистиране на хиперплазия или микропролактином, който не се трансформира в последващ стадий на заболяването (т.е. в макропролактином - тумор, простиращ се отвъд турското седло). В момента доминиращата хипотеза е за първична органична лезия на хипофизата (аденом), която не се открива в ранните етапи с конвенционални методи. Този аденом е моноклонален и е резултат от спонтанна или индуцирана мутация; освобождаващи хормони, множество растежни фактори (трансформиращ растежен фактор-алфа, фибробластен растежен фактор и др.) и дисбаланс между регулаторните влияния могат да действат като промотори на туморния растеж. В този случай излишъкът от пролактин води до производството на излишен допамин от невроните на тубероинфундибуларната система.

Тъй като синдромът на персистираща галакторея-аменорея често се развива на фона на хронична вътречерепна хипертония и много пациенти имат признаци на ендокраниоза, не може да се изключи ролята на невроинфекцията или черепната травма, включително в перинаталния период, като причина за по-нискостта на хипоталамичните структури.

Изследва се ролята на емоционалните фактори във формирането на синдрома на персистираща галакторея-аменорея. Възможно е негативните емоции, особено по време на пубертета, да причинят стресова хиперпролактинемия и ановулация.

Въпреки че са описани изолирани случаи на галакторея, развиваща се при сестри, няма убедителни доказателства в подкрепа на съществуването на наследствена предразположеност.

В допълнение към синдрома на персистираща галакторея-аменорея като самостоятелно заболяване, хиперпролактинемията може да се развие вторично при различни ендокринни и неендокринни заболявания, като хипогонадизмът в този случай е със смесен характер и се причинява не само от хиперпролактинемия, но и от съпътстващо заболяване. Органичните лезии на хипоталамуса (ксантаматоза, саркоидоза, хистиоцитоза X, хормонално неактивни тумори и др.) могат да бъдат причина за нарушен синтез или освобождаване на допамин от тубероинфундибуларните неврони. Всеки процес, който нарушава транспорта на допамин по аксоните към порталните съдове или прекъсва транспорта му по капилярите, води до хиперпролактинемия. Компресията на хипофизното стъбло от тумор, възпалителният процес в тази област, неговото пресичане и др. са етиологични фактори за развитието на хиперпролактинемия.

Някои пациенти имат синдром на празното седло или киста в неговата област. Възможно е едновременното съществуване на синдрома на празното седло и микроаденома на хипофизата.

Вторични симптоматични форми на хиперпролактинемия се наблюдават при състояния, съпроводени с прекомерно производство на полови стероиди (синдром на Щайн-Левентал, вродена дисфункция на надбъбречната кора), първичен хипотиреоидизъм, прием на различни лекарства, рефлекторни влияния (наличие на вътрематочен контрацептив, изгаряния и травми на гръдния кош), хронична бъбречна и чернодробна недостатъчност. Доскоро се предполагаше, че пролактинът се синтезира изключително в хипофизната жлеза. Имунохистохимичните методи на изследване обаче разкриха наличието на пролактин в тъканите на злокачествени тумори, чревна лигавица, ендометриум, децидуа, гранулозни клетки, проксимални бъбречни тубули, простата и надбъбречни жлези. Предполага се, че екстрахипофизният пролактин може да действа като цитокин, а неговите паракринни и автокринни действия са не по-малко важни за осигуряване на жизненоважните функции на организма от добре проучените ендокринни ефекти.

Установено е, че децидуалните клетки на ендометриума произвеждат пролактин, който е идентичен с хипофизния по своите химични, имунологични и биологични свойства. Такъв локален синтез на пролактин се определя от началото на процеса на децидуализация, увеличава се след имплантацията на оплодената яйцеклетка, достига пик до 20-25 гестационна седмица и намалява непосредствено преди раждането. Основният стимулиращ фактор на децидуалната секреция е прогестеронът, класическите регулатори на хипофизния пролактин - допамин, VIP, тиролиберин - нямат реален ефект в този случай.

Почти всички молекулярни форми на пролактин се намират в околоплодната течност, източникът на неговия синтез е децидуалната тъкан. Хипотетично, децидуалният пролактин предотвратява отхвърлянето на бластоциста по време на имплантация, потиска контрактилитета на матката по време на бременност, насърчава развитието на имунната система и образуването на сърфактант в плода, и участва в осморегулацията.

Значението на производството на пролактин от миометриалните клетки остава неясно. От особен интерес е фактът, че прогестеронът има инхибиращ ефект върху пролактин-секретиращата активност на мускулните клетки.

Пролактинът се открива в кърмата на хора и редица бозайници. Натрупването на хормона в секрецията на млечните жлези се дължи както на транспорта му от капилярите, обграждащи алвеоларните клетки, така и на локалния синтез. Понастоящем не е установена убедителна корелация между нивото на циркулиращия пролактин и честотата на рак на гърдата, но наличието на локално производство на хормона не ни позволява напълно да изключим ролята му в развитието или, обратно, инхибирането на развитието на тези тумори.

Наличието на пролактин се определя в цереброспиналната течност дори след хипофизектомия, което показва възможността за производство на пролактин от невроните на мозъка. Предполага се, че в мозъка хормонът може да изпълнява много функции, включително осигуряване на постоянството на състава на цереброспиналната течност, митогенен ефект върху астроцитите, контрол върху производството на различни освобождаващи и инхибиращи фактори, регулиране на промяната в циклите на сън и бодърстване, модификация на хранителното поведение.

Пролактинът се произвежда от кожата и свързаните с нея екзокринни жлези; фибробластите на съединителната тъкан са потенциален източник на локален синтез. В този случай изследователите смятат, че пролактинът може да регулира концентрацията на сол в потта и сълзите, да стимулира пролиферацията на епителни клетки и да засили растежа на косата.

Установено е, че човешките тимоцити и лимфоцити синтезират и секретират пролактин. Почти всички имунокомпетентни клетки експресират пролактинови рецептори. Хиперпролактинемията често съпътства автоимунни заболявания като системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, автоимунен тиреоидит, дифузна токсична гуша, множествена склероза. Нивото на хормона също надвишава нормата при повечето пациенти с остра миелолевкемия. Тези данни показват, че пролактинът играе ролята на имуномодулатор.

Хиперпролактинемията, вероятно с екстрахипофизен произход, често се наблюдава при редица онкологични заболявания, включително рак на ректума, езика, шийката на матката и белите дробове.

Хроничната хиперпролактинемия нарушава цикличното освобождаване на гонадотропини, намалява честотата и амплитудата на „пиковете“ на секрецията на LH, инхибира действието на гонадотропините върху половите жлези, което води до образуване на синдром на хипогонадизъм. Галактореята е чест, но не задължителен симптом.

Патологична анатомия. Въпреки многобройните данни, сочещи за широкото разпространение на микроаденоми в рентгенологично интактните или минимални, двусмислено интерпретируеми, промени в турското седло, редица изследователи допускат възможността за съществуването на така наречените идиопатични, функционални форми на хиперпролактинемия, причинени от пролактотрофна хиперплазия, дължаща се на хипоталамична стимулация. Пролактотрофна хиперплазия без образуване на микроаденоми често се наблюдава при отстранена аденохипофиза при пациенти със синдром на персистираща галакторея-аменорея. Известни са случаи на следродилна лимфоцитна инфилтрация на аденохипофизата, водеща до развитие на синдром на персистираща галакторея-аменорея. Вероятно са възможни различни варианти на развитие на този синдром по отношение на механизма.

Според светлинна микроскопия, повечето пролактиноми се състоят от еднородни овални или полигонални клетки с голямо овално ядро и изпъкнало ядро. При конвенционални методи на оцветяване, включително хематоксилин и еозин, пролактиномите често изглеждат хромофобни. Имунохистохимичното изследване разкрива положителна реакция за наличие на пролактин. В някои случаи туморните клетки са положителни за STH, ACTH и LH антисеруми (с нормални нива на тези хормони в кръвния серум). Въз основа на електронно-микроскопски изследвания се разграничават два подтипа пролактиноми: най-характерните са рядко гранулирани с диаметър на гранулите от 100 до 300 nm и гъсто гранулирани, съдържащи гранули с размер до 600 nm. Ендоплазменият ретикулум и Голджи комплексът са добре развити. Наличието на калциеви включвания - микрокалциферити - често помага за изясняване на диагнозата, тъй като тези компоненти са изключително редки при други видове аденоми.

Истинските хромофобни аденоми (хормонално неактивни тумори на хипофизата) могат да бъдат придружени от персистиращ синдром на галакторея-аменорея, дължащ се на хиперсекреция на пролактин от пролактотрофи, обграждащи аденома. Понякога хиперпролактинемия се наблюдава при заболявания на хипоталамуса и хипофизата, по-специално при акромегалия, болест на Иценко-Кушинг. В този случай се откриват или аденоми, състоящи се от два вида клетки, или плурипотентни аденоми, способни да секретират няколко хормона. По-рядко се открива едновременното съществуване на два или повече аденома от различни клетъчни типове или източникът на излишна секреция на пролактин е тъканта, обграждаща аденохипофизата.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]