Патогенеза на ювенилния хроничен артрит

Патогенезата на ювенилния ревматоиден артрит е интензивно изучавана през последните години. Развитието на заболяването се основава на активирането както на клетъчния, така и на хуморалния имунитет.

Чужд антиген се абсорбира и обработва от антиген-представящи клетки (дендритни, макрофаги и други), които от своя страна го представят (или информация за него) на Т-лимфоцитите. Взаимодействието на антиген-представяща клетка с CD4 ⁺ лимфоцити стимулира синтеза им на съответните цитокини. Интерлевкин-2 (IL-2), произведен по време на активирането на Т-хелпери тип 1, взаимодейства със специфични IL-2 рецептори върху различни клетки на имунната система. Това причинява клонално разширяване на Т-лимфоцитите и стимулира растежа на В-лимфоцитите. Последното води до масивен синтез на имуноглобулини G от плазмените клетки, повишена активност на естествените убийци и активира макрофагите. Интерлевкин-4 (IL-4), синтезиран от Т-хелпери тип 2, причинява активиране на хуморалния компонент на имунитета (синтез на антитела), стимулиране на еозинофилите и мастоцитите и развитие на алергични реакции.

Активираните Т-лимфоцити, макрофаги, фибробласти и синовиоцити са способни да произвеждат определен набор от провъзпалителни цитокини, които играят съществена роля в развитието на системни прояви и в поддържането на хронично възпаление в ставите.

Цитокини при ювенилен ревматоиден артрит

Цитокините са група полипептиди, които медиират имунния отговор и възпалението. Те активират клетъчния растеж, диференциация и активация. Цитокините могат да бъдат произведени от голям брой клетки, а тези, произведени от левкоцитите, се наричат интерлевкини. В момента са известни 18 интерлевкина. Левкоцитите произвеждат също интерферон-гама и тумор некрозис фактори алфа и бета.

Всички интерлевкини се разделят на две групи. Първата група включва IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 и IL-10, те осигуряват имунорегулация, по-специално пролиферация и диференциация на лимфоцитите. Втората група включва IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-алфа. Тези цитокини осигуряват развитието на възпалителни реакции. Прекурсорът на Т-лимфоцитите (Т-лимфоцити) се диференцира в два основни типа Т-хелпери. Степента на поляризация и хетерогенност на Т-лимфоцитите отразява естеството на антигенните стимули, насочени към определени клетки. Поляризацията на Th1/2 се определя при инфекциозни заболявания: лайшманиоза, листериоза, микобактериална инфекция с хелминти, както и при наличие на неинфекциозни персистиращи антигени, по-специално при алергии и автоимунни заболявания. Освен това степента на поляризация на лимфоцитите се увеличава с хронизиране на имунните отговори. Диференциацията на Т-хелперите протича главно под влиянието на два цитокина - IL-12 и IL-4. Интерлевкин-12 се произвежда от моноцитни антиген-представящи клетки, по-специално дендритни, и причинява диференциация на Th0 в Th1, които участват в активирането на клетъчната връзка на имунитета. Интерлевкин-4 насърчава диференциацията на Th0 в Th2, които активират хуморалната връзка на имунитета. Тези два начина на диференциация на Т-лимфоцитите са антагонистични. Например, IL-4 и IL-10, произвеждани от типа Th2, инхибират активирането на типа Th1.

Th1 синтезират интерлевкин-2, интерферон-гама и тумор некрозис фактор-бета, които предизвикват активиране на клетъчния компонент на имунитета. Th2-тип синтезират IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13 - цитокини, които насърчават активирането на хуморалния компонент на имунитета. Th0 може да произвежда всички видове цитокини.

Цитокините обикновено се разделят на про- и противовъзпалителни или цитокинови инхибитори. Провъзпалителните цитокини включват IL-1, TNF-алфа, IL-6, интерферон-гама, противовъзпалителните цитокини включват IL-4, IL-10 и IL-13, както и антагониста на IL-1 рецептора, трансформиращия растежен фактор-бета, разтворим рецептор за туморни некрозисни фактори. Дисбалансът на про- и α-възпалителните цитокини е в основата на развитието на възпалителния процес; той може да бъде остър, като например при Лаймска болест, когато се наблюдава значително повишаване на IL-1 и TNF-алфа, и дългосрочен, като например при автоимунни заболявания. Дългосрочният цитокинов дисбаланс може да е следствие от наличието на персистиращ антиген или генетично обусловен дисбаланс в цитокиновата мрежа. При наличието на последния, след имунен отговор към отключващ агент, който може да бъде вирус или бактерия, хомеостазата не се възстановява и се развива автоимунно заболяване.

Анализът на характеристиките на клетъчния отговор при различни варианти на протичане на ювенилния ревматоиден артрит показа, че при системния вариант има смесен Thl/Th2-1 отговор с преобладаване на активността на тип 1 хелпери. Пауциартикуларните и полиартикуларните варианти на протичане на ювенилния ревматоиден артрит са свързани в по-голяма степен с активирането на хуморалната връзка на имунитета и производството на антитела, следователно с преобладаващата активност на тип 2 хелпери.

Като се има предвид, че биологичният ефект на цитокините зависи от тяхната концентрация и връзките с техните инхибитори, са проведени редица изследвания, целящи да се установи корелация между активността на различните варианти на ювенилен ревматоиден артрит и цитокините. Резултатите, получени в хода на изследванията, са нееднозначни. Повечето изследвания показват, че системният вариант на заболяването корелира с повишаване на нивото на разтворимия IL-2 рецептор, както и на IL-6 и неговия разтворим рецептор, което усилва активността на самия цитокин, антагонист на IL-1, чийто синтез се стимулира от IL-6. Синтезът на IL-6 също се усилва от TNF-алфа. Анализът на нивата на разтворимите TNF рецептори от тип 1 и 2 показва тяхното повишаване и корелация с активността на системния вариант на ювенилен ревматоиден артрит.

При пациенти с пауциартикуларен ювенилен ревматоиден артрит и спондилоартропатия се откриват предимно повишени нива на IL-4 и IL-10, което е свързано с липсата на развитие на значителни ерозивни промени в ставите, съответно инвалидизация на пациента и по-добър изход от този вариант на заболяването, за разлика от полиартикуларния и системния ювенилен ревматоиден артрит.

Имунопатогенеза на ювенилен хроничен артрит

Неизвестният антиген се възприема и обработва от дендритни клетки и макрофаги, които от своя страна го представят на Т-лимфоцитите.

Взаимодействието на антиген-представящата клетка (APC) с CD4+ лимфоцити стимулира синтеза на съответните цитокини. Интерлевкин-2, произведен по време на активирането на Thl, се свързва със специфични IL-2 рецептори, които се експресират върху различни клетки на имунната система. Взаимодействието на IL-2 със специфични рецептори причинява клонална експанзия на Т-лимфоцитите и усилва растежа на В-лимфоцитите. Последното води до неконтролиран синтез на имуноглобулини G (IgG) от плазмените клетки, повишава активността на естествените клетки убийци (NK) и активира макрофагите. Интерлевкин-4, синтезиран от Th2 клетки, води до активиране на хуморалния компонент на имунитета, проявяващо се чрез синтез на антитела, както и до активиране на еозинофили, мастоцити и развитие на алергични реакции.

Активираните Т-лимфоцити, макрофаги, фибробласти и синовиоцити също произвеждат провъзпалителни цитокини, които играят водеща роля в развитието на системни прояви и поддържането на хронично възпаление в ставите.

Различните клинични и биологични прояви на системния ювенилен ревматоиден артрит, включително треска, обрив, артрит, лимфаденопатия, мускулна атрофия, загуба на тегло, анемия, синтез на протеини в острата фаза, активиране на Т- и В-клетки, фибробласти, синовиални клетки и костна резорбция, са свързани с повишен синтез и активност на интерлевкин-1 (IL-1) алфа и бета, тумор некрозис фактор алфа (TNF-алфа) и интерлевкин-6 (IL-6).

Провъзпалителните цитокини не само определят развитието на екстраартикуларни прояви, но и активността на ревматоидната синовиална течност.

Ревматоидният синовит от първите си прояви има тенденция да стане хроничен с последващо развитие на разрушаване на меки тъкани, хрущял и кост. Причините за разрушаване на хрущялната и костната тъкан привличат специално внимание. Разрушаването на всички компоненти на ставата се причинява от образуването на панус, състоящ се от активирани макрофаги, фибробласти и активно пролифериращи синовиални клетки. Активираните макрофаги и синовиоцити произвеждат голям брой провъзпалителни цитокини: IL-1, TNF-алфа, IL-8, гранулоцитомакрофагов колониистимулиращ фактор и IL-b. Провъзпалителните цитокини играят водеща роля в поддържането на хроничното възпаление и разрушаването на хрущяла и костта при ювенилен ревматоиден артрит. Интерлевкин-1 и TNF-алфа стимулират пролиферацията на синовиоцити и остеокласти, усилват синтеза на простатандини, колагеназа и стромелизин от клетките на синовиалната мембрана, хондроцитите и остеобластите и индуцират синтеза и екскрецията на други цитокини от клетките на синовиалната мембрана, по-специално IL-6 и IL-8. Интерлевкин-8 усилва хемотаксиса и активира полиморфонуклеарните левкоцити. Активираните левкоцити произвеждат голям брой протеолитични ензими, което усилва процеса на резорбция на хрущяла и костите. При ювенилен ревматоиден артрит, не само хрущялът, но и костта могат да бъдат разрушени на разстояние от пануса, поради влиянието на цитокини, произвеждани от имунокомпетентни клетки и клетки на синовиалната мембрана.

Т-лимфоцитите, стимулирани по време на имунната реакция, произвеждат остеокласт-активиращ фактор, който повишава остеокластичната функция и по този начин увеличава костната резорбция. Освобождаването на този фактор се усилва от простагландини. Тяхното производство при ювенилен ревматоиден артрит е значително увеличено от различни видове клетки: макрофаги, неутрофили, синовиоцити, хондроцити.

По този начин, неконтролираните реакции на имунната система водят до развитие на хронично възпаление, понякога необратими промени в ставите, екстраартикуларни прояви и инвалидизация на пациентите. Като се има предвид, че етиологичният фактор на ювенилния ревматоиден артрит е неизвестен, неговата етиотропна терапия е невъзможна. От това следва логичният извод, че контрол върху протичането на този тежък инвалидизиращ процес може да се постигне само чрез патогенетична терапия, целенасочено повлияваща механизмите на неговото развитие, по-специално потискаща анормалните реакции на имунната система.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]