Натриев оксибат

Натриевият оксибат е натриевата сол на GHB; принадлежи към класа на оксикарбоксилните мастни киселини. По структура е близък до GABA, която участва в естествените метаболитни процеси на мозъка на бозайниците, един от продуктите на цикъла на Кребс, участва в процеса на синтез на мастни киселини и активира пентозния път на метаболизма на глюкозо-6-фосфата. В най-големи количества се среща в хипоталамуса и базалните ганглии. Освен това се намира в бъбреците, миокарда и скелетните мускули. GHB е открит и синтезиран много преди първото му клинично приложение през 1960 г. от известния А. Лаборит. GHB не може да преодолее кръвно-мозъчната бариера; тази способност му се придава от формата на натриева сол.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Натриев оксибат: място в терапията

Предимствата на натриевия оксибат по време на поддържаща анестезия са ясно видими по време на анестезия при възрастни, отслабени пациенти, на фона на интоксикация, чернодробна и бъбречна недостатъчност. Показан е при пациенти с тежка ендогенна интоксикация, хипоксия от всякаква етиология. Може да се комбинира и с всякакви инхалаторни и/или интравенозни анестетици. Поради бавното развитие на хипнотичния ефект по време на индукция, се препоръчва комбинирането му с барбитурати. Но намаляването на общата доза на натриев оксибат го лишава от очевидните му предимства. Ето защо натриевият оксибат като хипнотик сега се използва ограничено (само в Русия, бившите съветски републики и някои европейски страни).

В педиатрията, натриевият оксибат, приеман перорално или ректално, е добро средство за постоперативна седация. В интензивното отделение се използва за адаптиране на пациента към респиратор. Напоследък това приложение на натриев оксибат е критикувано, което обаче не бива да се свързва с тежестта на седативно-хипнотичните свойства на лекарството, а с методологията на респираторната терапия.

В акушерството натриевият оксибат се използва за така наречената терапевтична акушерска анестезия. Лекарството има транквилизиращ ефект, отпуска шийката на матката и едновременно с това повишава силата и честотата на маточните контракции и чувствителността ѝ към окситоцин. Има антихипоксичен ефект върху плода. Натриевият оксибат е намерил приложение в лечението на алкохолизъм за облекчаване на възбуда, махмурлук и симптоми на абстиненция.

Натриевият оксибат не осигурява бързо настъпване на сън. Въпреки това, заедно с етомидат, в препоръчителните дози, той практически няма потискащ ефект върху хемодинамиката.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Точният механизъм на действие на натриевия оксибат е спорен. Въпреки афинитета си с GABA, той не действа директно върху нейните рецептори. Натриевият оксибат не е прекурсор на GABA, както се смяташе преди. Предполага се, че основният механизъм за изключване на съзнанието се състои в блокиране на предаването на постсинаптично ниво в ядрата на ретикуларната формация и директно инхибиране на активността на кората. Той инхибира GABA трансаминазата, насърчава натрупването на γ-бутиролактат, което води до потискане на невронната активност. На ниво гръбначен мозък се инхибира проводимостта на възбуждането и намалява мускулният тонус. Освен това, натриевият оксибат повишава концентрацията на допамин в мозъка. Адренергичният компонент на действието на натриевия оксибат се потвърждава от намаляване на неговата активност при високо ниво на адреналин в кръвта на фона на действието на пропранолол.

Поради възникването на дисоциация между таламокортикалната и лимбичната система, анестезията, причинена от кетамин, обикновено се нарича дисоциативна.

Ефект върху централната нервна система

Натриевият оксибат има транквилизиращ и хипнотичен ефект. Аналгетичните свойства са слаби. Има изразена зависимост на ефекта от използваната доза, но чувствителността към лекарството е индивидуална. Заспиването протича плавно, без стадия на възбуда. При бързо интравенозно приложение са възможни миоклонус и двигателно безпокойство. Като цяло има антиконвулсивен ефект.

Електроенцефалографска картина

ЕЕГ по време на анестезия с натриев оксибат е до голяма степен парадоксална и подчертава неяснотата на нейния ефект върху взаимодействието на мозъчната кора и ретикуларната формация. Промените в ЕЕГ са фазови. Началните етапи се характеризират с епилептоидно възбуждане. С задълбочаването на анестезията пароксизмалната картина се заменя с депресия на ЦНС със забавяне на ритъма и намаляване на амплитудата. Наблюдава се дисоциация между електрофизиологичната картина и клиничното състояние: дълбоко ниво на депресия на ЦНС според ЕЕГ картината (сигма вълни с периоди на потискане) е клинично съпроводено с повърхностна анестезия.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ефект върху сърдечно-съдовата система

Натриевият оксибат причинява известно забавяне на сърдечната честота, особено забележимо по време на дълбока анестезия. Ефектът върху кръвното налягане е по-слабо изразен. Тези промени се изравняват по време на операцията поради недостатъчно потискане на ЦНС.

Като цяло, натриевият оксибат има незначителен ефект върху сърдечно-съдовата система и според много изследователи дори има стабилизиращ ефект. По-специално, прагът на сърдечно мъждене се повишава. Това определя употребата на натриев оксибат при пациенти с висок риск от развитие на сърдечно-съдови усложнения и с начални хемодинамични нарушения, включително хиповолемия и хеморагичен шок.

Влияние върху дихателната система

Ефектът на натриевия оксибат върху дишането също не е толкова голям, колкото този на други хипнотици. В терапевтични дози дихателният център не се потиска, дишането се забавя, но става по-дълбоко. Това позволява да се извършват дори краткосрочни интервенции, като същевременно се запазва самостоятелното дишане на пациента. Въпреки това, в относително високи дози, той причинява значително отпускане на фарингеалните мускули и запушване на горните дихателни пътища.

Ефекти върху стомашно-чревния тракт и бъбреците

Натриевият оксибат увеличава мезентериалния кръвоток (почти два пъти), а също така стабилизира бъбречния кръвоток, увеличава гломерулната филтрация и диурезата. Освен това, натриевият оксибат оптимизира чернодробния метаболизъм по аеробния път. При системен прием той намалява нивата на холестерола и повишава нивата на кръвната захар. Не повлиява протеиновия метаболизъм или съсирването на кръвта.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ефект върху ендокринния отговор

Натриевият оксибат причинява временно потискане на навлизането на допамин в мозъчните клетки, значително повишаване на нивата на соматотропния хормон и пролактин. Наред с това се активира синтезът на протеини (анаболен ефект). Нивото на GCS не се променя значително; настъпва известна хиперинсулинемия. Обикновено нивото на ACTH се повишава (предимство пред етомидат при пациенти с намалена функция на надбъбречната кора). Предполага се, че склонността на натриевия оксибат към хипокалиемия и хипернатриемия е свързана с неговия ефект върху ренин-ангиотензин-алдостероновата система.

Натриевият оксибат значително стимулира функцията на хипофизната жлеза. Очевидно това определя класификацията му като психоенергиен агент и сексуален стимулант (афродизиак).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Ефект върху невромускулното предаване

Натриевият оксибат причинява отпускане на скелетните мускули. Действието е централно, а не периферно.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Толерантност и зависимост

При употреба на натриев оксибат не се наблюдава физическа зависимост, но е възможно психологическо пристрастяване.

Фармакокинетика

Основният път на приложение на натриев оксибат е интравенозно. Разрешено е и интрамускулно приложение. При деца лекарството се прилага перорално или ректално.

Сънят настъпва 4-7 минути след началото на интравенозното приложение. Максималната концентрация в кръвта се достига след 15 минути. При перорално приложение ефектът започва след 10-20 минути, пиковата концентрация се достига след 20-60 минути, продължителността на действието е 1-3 часа, остатъчни ефекти са възможни за 2-4 часа. Клирънсът е 14 ml/kg/min. Натриевият оксибат се метаболизира почти напълно до въглероден диоксид и вода (около 90% от лекарството) и се елиминира през белите дробове. Разделянето се осъществява в цикъла на Кребс в тъканите на мозъка, сърцето, бъбреците. Около 3-5% от непромененото лекарство се екскретира през бъбреците.

Противопоказания

Натриевият оксибат не трябва да се използва при пациенти с некоригирана хипокалиемия, тежка гестоза, миастения, епилепсия, тиреотоксикоза, феохромоцитом или свръхчувствителност към него.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Поносимост и странични ефекти

Поради своята „естественост“ за организма, натриевият оксибат има висок терапевтичен индекс. В препоръчителни дози, той обикновено се понася добре и няма токсични ефекти. Страничните ефекти са най-вероятни при бързо приложение и употреба на големи дози от лекарството. Прекомерните дози (повече от 5 g) причиняват кома. Токсичните ефекти могат да се увеличат при комбиниране с други психотропни лекарства, включително алкохол. Няма специфични антидоти. Употребата на аналептици е неефективна и следователно нежелателна.

Болка при поставяне

Когато се прилага натриев оксибат, практически няма реакция от страна на венозната стена.

Опитите за ускоряване на индукцията чрез увеличаване на скоростта на приложение на натриев оксибат могат да доведат до възбуда, миоклонус и гърчове. Това може да се избегне чрез предписване на бензодиазепин и добавяне на малки дози барбитурати или кетамин.

Хемодинамични промени

Натриевият оксибат само във високи индукционни дози (повече от 300 mg/kg) повлиява хемодинамиката, което се проявява с тенденция към артериална хипотония и брадикардия.

Алергични реакции

Натриевият оксибат не освобождава хистамин и обикновено не причинява алергични реакции.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Синдром на следоперативно гадене и повръщане

Гадене и повръщане са по-вероятни след перорален прием на натриев оксибат.

Реакции на пробуждане

В допълнение към бавното развитие на съня, инерцията и лошия контрол, недостатъците на анестезията с натриев оксибат са също бавното събуждане и вероятността от възбуда и повръщане. След събуждане пациентите изпитват чувство на пълен сън, прилив на сили и емоционален комфорт. В следоперативния период лекарството може да причини замаяност.

Други ефекти

Натриевият оксибат активно насърчава движението на калий от плазмата в клетката. Това е съпроводено с хипокалиемия и може да изисква корекция. Но добавянето на лекарството към поляризиращата смес е изключително полезно, когато е необходимо да се увеличи вътреклетъчната концентрация на калий. Горното действие на натриевия оксибат, заедно с намаляване на скоростта на нарастване на азотемията, има положителен ефект при лечението на бъбречна недостатъчност.

Взаимодействие

Натриевият оксибат се комбинира благоприятно с инхалаторни анестетици, лекарства за невролептаналгезия (НЛА), кетамин, локални анестетици. GHB и наркотични аналгетици, анестетици, невролептици имат взаимно потенциращ ефект. Комбинацията с фентанил увеличава хемодинамичната депресия в сравнение с еднократното му приложение.