Наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Шофар)

Наследствената сфероцитоза (болест на Минковски-Шофард) е хемолитична анемия, основана на структурни или функционални нарушения на мембранните протеини, протичащи с вътреклетъчна хемолиза.

Немският терапевт О. Минковски (1900) е първият, който описва фамилната хемолитична анемия; М. А. Шофард (1907), френски терапевт, открива намаляване на резистентността на еритроцитите и свързаното с това повишаване на хемолизата при пациентите.

Заболяването е широко разпространено, с честота 1:5000 в популацията. Предава се по автозомно доминантен начин; около 25% от случаите са спорадични, причинени от появата на нова мутация.

По-често се среща сред жителите на Северна Европа, където разпространението на заболяването е 1 на 5000 души население.

Автозомно-доминантното унаследяване се наблюдава в приблизително 75% от случаите. Тежестта на анемията и степента на сфероцитоза могат да варират между членовете на семейството. В 25% от случаите няма фамилна анамнеза. При някои пациенти промените в лабораторните параметри са минимални, което предполага автозомно-рецесивен модел на унаследяване, докато други случаи са резултат от спонтанни мутации.

Как се развива болестта на Минковски-Шофард?

Свързано с наследствен дефект на еритроцитната мембрана под формата на дефицит на определени структурни протеини (спектрини, анкирини, актини). Тези протеини служат за поддържане на биконкавната форма на еритроцитите и същевременно им позволяват да се деформират при преминаване през тесни капиляри. Съществува изолиран частичен дефицит на спектрин, комбиниран дефицит на спектрин и анкирин (30-60% от случаите), частичен дефицит на band 3 протеин (15-40% от случаите), дефицит на протеин 4.2 и други, по-малко значими протеини. Дефицитът на тези протеини води до дестабилизиране на липидната структура на еритроцитната мембрана и се нарушава функционирането на натриево-калиевата помпа на мембраната. Пропускливостта на еритроцита за натриеви йони се увеличава. Навлизайки в клетката, натрият дърпа вода със себе си. Подувайки се, еритроцитът придобива сферична форма - най-енергийно изгодната. В този случай диаметърът му намалява, но дебелината му се увеличава. Такъв еритроцит, поради променената структура на мембраната, не е способен на трансформация при преминаване през малки интерсинусоидални пространства на слезката, където концентрацията на глюкоза и холестерол е намалена, което допринася за още по-голямо подуване на еритроцита. Това преминаване е съпроводено с откъсване на липидните структури. Еритроцитът става все по-дефектен и малък. Такъв еритроцит се възприема от макрофагите на слезката като чужд, заловен и унищожен. По този начин настъпва вътреклетъчна хемолиза. Продължителността на живота на еритроцитите рязко се намалява (до 12-14 дни) поради силното им износване, тъй като е необходима повече енергия за отстраняване на натриеви йони от клетката, които влизат в клетката в излишък. Компенсаторната еритроеза в костния мозък се увеличава. В резултат на хемолизата количеството на индиректния билирубин в кръвта се увеличава, но няма рязко увеличение, тъй като черният дроб значително повишава функционалната си активност: увеличава образуването на директен билирубин, в резултат на което се увеличава концентрацията му в жлъчката и съдържанието му в жлъчните пътища. В този случай често се образуват билирубинови камъни в жлъчния мехур и пътищата - развива се холелитиаза. Вследствие на това може да се появи механична жълтеница: количеството на стеркобилиноген и съдържанието на уробилин се увеличават. След 10-годишна възраст жлъчни камъни се откриват при половината от пациентите, които не са претърпели спленектомия.

Патогенеза на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Шофард)

Симптоми на болестта на Минковски-Шофард

Тежестта и разнообразието на клиничната картина се определят от вида на структурния протеин, липсващ от еритроцитната мембрана (дефицитът на α-веригата на спектрина се унаследява по автозомно доминантен начин и е лек, докато дефицитът на бета-веригата причинява тежко заболяване, унаследявано по автозомно рецесивен начин). В половината от случаите наследствената сфероцитоза се проявява още в неонаталния период, имитирайки картината на хемолитична болест на новороденото или продължителна конюгационна хипербилирубинемия. Клиничната картина на хемолитичната криза се състои от триада от симптоми: бледност, жълтеница, спленомегалия. Кризите могат да бъдат провокирани от инфекциозни заболявания, прием на редица лекарства, но могат да бъдат и спонтанни. В интеркризисния период пациентите не се оплакват, но уголемената им слезка винаги е палпируема. Колкото по-тежко е заболяването, толкова по-изразени са някои фентипични характеристики, а именно: куловиден череп, готическо небце, широк носов мост, големи пространства между зъбите. Тези промени в костната тъкан са свързани с компенсаторна хиперплазия на костния мозък (еритроиден зародиш) и, като следствие, остеопороза на плоските кости. В зависимост от тежестта на наследствената сфероцитоза, степента на изразяване на клиничните симптоми може да варира. Понякога жълтеницата може да е единственият симптом, за който пациентът се консултира с лекар. Именно за тези индивиди се отнася известният израз на М. А. Шофард: „Те са по-жълтени, отколкото болни.“ Наред с типичните класически признаци на заболяването, съществуват и форми на наследствена сфероцитоза, когато хемолитичната анемия може да бъде толкова добре компенсирана, че пациентът научава за заболяването само след съответния преглед.

Симптоми на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Шофард)

Усложнения на болестта на Минковски-Шофард

Най-честото усложнение на наследствената сфероцитоза е развитието на холелитиаза поради нарушение на метаболизма на билирубина. Често развитието на механична жълтеница при холелитиаза се бърка с хемолитична криза. При наличие на камъни в жлъчния мехур е показана холецистектомия заедно със спленектомия. Извършването само на холецистектомия е неподходящо, тъй като продължаващата хемолиза рано или късно ще доведе до образуване на камъни в жлъчните пътища.

Образуването на трофични язви е сравнително рядко усложнение, което се среща при деца. Язвите се появяват поради разрушаване на червените кръвни клетки, което води до тромбоза на кръвоносните съдове и развитие на исхемия.

Много рядко се наблюдават т. нар. арегенеративни или апластични кризи, когато повишената хемолиза не е съпроводена с повишена еритропоеза в продължение на няколко дни. В резултат на това ретикулоцитите изчезват от кръвта, анемията бързо се увеличава и нивото на индиректния билирубин спада. В момента водещата етиологична роля при това усложнение се отдава на парвовируса (B 19).

[ 1 ]

Как да разпознаем наследствената сфероцитоза?

Диагнозата на това заболяване е доста проста. Следните признаци правят диагнозата наследствена сфероцитоза безспорна: жълтеница, деформация на лицевия череп, увеличена слезка, сфероцитоза на еритроцитите, намалената им осмотична резистентност, висока ретикулоцитоза. Цялостното събиране на анамнеза играе голяма роля за установяване на правилната диагноза. Като правило, подобни симптоми могат да се открият при един от родителите на пациента, въпреки че тежестта им може да е различна (например, периодична жълтеница на склерата). В редки случаи родителите са напълно здрави. Диагностичните трудности често се дължат на холелитиаза, която обикновено съпътства наследствената микросфероцитоза (поради образуването на билирубинови камъни в каналите и жлъчния мехур). Индиректната билирубинемия, характерна за хемолизата, се замества от директна билирубинемия при холелитиаза - появява се механична жълтеница. Болка в областта на жлъчния мехур, известно уголемяване на черния дроб са чести признаци при наследствена микросфероцитоза. Често, в продължение на много години, пациентите погрешно се считат за болни от заболяване на жлъчните пътища или черния дроб. Една от причините за погрешната диагноза в този случай е липсата на информация за ретикулоцитите.

Лабораторната диагностика включва редица изследвания.

Клиничен кръвен тест - определят се нормохромна хиперрегенеративна анемия, микросфероцитоза на еритроцитите. По време на кризата може да има неутрофилна левкоцитоза с изместване наляво. Характерно е повишаване на СУЕ.

Биохимичният анализ на кръвта показва повишаване на индиректния билирубин, серумното желязо и ЛДХ.

Необходимо е да се изследва осмотичната резистентност на еритроцитите в разтвори на натриев хлорид с различни концентрации. При наследствена сфероцитоза се наблюдава намаляване на минималната осмотична резистентност, когато хемолизата на най-малко резистентните еритроцити започва още при концентрация на натриев хлорид от 0,6-0,7% (нормата е 0,44-0,48%). Максималната резистентност може да бъде повишена (нормата е 0,28-0,3%). Сред пациентите с наследствена сфероцитоза има индивиди, които въпреки очевидните промени в морфологията на еритроцитите, при нормални условия имат нормална осмотична резистентност на еритроцитите. В тези случаи е необходимо тя да се изследва след предварителна 24-часова инкубация на еритроцитите.

Морфологичните характеристики на еритроцитите при наследствена сфероцитоза включват сферична форма (сфероцити), намаляване на диаметъра (средният диаметър на еритроцит е <6,4 μm) и увеличаване на дебелината (2,5-3 μm при норма 1,9-2,1 μm) с обикновено нормален среден обем на еритроцитите. В тази връзка, в повечето клетки не се вижда централно просветление, тъй като еритроцитът се променя от биконкавен в сферичен.

Съдържанието на хемоглобин в еритроцитите остава в рамките на физиологичната норма или малко по-високо. Цветният индекс е близо до 1,0. Еритроцитометричната крива на Price-Jones е разтегната, изместена наляво.

Пункцията на костен мозък не е задължителна. Извършва се само в неясни случаи. Миелограмата трябва да покаже компенсаторно дразнене на еритроидния хематопоетичен път.

За провеждане на диференциална диагностика с имунни хемолитични анемии е необходимо да се извърши тестът на Кумбс. При наследствена сфероцитоза той е отрицателен.

Електрофорезата на мембранните протеини на еритроцитите в комбинация с количествено определяне на протеините позволява окончателно и надеждно потвърждаване на диагнозата на наследствена сфероцитоза.

Диференциална диагноза

Сфероцитоза на еритроцитите и други признаци на хемолиза (жълтеница, уголемен далак, ретикулоцитоза) се откриват и при автоимунни хемолитични анемии. За разлика от наследствената микросфероцитоза обаче, последните нямат промени в черепните кости или признаци на наследствена микросфероцитоза при нито един от родителите; при първите клинични прояви на автоимунна хемолиза няма значително уголемяване на далака или болка в жлъчния мехур, но анизоцитозата и пойкилоцитозата на еритроцитите са по-изразени, отколкото при микросфероцитоза. В съмнителни случаи е необходимо провеждане на теста на Кумбс, който е положителен (директен тест) в повечето случаи на автоимунна хемолитична анемия и отрицателен при наследствена микросфероцитоза.

Диагноза на наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Шофард)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лечение на болестта на Минковски-Шофард

Лечението по време на хемолитична криза се състои в заместителна терапия с еритроцити, когато хемоглобинът падне под 70 g/l. В някои случаи е необходима инфузионна терапия с детоксикираща цел. При високи нива на билирубин е показано лечение с албумин. В периода извън кризата трябва да се провежда лечение с холеретични лекарства. В случай на тежко протичане на заболяването в комбинация със забавяне във физическото развитие, съпроводено с чести кризи, изискващи постоянна заместителна терапия, е показана спленектомия. Освен това, показание за спленектомия е развитието на хиперспленизъм. Спленектомията не лекува тази патология, но след отстраняване на слезката основната платформа за разрушаване на червените кръвни клетки изчезва и животът им се удължава. Като правило, хемолитичните кризи не се повтарят при деца с отстранен слезак. Има и отрицателни аспекти на спленектомията. Отстраняването на слезката има отрицателен ефект върху имунологичната реактивност на детския организъм, наблюдава се намаляване на фагоцитната активност на левкоцитите и се увеличава податливостта към паразитни, гъбични и вирусни инфекции. Смята се, че отстраняването на далака води до развитие на синдром на хипоспленизъм, който се проявява в намаляване на жизнения тонус, психическа лабилност и намалена работоспособност. Потенциални рискови фактори за спленектомия са техническите трудности по време на операцията при пациенти с големи размери на органите, развитието на кървене по време и след операцията, както и инфекциозни и септични усложнения. Има случаи на фатални бактериални инфекции в късния следоперативен период при деца, претърпели спленектомия на възраст под 5 години. Ето защо спленектомията на възраст под 5 години не се препоръчва. Подготовката за спленектомия включва въвеждането на пневмококови и менингококови ваксини 2 седмици преди операцията, глюкокортикоиди и IVIG. През следващите 2 години е показано месечно приложение на бицилин-5. През последните години широко се прилага лапароскопска спленектомия, която има значително по-малко хирургични и следоперативни усложнения, оставя минимален козметичен дефект и позволява да се намали престоят на пациента в болница. Алтернатива на спленектомията може да се счита за ендоваскуларна оклузия на слезката - въвеждането в слезковата артерия на вещества, които причиняват нейния спазъм и впоследствие водят до развитие на инфаркт на слезката. 2-5% от тъканта след оклузия на органа запазва кръвоснабдяването си благодарение на колатерали. Това поддържа имунологичната реактивност на организма, което е важно за педиатричната практика. Тази операция има минимален брой усложнения. В чужбина проксималната емболизация на слезката най-често се използва няколко дни преди спленектомията, за да се намали рискът от усложнения след операцията.

Как се лекува наследствената сфероцитоза (болест на Минковски-Шофард)?

Изход

При леки случаи на заболяването, както и при навременна спленектомия, изходът е благоприятен. Ходът на наследствената сфероцитоза е вълнообразен. След развитието на кризата клиничните и лабораторните показатели се подобряват и настъпва ремисия, която може да продължи от няколко седмици до няколко години.