Лекарства, които повишават енергийния потенциал на клетките

В опростен вид, енергийното състояние на клетките (тъканите) може да се характеризира като съотношението на активните маси на АТФ системата - АТФ/АДФ. По същество то отразява текущия баланс между енергийния разход за поддържане на жизнеспособността и функциите на клетката и производството на АТФ по време на субстратно (гликолитично) и окислително фосфорилиране. Последното, разбира се, играе решаваща роля и изцяло зависи от запазването на нормалната функционална структура на митохондриите (йонна пропускливост на външната и вътрешната мембрана, техния заряд, подредеността на подреждането и действието на ензимите от дихателната верига и АДФ фосфорилирането и др.), снабдяването с кислород в количество, надвишаващо прага на използване от митохондриите, снабдяването с окислителни субстрати и редица други причини, разгледани подробно от биохимиците. Нарушенията в механизма на производство на енергия в „шокова клетка“ са нееднозначни, както и причините, които ги предизвикват. Несъмнено водеща роля играе хипоксията, която е сложен характер и е резултат от нарушения на външното дишане, белодробното кръвообращение, кислородната транспортна функция на кръвта, нарушения на системното, регионалното кръвообращение и микроциркулацията, ендотоксемията. Следователно, борбата с хипоксията на различни нива на възстановяване на кислородната каскада с помощта на инфузионна терапия, различни сърдечно-съдови и антитромботични средства остава основният начин за нейната превенция и лечение. Втората по важност причина за биоенергийни нарушения, до голяма степен вторична на хипоксията - увреждане на мембранните структури, по-специално на митохондриите, беше разгледана по-горе.

Нарушаването на енергийната хомеостаза на клетката и увреждането на нейните мембранни структури поставя проблема за разработване на средства за защита на клетката по време на шок и нормализиране на енергийния ѝ метаболизъм от страна на фармаколозите. „Реанимацията на клетъчно ниво“ при травми и шок е един от начините за решаване на проблема с предотвратяването на необратими състояния. Развитието на това направление е свързано с внедряването на нови идеи и надежди за задоволително решение на проблема с фармакологичната защита на организма по време на травми и шок. Разработването на антихипоксанти, лекарства, способни да намалят или елиминират ефектите от кислородното гладуване, може да се превърне в един от такива обещаващи подходи и да играе ключова роля в метаболитната „реанимация на клетката“ при шок.

Подобряването на енергийния статус на клетката може да се постигне или чрез намаляване на разхода на АТФ за специфична работа (например, високи дози барбитурати при церебрална исхемия, бета-адренолитици или калциеви антагонисти при миокардна исхемия), или чрез оптимизиране на използването на дефицитен кислород от митохондриите и клетката като цяло и увеличаване на производството на АТФ по време на гликолиза, и накрая, чрез попълване на вътреклетъчния АТФ пул с високоенергийни съединения, въведени отвън. Лекарствата, които повишават енергийния потенциал на клетката по един или друг начин, могат да бъдат разделени на четири групи по отношение на превенцията и терапията на шока:

1. антихипоксанти от групата на гутимините (обединени са от общи защитни свойства, установени или постулирани механизми на действие);
2. екзогенни високоенергийни съединения;
3. субстрати на окисление, ензими и коензими на дихателната верига;
4. лекарства от други фармакологични групи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Окислителни субстрати, ензими и коензими на дихателната верига

Масивното освобождаване на катехоламини при шок е съпроводено с намален глюкозен толеранс, който се причинява не само от гликогенолиза, но и, особено в началната фаза на шока, от намалени нива на инсулин поради стимулиране на алфа рецепторите на панкреатичните В-клетки. Следователно, фармакологичната регулация на клетъчния метаболизъм при шок и исхемия трябва да осигури подобрено доставяне на глюкоза до клетката и включването ѝ в енергийния метаболизъм. Пример за такъв терапевтичен подход е целенасоченото въздействие на „реполяризиращ разтвор“ (глюкоза + инсулин + калий) върху миокардния метаболизъм, превключвайки миокардния метаболизъм от окисление на мастни киселини към енергийно по-благоприятна глюкоза. Такава комбинация се използва успешно за лечение на шок при миокарден инфаркт и при сърдечно-съдова недостатъчност с други етиологии. Използването на „реполяризиращ разтвор“ при миокарден инфаркт стимулира абсорбцията на глюкоза от сърцето, инхибира окислението на NEFA, насърчава проникването на калий в миокардиоцитите, стимулира окислителното фосфорилиране и синтеза на АТФ. Гутимин има подобен ефект в присъствието на инсулин, но не и на глюкоза.

В анаеробни условия, освен гликолизата, е възможен и синтез на АТФ чрез обръщане на реакциите в дикарбоксилната част на цикъла на трикарбоксилните киселини, за да се образува сукцинат като краен продукт. В този случай, по време на редукцията на фумарат до сукцинат, освен АТФ, се образува окислен НАД, но ацидозата, натрупването на сукцинат и дефицитът на хексози ограничават тази реакция. Опитите за използване на фосфорилирани хексози от типа на Кори естер (глюкозо-1-фосфат, фруктозо-1,6-дифосфат) в клиниката се оказаха с малък практически успех.

Една от причините за субстратно гладуване при шок е появата на своеобразен блок по пътя на навлизането на пирувата в цикъла на трикарбоксилните киселини. Следователно, един от начините за повишаване на енергийния потенциал на клетката може да бъде използването на субстрати от цикъла на трикарбоксилните киселини, предимно сукцинат и фумарат. Използването на сукцинат при различни форми на кислородно гладуване е теоретично добре обосновано от М. Н. Кондрашова и др. (1973). По време на кислородно гладуване клетката използва главно янтарна киселина, тъй като нейното окисление не е свързано с NAD+. Това е безспорното предимство на сукцината пред NAD-зависимите субстрати (например алфа-кетоглутарат). Реакцията на окисление на сукцината в клетката до фумарат е вид "страничен вход" към дихателната верига и не зависи от конкуренцията с други субстрати за NAD+. Образуването на сукцинат е възможно и в цикъла на Робъртсън, чиито междинни метаболити са GABA, GHB и янтарен полуалдехид. Антихипоксичният ефект на натриевия оксибутират е свързан и със стимулиране на образуването на сукцинат. Включването на сукцинат и фумарат във формулировките на антишокови плазмозаместващи разтвори позволява значително повишаване на техните хемодинамични ефекти и терапевтичен ефект при хеморагичен и изгарящ шок.

Нарушаването на електронния транспорт по дихателната верига при шок спешно диктува необходимостта от използване на средства, които селективно повлияват окислително-редукционните процеси в клетката. Може да се предположи, че използването на антихипоксанти с електроноакцепторни свойства, като естествения електронен носител цитохром С или синтетични носители, ще позволи до известна степен да се компенсира дефицитът на крайния електронен акцептор - кислорода и частично да се възстанови окислителното фосфорилиране. В този случай се преследват определени цели: "отстраняване" на електрони от междинните звена на дихателната верига и окисление на пиридинови нуклеотиди в цитозола; предотвратяване на натрупването на високи концентрации на лактат и инхибиране на гликолизата, създаване на условия за допълнителни, освен гликолизата, реакции на субстратно фосфорилиране, които доставят АТФ.

Препаратите, способни да образуват изкуствени редокс системи, трябва да отговарят на следните изисквания:

1. имат оптимален редокс потенциал;
2. имат конформационна достъпност за взаимодействие с дихателни ензими;
3. имат способността да извършват както едно-, така и двуелектронен трансфер.

Такива свойства се срещат при някои ортобензохинони и 1,4-нафтохинони.

По този начин, представител на орто-бензохиноните, анило-метил-орто-бензохинон, е способен да взаимодейства както с митохондриалния фонд от пиридинови нуклеотиди, така и с екзогенни NAD и NADH. Доказано е, че това лекарство има способността да прехвърля електрони от коензим Q или метадон редуктаза не само към цитохром C, но и директно към кислород. Способността на бензохиноните да извършват екстрамитохондриално окисление на NADH, образуван по време на гликолипида, предотвратява натрупването на високи концентрации на лактат и инхибирането му на гликолизата. Положителните характеристики на изкуствените носители на електрони включват способността им да инхибират производството на лактат, което е по-изразено, отколкото при лекарствата от групата на гутимина, и да повишават pH на клетката. Наред с това, производните на орто-бензохиноните са способни да осъществяват функционални връзки между комплексите на дихателната верига, включително точките на конюгация, като същевременно изпълняват „совални функции“, подобно на убихинона.

Убихинонът или коензим Q е мастноразтворим хинон, структурно свързан с вътрешната митохондриална мембрана, изпълняващ колекторна функция в клетката, събирайки редуцирани еквиваленти не само от NADH дехидрогеназата, но и от редица други флавин-зависими дехидрогенази. Използването на ендогенен убихинон в експеримент с остра миокардна исхемия намалява размера на зоната на миокарден инфаркт, намалява съдържанието на лактат в кръвта и активността на серумната креатин киназа и лактат дехидрогеназа. Убихинонът „смекчава“ изчерпването на резервите на CPK и LDH в исхемичната зона на миокарда и съдържанието на фосфокретин в миокарда. Положителен ефект на убихинона е отбелязан при чернодробна исхемия.

Антихипоксанти от групата на гутимините

Механизмът на антихипоксично действие на лекарствата от тази група е поливалентен и не е изяснен на молекулярно ниво. В голям брой експериментални и по-малък брой клинични проучвания доказателствата за сравнително високата ефективност на лекарствата са феноменологични. В тази група защитното действие на гутимин и амтизол при шок, миокардна и мозъчна исхемия, бъбреци, черен дроб и вътрематочна хипоксия на плода е проучено по-добре от други. Гутимин и неговите аналози намаляват кислородната нужда на тъканите, като това намаление е лесно обратимо и се постига в резултат на икономично използване на кислород, а не на намаляване на функционалната активност на органите.

При шок, както е известно, натрупването на продукти на гликолизата (главно лактат) в комбинация с дефицит на окислителни субстрати и увеличаване на редукцията на пиридинови нуклеотиди ограничава интензивността на гликолизата чрез инхибиране на активността на лактатдехидрогеназата. При тези условия е възможно да се постигне прехвърляне на гликолизата към алактатния път или чрез мобилизиране на глюконеогенезата, или чрез превключване на цикъла на Кребс към окисление на пируват вместо на мастни киселини. Употребата на гутимин и неговите аналози позволява прилагането, главно, на първия фармакологичен подход. Лекарствата от тази група увеличават транспорта на глюкоза в клетките при хипоксия, активират гликолизата в мозъка, сърцето, черния дроб и тънките черва. В същото време те намаляват натрупването на лактат в органите и дълбочината на метаболитната ацидоза. При условия на достатъчно снабдяване с кислород на черния дроб и бъбреците, лекарствата от групата на гутимина стимулират глюконеогенезата, инхибират липолизата, индуцирана от катехоламини и АКТХ.

Гутимин и неговите аналози стабилизират биологичните мембрани, поддържайки техния електрически потенциал и осмотична резистентност, намаляват освобождаването на редица ензими от клетките (LDH, CPK, трансферази, фосфатази, катепсин). Една от най-значимите прояви на защитния ефект на антихипоксантите от групата на гутимините върху мембранните структури е запазването на структурната цялост и функционалната активност на митохондриите по време на кислородно гладуване. Гутиминът предотвратява нарушаването на калциево-транспортната функция на митохондриалните мембрани, като по този начин насърчава поддържането на конюгацията и фосфорилирането.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Екзогенни високоенергийни съединения

Правени са многобройни опити за парентерално приложение на АТФ за регулиране на клетъчните метаболитни процеси по време на шок и исхемия. Очакването на значителен енергиен принос на екзогенния АТФ към клетъчната енергия е нереалистично, тъй като той бързо се хидролизира, когато лекарството се приложи в съдовото русло. Включването на АТФ в липозомите е направило възможно удължаването на действието на лекарството и повишаване на неговата антихипоксична активност.

Голям брой изследвания са посветени на използването на ATP-M5C12 комплекса при различни форми на остра клетъчна „енергийна криза“: хеморагичен шок и тежки изгаряния, сепсис и перитонит, ендотоксинов шок и исхемично увреждане на черния дроб. Убедително е доказано, че при шок и исхемия на различни органи (сърце, черен дроб, бъбреци), ATP-M5C12 нормализира енергийната хомеостаза и клетъчните функции, коригирайки метаболитните нарушения и стимулирайки ендогенните процеси на синтез на ATP, но няма информация за клиничното му приложение. Механизмът на действие на ATP-M5C12 на клетъчно ниво не е напълно изяснен. Известно е, че в цитоплазмата, която се характеризира с високо съдържание на Mg2+ йони, ATP и ADP присъстват главно под формата на комплекси с магнезий - M5-ATP2~ и MgADP~. В много ензимни реакции, в които ATP участва като донор на фосфатна група, активната форма на ATP е именно неговият комплекс с магнезий - M5ATP2~. Следователно може да се предположи, че екзогенният ATP-M5C12 комплекс е способен да достигне клетката.

Друг представител на високоенергийните фосфати, фосфокреатинът (неотон), се използва успешно за терапевтични цели при миокардна исхемия. Защитният ефект на фосфокреатина при миокардна исхемия се дължи на неговото натрупване от миокарда, запазване на адениновия нуклеотиден пул и стабилизиране на клетъчните мембрани. Смята се, че по-слабо изразеното увреждане на сарколемата на кардиомиоцитите и по-слабо изразената хидролиза на адениновите нуклеотиди в исхемичния миокард след въвеждането на фосфокреатин очевидно са свързани с инхибирането на активността на 5-нуклеотидазата и фосфатазата. Фосфокреатинът също причинява подобни ефекти при миокардна исхемия.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Лекарства от други фармакологични групи

Натриевият усибутират и пирацетам трябва да бъдат включени в тази група лекарства.

Натриевият оксибутират (гама-хидроксимаслена киселина, GHB) има изразена антихипоксична активност и повишава устойчивостта на организма, включително на тъканите на мозъка, сърцето и ретината, към кислородно гладуване, и има противошоков ефект при тежки наранявания и кръвозагуба. Спектърът на неговото въздействие върху клетъчния метаболизъм е много широк.

Регулаторният ефект на GHB върху клетъчния метаболизъм се постига чрез активиране на контролираното митохондриално дишане и повишаване на скоростта на фосфорилиране. Лекарството е способно да активира цитохром оксидазата, да предпазва екстрамитохондриалния АТФ пул от хидролиза от АТФаза и да инхибира натрупването на лактат в тъканите. Механизмът на антихипоксичния ефект на GHB не се ограничава само до стимулиране на оксидативния метаболизъм. GHB и неговият редукционен продукт, сукцинатен полуалдехид, предотвратяват развитието на нарушения на азотния метаболизъм, характерни за хипоксията, предотвратявайки натрупването на амоняк и аланин в мозъчните и сърдечните тъкани и повишавайки концентрацията на глутамат.

Пирацетам (ноотропил) е циклична форма на GABA, но фармакологичните му свойства не са свързани с ефекта върху GABA рецепторите. Лекарството стимулира окислително-редукционните процеси в мозъка и повишава неговата устойчивост към хипоксия. Опитът с употребата на лекарството в експерименти и клинични проучвания за мозъчна исхемия показва, че най-добър ефект се наблюдава при ранното му приложение в комбинация с протеазни инхибитори (трасилол или годокс).