Лекарства, които предпазват биологичните мембрани от увреждане

Патогенетичните фактори, причиняващи клетъчно увреждане по време на шок и исхемия, са многобройни. Клетките на различни органи и тъкани са неравномерно чувствителни към тези фактори, като в една и съща тъкан (орган) увреждането е най-често фокално, отразявайки пространственото разпределение на локалните нарушения на микроциркулацията и ефектите на цитоагресивните вещества, метаболитните нарушения и синтеза на АТФ, отстраняването на „шлаки“ и изместванията на pH, както и други промени, които са трудни за отчитане. В резултат на комплекс от структурни и функционални нарушения (първоначално обратими) се формира състояние, което се нарича „шокова клетка“.

Сред многото взаимосвързани фактори на патогенезата на „шоковата клетка“ изглежда методологично полезно да се отделят, до известна степен изкуствено, тези, които са податливи на положително фармакологично действие и позволяват формулирането на редица допълнителни подходи към фармакотерапията на шока. Тези подходи са изследвани доста задълбочено експериментално, но само частично са приложени в клиничната практика. Необходимостта от допълнителни подходи се обяснява с факта, че решаващата роля за предотвратяване на прехода на клетката в „шоково състояние“ принадлежи на мерките и средствата, които коригират нарушенията на системния и регионален кръвен поток, дишането и кислородната транспортна функция на кръвта, хемокоагулацията, киселинно-алкалния баланс и други терапевтични интервенции на системно ниво. Като се има предвид това, могат да се идентифицират следните известни и обещаващи насоки, главно на клетъчно ниво, на фармакологична превенция и терапия на разстройствата при шок:

Разработване и изследване на лекарства, които предпазват биологичните мембрани от увреждане:

1. антиоксиданти (естествени и синтетични);
2. инхибитори на протеолитични ензими;
3. глюкокортикоиди и лекарства от други фармакологични групи.

Разработване и изследване на лекарства, които повишават енергийния потенциал на клетките:

1. антихипоксанти (антихипоксични лекарства);
2. окислителни субстрати и високоенергийни съединения.

Клетъчните мембрани с различна структура и функционално значение (плазмени, ендоплазмени, митохондриални, микрозомални, лизозомни, заедно с вградени или здраво сорбирани върху тях протеини) съставляват над 80% от сухата маса на клетката. Те създават структурната основа за подреденото разположение и оптималното действие на ензимите на електронния транспорт в дихателната верига и окислителното фосфорилиране, адаптивния и репаративен синтез на протеини с различно предназначение и нуклеотиди, ензими (различни АТФази), които осъществяват енергийно зависим транспорт на електролити (йони Na, Ca, K, Cl, вода и хидроксилни, фосфатни и други йони) и редица метаболити. Специфичната функционална активност на различните видове клетки е тясно свързана с клетъчните мембрани.

Естествено, нарушенията в целостта и функционалния капацитет на мембраните по време на шок и хипоксия от различно естество водят до тежки нарушения в активността и жизнеспособността на клетките, по-специално:

• по-нататъшно влошаване на енергийния статус на клетката поради разединяване на дишането и фосфорилирането и намаляване на производството на АТФ на единица консумиран О2;
• развитие на електролитен дисбаланс поради нарушаване на функцията на мембранните АТФази (различни йонни помпи) и движението на йони през мембрана, губеща полупропускливост в съответствие с йонния градиент (претоварване на цитоплазмата с Na, Ca йони, изчерпване на K йони и други по-фини промени в състава на микроелементите);
• нарушения във функционирането на биосинтетичния апарат и намаляване на репаративния капацитет на клетката в постшоковия период;
• Известно е, че увеличаването на пропускливостта на лизозомните мембрани с освобождаването на протеолитични и други хидролитични ензими, съдържащи се в органелите, в цитоплазмата, свързва процесите на автолиза в обратимо увредените клетки и прехода на увреждането към необратими.

Този далеч не пълен списък с нарушения доста ярко илюстрира важността на проблема с фармакологичната защита на биологичните мембрани при шок. Целенасоченото разработване на проблема обаче започна сравнително наскоро и практическите успехи могат да бъдат оценени като много скромни.

Факторите на патогенезата на увреждането на мембраните при исхемия и шок, чието образуване и действие потенциално могат да бъдат насочени към фармакологични агенти, са различни. Съответно, лекарствата със защитен ефект могат условно да бъдат разделени на няколко групи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Антиоксиданти

Липидната пероксидация (ЛПО) на различни мембрани напоследък получава голямо значение в механизма на необратимо увреждане на клетките в областите с намалено кръвоснабдяване, граничещи с некроза, и по време на тъканна реперфузия. ЛПО се осъществява неензимно, главно чрез железни комплекси с участието на кислород и химически агресивни свободни радикали, които могат да се образуват при нарушен метаболизъм. Незасегнатите тъкани имат доста мощна антиоксидантна система, включваща редица ензими (супероксид дисмутаза, каталаза, пероксидаза) и редокс системи с висока възстановителна активност, които прехващат свободните радикали (глутатион, токоферол и др.). Селенът действа като кофактор в доста сложна система за ендогенна антиоксидантна защита. Съществува динамичен баланс между комплекса от ЛПО фактори и антиоксидантната система на организма.

Синтетични вещества (дибунол, 3-оксипиридинови производни, натриев селинит и др.) и естествени антиоксиданти (токоферол, растителни катехини от групата на витамин Р, редуциран глутатион и др.) могат да действат като екзогенни фармакологични антиоксиданти. Лекарствата от втората група са по-малко токсични, имат способността да се включат в ендогенната система на антиоксидантните реакции и, очевидно, не намаляват активността на антиоксидантните ензими дори при относително продължителна употреба. Синтетичните антиоксиданти са не само по-токсични, но и постепенно инхибират активността на тъканните антиоксидантни ензими, ограничавайки възможността за физиологична защита. Следователно, те могат да се използват само за кратък курс в пика на активиране на липополизахарида.

Има много публикации, експериментално потвърждаващи целесъобразността на потискането на LPO при моделиране на остра миокардна исхемия с последваща реперфузия, при септичен, ендотоксинов, хеморагичен и травматичен шок. Тъй като използването на естествени антиоксиданти (с изключение на редуциран глутатион) в остри ситуации е технически невъзможно поради тяхната неразтворимост във вода, в експерименти на различни автори обикновено са използвани синтетични лекарства, които също имат по-висок антиоксидантен потенциал. Резултатите от тези сравнително многобройни експерименти могат да бъдат оценени положително: наблюдава се намаляване на размера на фокуса на некроза при миокардна исхемия поради запазване на граничните зони, намаляване на честотата на тежките ритъмни нарушения, а при шок - удължаване на продължителността на живота на опитните животни и увеличаване на преживяемостта във фиксирани периоди. По този начин, тази посока на фармакологична защита на биологичните мембрани от увреждане при шок и миокарден инфаркт (като причина за евентуален кардиогенен шок) трябва да бъде призната за обещаваща. Въпреки добрата теоретична обосновка за необходимостта от използване на антиоксиданти като акцептори на хидроксилни радикали, опитът с клиничното им приложение е твърде малък и резултатите са до голяма степен противоречиви.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Инхибитори на протеолитични ензими

Целта на използването на лекарства от тази група (трасилол, контрикал, халидор и др.) е да се инхибира вторичното увреждащо автолитично действие на лизозомните протеолитични ензими, които се освобождават поради повишена пропускливост на лизозомните мембрани от кръвни клетки и тъканни елементи, дължаща се на хипоксия, ацидоза, когато тяхната цялост е нарушена, и под влиянието на редица локално образувани биологично активни вещества (аутакоиди). Освободените протеолитични ензими от своя страна започват да разрушават протеиновите комплекси на мембраните, а също така допринасят за преминаването на „шоковите клетки“ в състояние на необратими увреждания.

Положителният ефект на протеолитичните ензимни инхибитори върху протичането на шок с различен генезис и миокарден инфаркт е демонстриран от много автори в различни експерименти. Това е дало основание за практическото приложение на протеолизните инхибитори при шок и миокарден инфаркт със задоволителни резултати. Без да решават проблема като цяло, разбира се, тези средства са полезни допълнителни фактори в шоковата терапия.

Глюкокортикоиди и лекарства от други фармакологични групи

Глюкокортикоидите имат многостранен ефект върху организма, а тяхната ефективност при септичен и анафилактичен шок днес не е под съмнение. Що се отнася до шоковото приложение на макродози глюкокортикоиди (метилпреднизолон, дексаметазон и др.) при миокарден инфаркт и церебрална исхемия, първите прекалено оптимистични оценки на клиницистите са заменени от резервирано отношение и дори отричане на полезността на лекарствата. От многостранния ефект на глюкокортикоидите върху организма, в този раздел е препоръчително да се отдели техният защитен ефект върху биологичните мембрани. Този ефект до голяма степен (или недвусмислено) се дължи на способността на глюкокортикоидите чрез генетичния апарат на клетките да активират синтеза на специфични протеини - липокортини, инхибиращи действието на лизозомните фосфолипази. Други предполагаеми механизми на мембраностабилизиращия ефект на глюкокортикоидите все още нямат достатъчно сериозно основание.

Фосфолипазите (А и В) на лизозомите атакуват основните компоненти на биологичните мембрани (плазмени и органелни мембрани) - фосфолипиди, причинявайки тяхното разрушаване, структурно и функционално разпадане на различни мембрани. Инхибирането на фосфолипаза А също така забавя освобождаването на арахидонова киселина от мембраните и участието ѝ в метаболитната каскада с образуването на левкотриени, простагландини и техните вторични продукти (тромбоксани, простациклин). По този начин функцията на тези химични медиатори при алергични, възпалителни и тромботични процеси се потиска едновременно.

Трябва да се подчертае обаче, че при условия на енергиен дефицит, много енергоемкият синтез на липокортини може да бъде затруднен и механизмът на медиирано инхибиране на фосфолипазите може да се окаже ненадежден. Това принуди изследователите да търсят прости синтетични вещества, способни селективно да инхибират хидролитичните ефекти на фосфолипазите. Първите успехи в тази посока ни позволяват оптимистично да оценим перспективите на подобен подход за защита на „шоковите клетки“ от автолитично увреждане на мембранните структури.

Друг фактор, увреждащ мембраните при шок и миокарден инфаркт, са неестерифицираните мастни киселини (NEFA) с дълга (C12-C22) въглеродна верига, които имат детергентен ефект върху биологичните мембрани. По време на стрес, съпътстващ тази патология, се наблюдават доста благоприятни условия - освобождаване на катехоламини и ACTH. Тези стрес хормони (катехоламини - чрез бета-AR) активират аденилат циклазата в адипоцитите с превръщането на липазите в активна форма, разграждането на мастните резерви и освобождаването на значителни количества NEFA в кръвта. Последните не само имат увреждащ ефект върху мембраните, но и конкурентно инхибират усвояването на глюкоза от клетките. Най-изразен инхибиращ ефект върху освобождаването на NEFA се оказва от стрес-протективните агенти и бета-адренолитиците (анаприлин или пропранолол и др.). Употребата на бета-адренолитици е ограничена до началния стадий на миокардния инфаркт, освен ако няма противопоказания за тях. В този случай техният принос може да бъде значителен, но стрес-протективните агенти са от по-общо значение.

Друг начин за намаляване на излишъка от NEFA е да се увеличи тяхното използване от клетките в общия път на крайно окисление в митохондриите. Един от етапите, ограничаващи използването на NEFA, е техният транспорт през вътрешната митохондриална мембрана. Процесът се осъществява с помощта на трансфераза и нискомолекулен совалков превозвач - карнитин. Синтезът на карнитин е доста прост и използването му в експерименти и клинична практика при миокардна исхемия и шок позволява да се намали нивото на NEFA в кръвта поради по-интензивното им използване в тъканите и спомага за намаляване на размера на некротичния фокус в сърцето, по-благоприятно протичане на шока.

Група лекарствени вещества с антихипоксични свойства, които по един или друг начин повишават енергийния потенциал на клетките, имат и мембраностабилизиращ ефект. Тъй като за поддържане на полупропускливостта на биологичните мембрани и работата на различни транспортни АТФази (йонни помпи) е необходим постоянен приток на АТФ енергия, поддържането на функционалната структура на мембраните, техният повърхностен заряд, способността на мембранните рецептори да реагират на медиатори и хормони, а на митохондриите да извършват окислително фосфорилиране, са пряко свързани с енергийния потенциал на клетката. Следователно, специфичният антихипоксичен ефект на лекарствата от тази група, както и на екзогенните високоенергийни съединения, по своята същност допринася за стабилизирането на мембраните в условия на хипоксия, съпътстваща всякакъв вид шок. Освен това, някои антихипоксични лекарства (гутимин, амтизол, етамерзол и др.) също имат антихипоксична активност, значително превишаваща токоферола, един вид стандарт на антиоксиданти. За разлика от антихипоксичните средства (антихипоксанти), за които антиоксидантните свойства не са необходими и са полезно допълнение към основната им активност, типичните антиоксиданти (дибунол, оксиметацин, токоферол и др.) са напълно лишени от антихипоксичен ефект.