Leflutab

Лефлутаб е лекарство с имуносупресивна терапевтична активност. Принадлежи към групата на основните антиревматични вещества.

Лекарството предотвратява процесите на клетъчна пролиферация, регулира имунната функция и освен това потиска имунните реакции и има противовъзпалителен ефект. [ 1 ]

Компонентът лефлуномид е ефективен при артрит и други автоимунни патологии, както и при трансплантация на органи – най-вече когато се използва по време на етапа на сенсибилизация. [ 2 ]

Показания Leflutab

Използва се като основен елемент (за намаляване на интензивността на проявите на заболяването и забавяне на процесите на увреждане на структурата на ставите) при лечението на активната фаза на ревматоиден или псориатичен артрит.

Формуляр за освобождаване

Терапевтичното вещество се освобождава под формата на таблетки - 30 или 90 броя (обем 10 mg) вътре в контейнер или 15, 30 или 90 броя (обем 20 mg) вътре в контейнер.

Фармакодинамика

Лефлуномид има по-ефективен ефект при автоимунни заболявания, когато се използва в ранен стадий на лезията. In vivo компонентът се метаболизира почти напълно и бързо, за да образува A771726, който има in vitro ефект и проявява терапевтична активност.

Елементът A771726, който е активният метаболитен компонент на лефлуномид, инхибира действието на ензима дехидрооротат дехидрогеназа и има антипролиферативни свойства. [ 3 ]

Фармакокинетика

Лефлуномид бързо се трансформира в активния продукт на разграждане A771726 по време на процесите на пресистемен метаболизъм (отваряне на пръстена) в черния дроб и чревната стена.

Данните за екскрецията, получени от тестове с 14C-маркиран лефлуномид, показват, че се абсорбира по-малко от 82-95% от лекарството. Времето, необходимо за достигане на плазмена Cmax на A771726, е променливо; тези стойности могат да се наблюдават в диапазона от 1-24 часа от момента на приложение на първата порция лекарство.

Лефлуномид може да се приема с храна, тъй като скоростта на абсорбция не се различава от тази при прием на гладно. Поради дългия полуживот на A771726 (приблизително 14 дни), в клинични тестове е използвана доза за насищане от 0,1 g в продължение на 3 дни, за да се постигне бързо фаза на плато за A771726. Установено е, че продължителността на фазата на плато при плазмени лекарствени стойности без използване на доза за насищане може да бъде приблизително 2 месеца.

В проучвания с многократно приложение при хора с ревматоиден артрит, фармакокинетиката на A771726 е била линейна в дозовия диапазон от 5-25 mg. В тези проучвания клиничното въздействие е било тясно свързано с плазмените нива на A771726 и дневната доза лефлуномид. След дневна доза от 20 mg, средното плазмено плато на A771726 е било 35 μg/mL. При достигане на платото, натрупаните плазмени нива са били приблизително 33-35 пъти по-високи от тези след единична доза.

В човешката кръвна плазма, A771726 претърпява екстензивен протеинов синтез (с албумин). Несинтезираната фракция на елемента A771726 е приблизително 0,62%. Синтезът на A771726 е линеен при всички терапевтични дози. Донякъде намален и по-променлив синтез на A771726 е наблюдаван в плазмата на индивиди с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност.

Обширният протеинов синтез на A771726 може да доведе до изместване на други лекарства с високо ниво на свързване с протеини. Тестовете за взаимодействие in vitro в протеиновия синтез, използващи варфарин при клинично значими параметри, не разкриха никакво взаимодействие. Това показа, че диклофенак с ибупрофен не може да замести A771726, въпреки че свободната фракция на компонента A771726 се увеличава два/три пъти при използване на толбутамид. Елемент A771726 замести диклофенак с ибупрофен и толбутамид, но стойностите на свободните фракции на тези лекарства се увеличиха само с 10-50%. Няма информация, че такъв ефект е от клинично значение. Поради изразения протеинов синтез на A771726, стойностите на неговия привиден обем на разпределение са доста ниски (приблизително 11 L). Не е наблюдавана значителна абсорбция на лекарството от червените кръвни клетки.

Лефлуномид претърпява метаболизъм с образуването на първични (A771726) и много вторични, включително TFMA, метаболитни елементи. Трансформацията на лекарството в A771726 и последващите процеси на метаболизма на A771726 не се осъществяват с помощта на един-единствен ензим, а се реализират в рамките на цитозолните и микрозомните фракции на клетките.

Проучвания за взаимодействия с циметидин (който неспецифично инхибира действието на хемопротеин P450) и рифампин (който неспецифично индуцира хемопротеин P450) показват, че CYP ензимите не участват значително в метаболизма на лефлуномид in vivo.

A771726 се екскретира с ниска скорост, с видими скорости на клирънс от приблизително 31 ml/час. Полуживотът е приблизително 14 дни.

При използване на маркирана доза лефлуномид, екскрецията на радиоактивния маркер се осъществява в равни части чрез урина и изпражнения (вероятно с екскреция чрез жлъчката). В изпражненията и урината, A771726 е определен 36 дни след еднократна употреба на лекарството. В урината основните метаболитни елементи са глюкурониди, производни на лефлуномид (главно в проби от първите 24 часа) и оксанилова киселина (производно A771726). В изпражненията е наблюдаван предимно A771726.

При перорално приложение на активен въглен или суспензия от холестирамин, скоростта на екскреция и скоростта на екскреция на A771726 са значително повишени, а плазмените му стойности са намалени. Смята се, че такъв ефект се развива поради диализа в стомашно-чревния тракт или прекъсване на усвояването му в черния дроб и тънките черва.

Дозиране и администриране

Терапията трябва да се провежда под наблюдението на лекар.

Лечението започва с перорално приложение на ударна доза от 0,1 g. Приема се веднъж дневно в продължение на 3 дни. Поддържащата доза при ревматоиден артрит е 10-20 mg (веднъж дневно), а при псориатичен артрит - 20 mg (веднъж дневно).

Развитието на терапевтичния ефект често се отбелязва след 1-1,5 месеца, а неговото увеличаване продължава до 4-6 месеца.

• Заявление за деца

Лефлутаб не се използва при лица под 18-годишна възраст - няма информация относно безопасността и терапевтичната ефикасност на лекарството при ювенилен ревматоиден артрит.

Употреба Leflutab по време на бременност

Употребата на лекарството по време на кърмене или бременност е забранена. Възможността за бременност трябва да се изключи преди започване на терапията.

Мъжете, употребяващи лекарството, трябва да бъдат предупредени за фетотоксичния ефект на лекарството и необходимостта от използване на контрацепция.

Противопоказания

Сред противопоказанията:

• тежка свръхчувствителност към лефлуномид или допълнителни компоненти на лекарството;
• тежки видове имунодефицит (например СПИН);
• чернодробна дисфункция;
• значителни нарушения на хематопоетичните процеси в костния мозък, тежка левкопения или тромбоцитопения и анемия, свързани с други фактори (с изключение на ревматоиден артрит);
• тежко заразяване, което не може да бъде контролирано;
• тежък стадий на хипопротеинемия (например по време на нефротичен синдром);
• умерено до тежко бъбречно увреждане (поради ограничен клиничен опит с употребата при такива нарушения);
• жени в репродуктивна възраст, които не използват контрацептиви.

Странични ефекти Leflutab

Основни странични ефекти:

• стомашно-чревни нарушения: гадене, заболявания, засягащи устната лигавица (язви по устните, афтозен стоматит), разхлабени изпражнения, болка в перитонеума и загуба на апетит, както и хепатит, холестаза с жълтеница, панкреатит и тежки стадии на чернодробни нарушения (недостатъчност или активна фаза на некроза);
• проблеми с хематопоетичните процеси: левкопения или тромбоцитопения, агранулоцитоза, анемия и еозинофилия;
• Дисфункция на сърдечно-съдовата система: тежко или умерено повишаване на кръвното налягане и васкулит;
• промени в метаболитните процеси: хипокалиемия, астения и загуба на тегло;
• проблеми с дихателната дейност: интерстициални процеси (включително пневмония);
• неврологични нарушения: замаяност, нарушения на вкуса, парестезия, астения, полиневропатия, тревожност и главоболие;
• епидермални лезии: тежка алопеция, епидермална сухота, екзема, алергия и еритема мултиформе;
• нарушения, свързани с функционирането на опорно-двигателния апарат: възпаление или разкъсване на сухожилия;
• инфекции: тежки форми на инфекции (включително опортюнистичен тип) и сепсис.

Свръх доза

В случай на отравяне се развиват болка в коремната област, левкопения, диария, анемия и повишаване на интрахепаталните тестове.

Лекарството се прекратява и се използват сорбенти с холестирамин.

Взаимодействия с други лекарства

Тежестта на страничните ефекти може да се засили от скорошна или едновременна употреба на хематотоксични или хепатотоксични вещества, както и в случай на прием на лекарства след приложение на лефлуномид, когато не се взема предвид времето, необходимо за пълното му елиминиране. Поради тази причина, чернодробните ензими и хематологичните стойности трябва да се следят внимателно в началния етап след прехода.

Процеси на ваксинация.

Не трябва да се извършва ваксинация с живи ваксини. Ако се планира такава процедура след прекратяване на приема на лекарството, трябва да се вземе предвид дългият полуживот на лефлуномид.

Варфарин и други индиректни коагуланти.

Има информация относно повишаване на PT стойностите, когато лекарството се използва в комбинация с варфарин. Взаимодействието на фармакокинетичните параметри с варфарин е наблюдавано в клинични изпитвания с A771726. Поради това, когато се използва комбинация с варфарин или друг кумаринов антикоагулант, е необходимо внимателно да се следят стойностите на MHB.

ГКС или НСПВС.

В случаите, когато пациентът вече използва кортикостероиди или НСПВС, употребата им може да бъде удължена след началото на приема на Leflutab.

Взаимодействия с други лекарствени продукти на лефлуномид.

Суспензия с активен въглен или холестирамин.

Лицата, приемащи лефлуномид, не трябва да приемат горепосочените вещества, тъй като те причиняват значително и много бързо намаляване на плазмените нива на A771726. Смята се, че този ефект се дължи на прекъсване на процесите на утилизиране на елемента в черния дроб и тънките черва или на диализа на A771726 в стомашно-чревния тракт.

Средства, които индуцират или инхибират активността на хемопротеин Р450.

Отделни in vitro тестове, използващи интрахепатални микрозоми, показват, че хемопротеин P450 (CYP) 1A2, както и 2C19 и 3A4, участват в метаболитните процеси на лефлуномид.

Когато единична доза от лекарството е приложена на лица, получаващи многократни дози рифампицин (който неспецифично индуцира действието на хемопротеин P450), стойностите на Cmax на A771726 се увеличават с приблизително 40%, докато стойността на AUC остава почти непроменена. Механизмът на тази реакция все още не е определен.

Ефекти на лефлуномид върху други лекарства.

Ефекти, свързани с репаглинид (субстрат на CYP2C8).

Средните стойности на Cmax и AUC на веществото се увеличават 1,7 и 2,4 пъти при многократно приложение на A771726. Това предполага, че елементът A771726 инхибира ензима CYP2C8, когато действа in vivo. Необходимо е да се следи състоянието на лица, употребяващи лекарства, чиито метаболитни процеси се осъществяват с участието на CYP2C8 (сред тях, освен репаглинид, също пиоглитазон с паклитаксел или розиглитазон), тъй като те могат да имат по-интензивен ефект.

Ефектът, който се упражнява върху кофеина (е субстрат на CYP1A2 елемента).

При многократно приложение на A771726, средната Cmax и AUC на веществото намаляват с 18% и 55%. От това може да се заключи, че A771726 е способен слабо да индуцира действието на CYP1A2 при in vivo условия. Следователно, вещества, чийто метаболизъм е свързан с CYP1A2 елемента (сред тях алосетрон с дулоксетин, тизанидин и теофилин), трябва да се използват с голямо внимание, тъй като тяхната ефективност може да бъде отслабена.

Ефекти върху субстратите на OATP елемент 3.

При прилагане на многократни дози A771726 е наблюдавано увеличение на средните стойности на цефаклор - Cmax (с 1,43 пъти) и AUC (с 1,54). Това предполага, че елементът A771726 инхибира активността на OATP 3 in vivo. Поради това е необходимо Leflutab да се използва с изключително внимание в комбинация със субстрати на веществото OATP 3 (в допълнение към цефаклор, те включват ципрофлоксацин, метотрексат с бензилпеницилин, зидовудин с индометацин, циметидин и кетопрофен, както и фуроземид).

Ефекти, развиващи се във връзка със субстратите на протеина за резистентност към карцином на гърдата BCRP или компонентите на OATP P1B1/B3.

При многократно приложение на порции A771726 е наблюдавано увеличение на средните стойности на Cmax, както и на AUC на розувастатин (с 2,65 и 2,51 пъти). Подобно увеличение обаче не е оказало значителен ефект върху активността на HMG-CoA редуктазата. В случай на едновременно приложение с лекарството, дневната доза розувастатин трябва да бъде максимум 10 mg.

Необходимо е повишено внимание и при употребата на други BCRP агенти (включително сулфасалазин, доксорубицин с метотрексат, даунорубицин и топотекан) и OATP субстрати, особено тези, които инхибират HMG-CoA редуктазата (включително правастатин с рифампицин, симвастатин и репаглинид с аторвастатин и натеглинид). Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се открият признаци на прекомерна експозиция на гореспоменатите лекарства и да се намали дозата им, ако е необходимо.

Ефекти върху пероралните контрацептиви (етинилестрадиол 0,03 mg и левоноргестрел 0,15 mg).

Наблюдава се увеличение на средните стойности на Cmax, както и на AUC, за етинилестрадиол (с 1,58 и 1,54 пъти) и левоноргестрел (с 1,33 и 1,41 пъти) при многократна употреба на елемент A771726. Въпреки че не е установено отрицателно въздействие върху контрацептивната ефикасност, трябва да се вземе предвид видът на използваните орални контрацептиви.

Ефект спрямо варфарин.

Наблюдавано е 25% намаление на пиковите стойности на INR, когато A771726 е използван в комбинация с варфарин (в сравнение с варфарин самостоятелно). Поради това е необходимо внимателно проследяване на нивата на INR при тези комбинации.

Условия за съхранение

Лефлутаб трябва да се съхранява на място, недостъпно за малки деца, в плътно затворен контейнер, за да се предотврати навлизането на влага.

Срок на годност

Лефлутаб може да се използва в рамките на 30 месеца от датата на производство на терапевтичния продукт.

Аналози

Аналогът на лекарството е лекарството Arava.