Идиопатичен фиброзиращ алвеолит: причини и патогенеза

Причини за идиопатичен фиброзен алвеолит

Причините за идиопатичен фиброзен алвеолит не са напълно установени. Понастоящем се обсъждат следните възможни етиологични фактори:

• вирусна инфекция - т.нар. Латентни "бавни" вируси, предимно вирус на хепатит С и вирус на човешката имунна недостатъчност. Възможната роля на аденовирусите, вирусът Epstein-Barr (Egan, 1995) също се приема. Има гледна точка за двойна роля на вируси в развитието на идиопатична фиброзен алвеолит на - вируси са основните причинители на увреждане на белодробната тъкан и, в допълнение, има вирусната репликация във вече увредена тъкан, която естествено допринася за развитието на заболяването. Установено е също, че вирусите взаимодействат с гените, които регулират клетъчния растеж и по този начин стимулират производството на колаген, образуването на фибро-ооцити. Вирусите могат също така да увеличат вече съществуващото хронично възпаление;
• екологични и професионални фактори - има данни за комуникация идиопатична фиброза алвеолит с продължителна професионална експозиция на дървесен прах и метал, месинг, олово, стомана, някои видове неорганичен прах - азбест, силикат. Етиологичната роля на агресивните етиологични фактори не е изключена. Все пак трябва да се подчертае, че посочените по-горе професионални фактори причиняват пневмокониоза, и във връзка с остър интерстициален пневмонит вероятно може да се разглежда като отправна (спусъка) фактори;
• Генетично предразположение - ролята на този фактор се потвърждава от наличието на фамилни форми на болестта. Предполага се, че в основата на генетично предразположение към остър интерстициален пневмонит е наследствен полиморфизъм на гени, кодиращи протеини, участващи в преработката и prezentatsiiantigenov Т лимфоцити. През последните години в развитието на идиопатична фиброзен алвеолит голяма роля генетичен дефект - недостиг на а1-антитрипсин (насърчава mezhalveolyarnyh дялове на деградация, интерстициален тъкан, развитието на белодробен емфизем), както и намаляване на Т-супресорната функция на Т-лимфоцити (което благоприятства развитието на автоимунни реакции).

Патогенеза на идиопатичен фиброзен алвеолит

Основните патологични процеси, възникващи при идиопатичния фиброзен алвеолит, са дифузно възпаление на интерстициалната белодробна тъкан и последващото развитие на интензивен и широко разпространен фиброзен процес.

Белодробна интерстициална тъкан - на съединителната матрица алвеоларни стени, състоящи се главно от колаген тип I и заобиколени от епителни и ендотелни базалната мембрана. Алвеоларните стени са общи за два съседни алвеоли, алвеоларният епител покрива стената от двете страни. Между двата листа е епителиалната ципа на интерстициума, които са разположени пакети от колаген, ретикулум и еластични влакна и клетки - хистиоцити, лимфоцити, полиморфонуклеарни левкоцити, фибробласти и мрежата на кръвни капиляри. Алвеоларният епител и ендотелиумът на капилярите лежат върху основната мембрана.

Понастоящем са известни следните основни патогенетични фактори на идиопатичния фиброзен алвеолит.

Развитие на персистиращи автоимунни процеси в белодробния интерстициум

Под влиянието на неизвестен етиологичен фактор върху клетъчните мембрани на алвеолите и интерстициалната белодробна тъкан се появява антигенна експресия. Следните могат да служат като автоантигени:

• протеин от белодробна тъкан с тегло 70-90kDa. Той е локализиран върху епителни клетки на алвеоли, по-специално върху алвеолити от тип 2;
• нативен колаген.

За автоантигени се произвеждат антитела. При 80% от пациентите с идиопатичен фиброзен алвеолит в кръвта се откриват автоантитела към протеините от типа на белодробната тъкан и колагена I, Р, III и IV. Освен това, имунните комплекси се образуват в белите дробове (автоантигени + автоантитела), имуновъзпалителният процес се развива в белодробния интерстициум, като се получава постоянен поток.

Пролиферация и активиране на алвеоларни макрофаги

Понастоящем алвеоларният макрофаг се счита за централната клетка на възпалението. Алвеоларните макрофаги се активират от имунни комплекси и изпълняват следната роля в развитието на идиопатичен фиброзен алвеолит;

• активно участва в развитието на възпаление на белите дробове чревна тъкан, производство на интерлевкин-1 и хемоатрактант за неутрофили, причинявайки тяхното натрупване и повишаване на активността, както и разпределяне на левкотриен В4 като изразени провъзпалителни ефекти;
• подпомагат растежа и пролиферацията на фибробласти и други мезенхимни клетки, развитието на фиброза в интерстициалната белодробна тъкан. Алвеоларните макрофаги освобождават растежни фактори (тромбоцити, инсулиноподобен растежен фактор, трансформиращ растежен фактор), както и фибронектин. Под влиянието на растежните фактори се наблюдава активиране и пролиферация на фибробласти, фибронектин има хемотактичен ефект върху фибробластите. Активираните фибробласти интензивно синтезират колагеновата матрица, еластин, инхибитор на протеолитичните ензими и по този начин предизвикват развитието на фиброза;
• Изолирайте кислородните радикали, които имат вредно въздействие върху белодробния паренхим.

Активиране и пролиферация на неутрофилни левкоцити, еозинофили, мастоцити

В допълнение към активирането на алвеоларните макрофаги, активирането и пролиферацията на други клетки, които играят важна роля в патогенезата на ELISA:

• активиране на неутрофилите левкоцити - неутрофили натрупват в алвеоларен прегради, се директно в алвеолите, те се считат за най-големите ефекторни клетки в остър интерстициален пневмонит. Неутрофилите освобождават редица увреждащи фактори - протеази (колагеназа, еластаза), кислородни радикали;
• еозинофилното активиране - придружено от освобождаването на редица вещества, които имат ефекта на вредни и провъзпалителни; (левкотриени, протеаза, кислородни радикали, еозинофилен катионен протеин, голям основен протеин, и др.)
• натрупване и активиране на мастоцитите - в областта на фиброзата броят на мастоцитите се увеличава драстично, което показва тяхната роля във фиброза; В допълнение, мастните клетки дегранулируют и секретират редица медиатори на възпалението - левкотриени, хистамин, провъзпалителни простагландини и др.

Увреждане на епителните алвеоларни клетки

Работата на Adamson et al. (1991) установи, че увреждането на клетките на алвеоларния епител подпомага развитието на основната съединителна тъкан и интерстициалната фиброза. Това се дължи на факта, че заедно с увреждане alveolocytes се регенерация и регенеративни епителни клетки, предимно alveolocytes тип 2 произвеждат fibrozogennye фактори: трансформиращ растежен фактор, фактор на туморна некроза ..

Участието на лимфоцитите в развитието и развитието на болестта

Лимфоцитите участват в патогенезата, както следва:

• се развива дисбаланс в съотношението на Т-помощниците и Т-супресорите с ясно изразено намаляване на активността на последните. В резултат на това се активират Т-лимфоцити-помощници и В-лимфоцити и следователно се създават благоприятни условия за производството на автоантитела и развитието на автоимунни реакции;
• цитотоксичните Т-лимфоцити са значително активирани; те се формират от остатъчни Т-клетъчни прекурсори чрез действието на интерлевкин-2, продуцирано от Т-хелперни клетки и диференциращия фактор на Т-клетките. Активираните цитотоксични Т-лимфоцити директно взаимодействат с автоантигени в интерстициалната тъкан, подпомагат възпалителния процес и стимулират развитието на фиброза. Гама-интерферонът, продуциран от Т-лимфоцитите също активира макрофагите, чиято роля в развитието на ELISA е посочена по-горе;
• ролята на лимфоцитите в развитието на белодробната фиброза се увеличава. Обикновено лимфоцитите освобождават мигриращ инхибиторен фактор, който инхибира синтеза на колаген с 30-40%. При ELISA производството на този фактор значително намалява или напълно се преустановява. Заедно с това, лимфоцитите произвеждат голям брой лимфокини, които стимулират пролиферацията на фибробласти и активират способността на алвеоларните макрофаги да синтезират колаген.

Нарушения в системата "протеолитична активност - антипротеолиза"

За идиопатичния фиброзен алвеолит е характерна висока активност на протеолитичните ензими. Източниците на протеази са предимно неутрофили - освобождават колаген, разцепват се колаген и еластаза. Колагенолитична активност също притежават клетки, участващи в процеса на фиброза - алвеоларни макрофаги, моноцити, фибробласти, еозинофили. Интензивно разбивка колаген, по-специално под влиянието на неутрофилите колагеназа стимулира повишена ресинтез патологична колаген в белодробна интерстициална тъкан. Antiproteoliticheskaya система не е в състояние да се инактивира високи нива на протеази, по-специално колагеназа, освен това, че инхибиторен ефект на а1-антитрипсин насочена основно към еластаза, и в много по-малка степен - от колагеназа.

В резултат на дисбаланс в системата протеаза-антипротеаза се създават условия за разцепване на колаген и още повече за развитието на фиброза в интерстициалната белодробна тъкан.

Активиране на липидната пероксидация

Активирането на липидната пероксидация (LPO) е изключително характерно за идиопатичния фиброзен алвеолит. В резултат на интензивно образуване на липидната пероксидация на свободни кислородни радикали, пероксиди, които имат вредно въздействие върху белодробната тъкан, повишена пропускливост на лизозомни мембрани и улесняват изхода на тези протеолитични ензими, стимулира развитието на фиброза. Заедно с активирането на LPO, активността на антиоксидантната система, инхибираща LPO, е значително намалена.

В резултат на гореспоменатите патогенетични фактори се развиват увреждания и възпаление на епителните и ендотелните клетки на белодробния паренхим, последвано от пролиферация на фибробласти и развитие на фиброза.

Патоморфология

Съвременната класификация на Katzenstein (1994, 1998) идентифицира 4 морфологични форми:

1. Обичайна интерстициална пневмония - най-честата форма (90% от всички случаи на идиопатична фиброза алвеолит). В ранните етапи на патологичния процес морфологичен модел се характеризира с оток, остра инфилтрация на алвеоларните стените на лимфоцити, моноцити, плазмени клетки, еозинофили, и появата на клъстери от фибробласти, синтезиращи колаген. В по-късните стадии на заболяването в повреден алвеоларен открити детрит протеин, муцин, макрофаги, холестерол кристали образувани кистозна разширена област на пневматичен облицована правоъгълен паралелепипед алвеоларния епител заместване настъпва alveolocytes 1 alveolocytes тип 2 диабет. Нормално белодробен паренхим се заменя от фиброзна съединителна тъкан. Макроскопско изследване разкрива печат свиване на белодробната тъкан и картината "honeycombing".
2. Десквамантична интерстициална пневмония - честотата на тази форма е 5% при всички форми на идиопатичен фиброзен алвеолит. Водещият патологична особеност на тази форма е наличието в кухината на алвеоли големия брой алвеоларни макрофаги, алвеолите са облицовани с хиперпластични alveolocytes 2 диабет. Mezhalveolyarnyh стени инфилтрирани от лимфоцити, еозинофили, фибробласти, но фиброза е изразена по-слаба в сравнение с други форми на идиопатична фиброза алвеолит. Десквамантичната интерстициална пневмония се характеризира с добър отговор на лечението с глюкокортикоиди, смъртността не надвишава 25%.
3. Остра интерстициална пневмония - тази форма е описан за първи път от Hamman и Рич през 1935 г. И това е тази форма се нарича с името на тези изследователи (синдром Hammana-богат). Морфологични промени в тази форма до известна степен са подобни на обичайните интерстициален формата (изразено възпаление и белодробна интерстициална оток, дифузна алвеоларна вредата, пролиферация alveolocytes тип 2, развитието на интерстициална фиброза). Обаче заболяването се характеризира с тежък фулминантен курс, има много лоша прогноза, смъртност достига 90%.
4. Неспецифичното интерстициална пневмония / фиброза - описан в Fiorell Katzenstein и 1994 G. & 5% от всички форми на идиопатична фиброзен алвеолит. Тази форма се характеризира с хомогенността на морфологичния модел, интензивността на възпалението и фиброзата в белодробния интерстициум е доста равномерна, т.е. Са на същия етап на развитие, за разлика от, например, най-често срещаната форма на идиопатична фиброза алвеолит, обикновено интерстициална пневмония, възпаление, в която е доминирана в ранните етапи, по-късно - интензивен фиброза. Вероятно поради тези морфологични характеристики, неспецифично интерстициална пневмония характеризиращ подостър, 80% от пациентите изпитват стабилизиране или регресия на патологичния процес, смъртността е 11-17%.

Обобщаване морфологична картина идиопатична фиброзен алвеолит възможно, както е предложено от М. Ilkovich и Novikova LN (1998), промени в белодробен паренхим в това заболяване представени като три взаимосвързани стъпки (фази): интерстициален (по-малко алвеоларен) оток , интерстициален възпаление (алвеолит) и интерстициална фиброза, централната алвеолит член. Най-важните патологични промени открити в периферните (subpleural) белите дробове.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]