Генетичен скрининг

Генетично тестване може да се използва, когато съществува риск от поява на определено генетично заболяване в дадено семейство. Такова тестване е приемливо само когато генетичният модел на наследяване на заболяването е добре разбран, е възможна ефективна терапия и се използват надеждни, валидни, високочувствителни, специфични и безвредни методи за тестване. Разпространението в дадено поколение трябва да е достатъчно високо, за да оправдае усилията, необходими за тестване.

Генетичното изследване може да е насочено към идентифициране на хетерозиготи, които носят ген за рецесивно разстройство, но не го експресират (напр. болест на Тей-Сакс при ашкеназките евреи, сърповидно-клетъчна анемия при чернокожите, таласемия при няколко етнически групи). Ако хетерозиготна двойка има и хетерозигот, двойката е изложена на риск от раждане на засегнато дете.

Тестването може да е необходимо преди появата на симптоми, ако има фамилна анамнеза за сериозно наследствено заболяване, което се проявява по-късно в живота (напр. болест на Хънтингтън, рак на гърдата). Тестването определя риска от развитие на заболяването, така че човек може да предприеме превантивни мерки по-късно. Ако тестът покаже, че човек е носител на заболяването, той може да вземе и решения относно това дали да има потомство.

Пренаталното тестване може да включва също амниоцентеза, вземане на проби от хорионни въси, изследване на кръв от пъпна връв, изследване на кръвта на майката, изследване на майчин серум или инкарцерация на плода. Чести причини за пренатално тестване включват възрастта на майката (над 35 години); фамилна анамнеза за заболяване, което може да бъде диагностицирано чрез пренатално тестване; абнормни изследвания на майчин серум; и определени симптоми, които се появяват по време на бременност.

Скринингът на новородени позволява прилагането на профилактика (специална диета или заместителна терапия) за фенилпирувинова олигофрения, галактозен диабет и хипотиреоидизъм.

Създаване на семейна генеалогия. Генетичното консултиране широко използва създаването на семейна генеалогия (родословно дърво). В този случай се използват конвенционални символи за обозначаване на членовете на семейството и предоставяне на необходимата информация за тяхното здраве. Някои семейни заболявания с идентични фенотипове имат няколко модела на наследяване.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Аномалии на митохондриалната ДНК

Митохондрията съдържа уникална кръгла хромозома, която носи информация за 13 протеина, различни РНК и няколко регулаторни ензима. Информация за повече от 90% от митохондриалните протеини обаче се съдържа в ядрените гени. Всяка клетка съдържа няколкостотин митохондрии в цитоплазмата си.

Митохондриалните нарушения могат да са резултат от митохондриални аномалии или аномалии на ядрената ДНК (напр. нарушения, дупликации, мутации). Високоенергийните тъкани (напр. мускули, сърце, мозък) са изложени на особен риск от дисфункция поради митохондриални аномалии. Различните видове тъканна дисфункция корелират със специфични аномалии на митохондриалната ДНК.

Митохондриалните аномалии се наблюдават при много често срещани заболявания, като например някои форми на болестта на Паркинсон (която може да причини широко разпространени мутации на митохондриална делеция в базалните ганглии) и много други видове мускулни нарушения.

Аномалиите в митохондриалната ДНК се определят от майчиното наследство. Цялата митохондрия се наследява от цитоплазмата на яйцеклетката, така че всички потомци на засегната майка са изложени на риск от наследяване на заболяването, но няма риск от наследяване на заболяването от засегнат баща. Разнообразието от клинични прояви е правило, което може отчасти да се обясни с променливостта на комбинациите от наследени мутации и нормален митохондриален геном (хетероплазма) на клетките и тъканите.

Митохондриални нарушения

Нарушение	Описание
Хронична прогресираща външна офталмоплегия	Прогресивна парализа на екстраокуларните мускули, обикновено предшествана от двустранно, симетрично, прогресивно увисване, започващо месеци или години преди парализата
Синдром на Киърнс-Сейър	Мултисистемен вариант на хронична прогресираща външна офталмоплегия, който също причинява сърдечен блок, пигментна дегенерация на ретината и дегенерация на ЦНС
Наследствена оптична невропатия на Лебер	Периодична, но често опустошителна двустранна загуба на зрение, която най-често се случва в юношеска възраст поради точкова мутация в митохондриалната ДНК.
Синдром на Мърф	Миоклоничен припадък, груби червени влакна, деменция, атаксия и миопатия
Синдром на меласа	Митохондриална енцефаломиопатия, лактатна ацидоза и подобни на инсулт пристъпи
Синдром на Пиърсън	Сидеробластична анемия, панкреатична недостатъчност и прогресиращо чернодробно заболяване, което започва през първите месеци от живота и често завършва със смъртта на детето.

Дефекти на единичен ген

Генетичните нарушения, причинени от дефект само в един ген („Менделови нарушения“), са най-лесните за анализ и най-задълбочено проучени до момента. Науката е описала много специфични нарушения от този вид. Дефектите на един ген могат да бъдат автозомни или Х-свързани, доминантни или рецесивни.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Автозомно доминантна черта

Само един автозомен алел на ген е необходим, за да се прояви автозомно доминантна черта; това означава, че са засегнати както хетерозиготът, така и хомозиготът на анормалния ген.

Като цяло тук важат следните правила:

• Болният човек има болен родител.
• Хетерозиготен засегнат родител и здрав родител имат средно еднакъв брой засегнати и здрави деца, което означава, че рискът от развитие на заболяването е 50% за всяко дете.
• Здравите деца на болен родител не предават тази черта на потомството си.
• Мъжете и жените са с еднакъв риск от развитие на заболяването.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Автозомно-рецесивен белег

Автозомно-рецесивният белег изисква две копия на анормалния алел, за да бъде експресиран. В някои поколения процентът на хетерозиготите (носители) е висок поради инициаторен ефект (т.е. групата е създадена от няколко души, единият от които е носител) или защото носителите имат селективно предимство (напр. хетерозиготността за сърповидно-клетъчна анемия предпазва от малария).

Като цяло се прилагат следните правила за наследяване:

• Ако здрави родители имат болно дете, и двамата родители са хетерозиготни и средно едно на всеки четири от децата им ще бъде болно, едно на всеки две ще бъде хетерозиготно и едно на всеки четири ще бъде здраво.
• Всички деца на засегнатия родител и генотипно нормалния индивид са фенотипно нормални хетерозиготи.
• Средно 1/2 от децата на болен човек и един хетерозиготен носител са заразени, 1/3 са хетерозиготни.
• Всички деца на двама болни родители ще се разболеят.
• Мъжете и жените са еднакво изложени на риск от инфекция.
• Хетерозиготните носители са фенотипно нормални, но са носители на белега. Ако белегът е причинен от дефект в специфичен протеин (като ензим), хетерозиготният човек обикновено има ограничено количество от този протеин. Ако разстройството е известно, молекулярно-генетичните техники могат да идентифицират хетерозиготни, фенотипно нормални индивиди.

Роднините са по-склонни да наследят един и същ мутантен алел, поради което браковете между близки роднини (кровни бракове) увеличават вероятността от раждане на болни деца. При двойка родител-дете или брат-сестра рискът от раждане на болно дете се увеличава поради наличието на 50% от едни и същи гени.

[ 13 ], [ 14 ]

Х-свързан доминантен

Х-свързаните доминантни черти се носят върху Х хромозомата. Повечето са много редки. Мъжете обикновено са по-тежко засегнати, но жените, които носят само един анормален алел, също са засегнати, но по-слабо.

Като цяло се прилагат следните правила за наследяване:

• Болният мъж предава болестта на всичките си дъщери, но не и на синовете си; ако обаче болен мъж се ожени за болна жена, може да има болен син.
• Засегнатите хетерозиготни жени предават белега на половината от децата си, независимо от пола.
• Засегнатите хомозиготни женски индивиди предават белега на всичките си деца.
• Два пъти повече болни жени, отколкото мъже, са носители на тази черта, освен ако тя не е причинила смърт при мъжете.

Х-свързаното доминантно наследяване може да бъде трудно за разграничаване от автозомно доминантното наследяване без използването на молекулярни тестове. Това изисква големи родословия със специално внимание към децата на засегнатите родители, тъй като предаването на белега от мъж на мъж изключва Х-връзката (мъжете предават само Y хромозоми на синовете си). Някои Х-свързани доминантни заболявания причиняват смъртност при мъжете.

Х-свързан рецесивен ген

Х-свързаните рецесивни черти се носят върху Х хромозомата.

Като цяло се прилагат следните правила за наследяване:

• Почти всички пациенти са мъже.
• Хетерозиготните жени обикновено са фенотипно нормални, но като носители те могат да предадат аномалията на децата си (обаче, белегът може да представлява нова мутация в тялото на мъжа).
• Болен човек никога не предава тази черта на синовете си.
• Всички дъщери на болен мъж са носители на тази черта.
• Жена-носителка предава дявола на половината от синовете си.
• Белегът не се предава на дъщерите на майка носител (освен ако не са наследили белега - например цветна слепота - от баща си), но половината от тях са носители.

За да се прояви белегът, засегнатата жена обикновено трябва да е собственик на анормалния ген и в двете Х хромозоми (хомозиготна), т.е. тя трябва да има засегнат баща и майка с мутацията или по хетерозиготен, или по хомозиготен начин.

Понякога генът се експресира до известна степен при жени, които са хетерозиготни за Х-свързани мутации, но такива жени рядко са толкова тежко засегнати, колкото мъжете, които имат само една двойка гени (хемизиготни). Хетерозиготните жени могат да бъдат засегнати, ако има структурно хромозомно пренареждане (напр. Х-автозомна транслокация, липсваща или унищожена Х хромозома) или изкривена Х-инактивация. Последното се случва в началото на развитието и обикновено включва произволна, но балансирана инактивация на Х хромозомата, наследена от бащата или майката. Понякога обаче по-голямата част от инактивацията се случва в Х хромозомата, наследена от единия родител; това явление се нарича изкривена Х-инактивация.

Кодоминантност

При кодоминантното наследяване, фенотипът на хетерозиготите е различен от фенотипа и на двата хомозигота. Всеки алел в генетичен локус обикновено има различен ефект. Например, кодоминантността се разпознава в антигени на кръвни групи (напр. AB, MN), левкоцитни антигени (напр. DR4, DR3), серумни протеини с различна електрофоретична мобилност (напр. албумин, тактилен глобулин) и ензимни процеси (напр. параоксоназа).

[ 15 ], [ 16 ]

Многофакторно наследяване

Много черти (като например височината) са разпределени по параболична крива (нормално разпределение); това разпределение е в съответствие с полигенното определение на дадена черта. Всяка черта добавя или изважда от нея, независимо от други гени. В това разпределение много малко хора са в крайностите, а повечето са в средата, тъй като хората не наследяват множество фактори, действащи в една и съща посока. Различни фактори на околната среда, които ускоряват или забавят крайния резултат, допринасят за нормалното разпределение.

Много относително често срещани вродени нарушения и фамилни заболявания са резултат от многофакторно наследяване. При засегнатия човек разстройството е сбор от генетични и екологични фактори. Рискът от развитие на белега е значително по-висок при роднини от първа степен (които споделят 50% от гените на засегнатия човек), отколкото при по-далечни роднини, които е вероятно да наследят само няколко анормални гена.

Често срещани заболявания, причинени от множество фактори, включват хипертония, атеросклероза, диабет, рак, заболявания на гръбначния мозък и артрит. Могат да бъдат диагностицирани много специфични гени. Генетичните предразполагащи фактори, включително фамилна анамнеза, биохимични и молекулярни параметри, могат да помогнат за идентифициране на хора с риск от развитие на заболяване, така че да могат да се предприемат превантивни мерки.

Неконвенционално наследяване

Мозаицизъм. Мозаицизмът е наличието на две или повече клетъчни линии, които се различават по генотип или фенотип, но произхождат от една и съща зигота. Вероятността от мутация е висока по време на клетъчното делене във всеки голям многоклетъчен организъм. Всеки път, когато клетката се дели, в генома настъпват приблизително четири или пет промени. По този начин, всеки голям многоклетъчен организъм има субклонинги на клетки с леко различен генетичен състав. Тези соматични мутации – мутации, които настъпват по време на митотично клетъчно делене – може да не доведат до ясно дефинирана черта или заболяване, но могат да бъдат класифицирани като разстройства, които водят до неравномерни промени. Например, синдромът на Маккюн-Олбрайт причинява неравномерни диспластични промени в костите, аномалии на ендокринните жлези, неравномерни пигментни промени и, много рядко, сърдечни или чернодробни аномалии. Ако такава мутация се случи във всички клетки, тя би причинила ранна смърт, но мозайките (химерите) оцеляват, защото нормалните тъкани поддържат анормалните тъкани. Понякога родител с едно генно разстройство изглежда има лека форма на заболяването, но всъщност е мозайка. Потомството може да бъде по-сериозно засегнато, ако наследи ембрионална клетка с мутация в алела и следователно има аномалия във всяка клетка. Хромозомен мозаицизъм се среща при някои ембриони и може да бъде открит в плацентата чрез вземане на хорионна проба от въси. Повечето ембриони и фетуси с хромозомни аномалии спонтанно загиват. Въпреки това, наличието на нормални клетки в ранен стадий на развитие може да подкрепи някои хромозомни аномалии, позволявайки на бебето да се роди живо.

Геномен импринтинг. Геномният импринтинг е диференциалната експресия на генетичен материал в зависимост от това дали е наследен от майката или бащата. Разликата в експресията е резултат от диференциалното активиране на гена. Геномният импринтинг е зависим от тъканите и етапа на развитие. Биалелна или бипарентална експресия на алел може да се наблюдава в някои тъкани, като експресията на алела, наследен от единия родител, се наблюдава в други тъкани. В зависимост от това дали генетичната експресия е наследена по майчина или бащина линия, може да се появи нов синдром, ако генът е бил геномно импринтиран. Особено внимание трябва да се обърне на геномния импринтинг, ако нарушенията или заболяванията са били предавани през поколенията.

Унипарентална дизомия. Унипаренталната дизомия възниква, когато две хромозоми от една двойка се наследяват само от единия родител. Това е изключително рядко и се смята, че се дължи на тризомно избягване. Това означава, че зиготата първоначално е имала три хромозоми, но едната е била загубена, което е довело до въпросната дизомия в една трета от случаите. Ефекти на импринтинг могат да възникнат, тъй като няма информация за другия родител. Също така, ако има копия на същата хромозома (изодизомия), които съдържат анормален алел за автозомно-рецесивно разстройство, засегнатите индивиди са изложени на риск от придобиване на разстройството, въпреки че само единият родител го носи.

Нарушения на триплетните (тринуклеотидни) повторения. Нуклеотиден триплет се среща често и понякога има много повторения. Случва се броят на триплетите в един ген да се увеличава от поколение на поколение (нормалният ген има относително малко триплетни повторения). Когато един ген се предава от едно поколение на следващото или понякога в резултат на клетъчното делене в тялото, триплетното повторение може да расте и да се увеличава, предотвратявайки нормалното функциониране на гена. Това увеличение може да бъде открито чрез молекулярно изследване. Този тип генетична промяна не е често срещана, но се среща при някои разстройства (напр. дистрофична миотония, умствена изостаналост с чуплива Х-хромосома), особено тези, засягащи централната нервна система (напр. болест на Хънтингтън).

Антиципация. Антиципацията възниква, когато заболяването има ранна начална фаза и е по-изразена във всяко следващо поколение. Антиципацията може да възникне, когато родителят е мозаичен (химера), а детето има пълна мутация във всички клетки. Тя може да се прояви и в триплетно повтарящо се разширение, ако броят на повторенията, а следователно и тежестта на фенотипното увреждане, се увеличава с всяко следващо потомство.