Бензодиазепини

Терминът „бензодиазепини“ отразява химическата принадлежност към лекарства с 5-арил-1,4-бензодиазепинова структура, появила се в резултат на свързването на бензенов пръстен в седемчленен диазепин. Различни бензодиазепини са намерили широко приложение в медицината. Три лекарства са добре проучени и се използват най-широко за нуждите на анестезиологията във всички страни: мидазолам, диазепам и лоразепам.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Бензодиазепини: място в терапията

В клиничната анестезиология и интензивното лечение бензодиазепините се използват за премедикация, индукция на анестезия, нейното поддържане, с цел седация по време на интервенции под регионална и локална анестезия, по време на различни диагностични процедури (например ендоскопия, ендоваскуларна хирургия) и седация в отделения за интензивно лечение.

Като компонент на премедикацията, бензодиазепините практически са изместили барбитуратите и невролептиците поради по-малкото нежелани реакции. За тази цел лекарството се предписва перорално или интрамускулно. Мидазолам се отличава с възможността за ректално приложение (предимство при деца); освен това, перорално може да се прилага не само таблетна форма, но и инжекционен разтвор. Анксиолитичните и седативните ефекти са най-силно изразени и се проявяват по-бързо при употреба на мидазолам. При лоразепам развитието на ефектите настъпва по-бавно. Трябва да се има предвид, че 10 mg диазепам са еквивалентни на 1-2 mg лоразепам или 3-5 mg мидазолам.

Бензодиазепините се използват широко за осигуряване на съзнателна седация по време на регионална и локална анестезия. Особено желаните свойства включват анксиолиза, амнезия и повишаване на гърчовия праг за локални анестетици. Бензодиазепините трябва да се титрират, за да се постигне адекватна седация или дизартрия. Това се постига чрез прилагане на натоварваща доза, последвана от многократни болусни инжекции или непрекъсната инфузия. Не винаги има съответствие между нивото на седация и амнезията (поява на будност и липса на спомен за нея), причинена от всички бензодиазепини. Но продължителността на амнезията е особено непредсказуема при лоразепам.

Като цяло, сред другите седативно-хипнотични лекарства, бензодиазепините осигуряват най-добра степен на седация и амнезия.

В интензивното отделение бензодиазепините се използват за постигане на съзнателна седация и дълбока седация за синхронизиране на дишането на пациента с вентилатора в интензивното отделение. Бензодиазепините се използват също за предотвратяване и лечение на гърчове и делириум.

Бързото начало на ефекта и липсата на венозни усложнения правят мидазолам за предпочитане пред други бензодиазепини за индукция в обща анестезия. Въпреки това, по отношение на скоростта на заспиване, мидазолам е по-лош от хипнотиците от други групи, като натриев тиопентал и пропофол. Скоростта на действие на бензодиазепините се влияе от използваната доза, скоростта на приложение, качеството на премедикацията, възрастта и общото физическо състояние, както и комбинацията с други лекарства. Обикновено индукционната доза се намалява с 20% или повече при пациенти над 55-годишна възраст и при пациенти с висок риск от усложнения (ASA (Американска асоциация на анестезиолозите) клас III и по-висок). Рационалната комбинация от два или повече анестетика (коиндукция) намалява количеството на всяко приложено лекарство. При краткосрочни интервенции прилагането на индукционни дози бензодиазепини не е напълно оправдано, тъй като това удължава времето за събуждане.

Бензодиазепините са способни в някои случаи да предпазят мозъка от хипоксия и се използват в критични състояния. Мидазолам показва най-голяма ефективност в този случай, въпреки че е по-лош от тази на барбитуратите.

Бензодиазепиновите рецепторни антагонисти флумазенил се използва в анестезиологията с терапевтична цел - за елиминиране на ефектите на бензодиазепиновите рецепторни агонисти след хирургични интервенции и диагностични процедури. В този случай той елиминира съня, седацията и респираторната депресия по-активно от амнезията. Лекарството трябва да се прилага интравенозно чрез титриране, докато се постигне желаният ефект. Важно е да се има предвид, че по-силните бензодиазепини ще изискват по-големи дози. Освен това, поради вероятността от повторна седация, дългодействащите бензодиазепини може да изискват многократни дози или инфузия на флумазенил. Употребата на флумазенил за неутрализиране на ефектите на БД не дава основание за разрешаване на пациентите да шофират.

Друго приложение на флумазенил е диагностичното. Прилага се за диференциална диагноза на евентуално отравяне с бензодиазепини. В този случай, ако степента на седация не намалее, най-вероятните причини за потискане на ЦНС са други.

При провеждане на продължителна седация с бензодиазепини, флумазенил може да се използва за създаване на „диагностичен прозорец“.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Бензодиазепините притежават много свойства, които са желани за анестезиолозите. На ниво централна нервна система те имат различни фармакологични ефекти, от които най-важните са седативни, анксиолитични (намаляване на тревожността), хипнотични, антиконвулсивни, мускулни релаксанти и амнестични (антероградна амнезия).

Бензодиазепините упражняват всичките си фармакологични ефекти, като улесняват действието на GABA, основният инхибиторен невротрансмитер в ЦНС, което компенсира ефекта на активиране на невротрансмитерите. Откриването на бензодиазепиновия рецептор през 70-те години на миналия век до голяма степен обяснява механизма на действие на бензодиазепините върху ЦНС. Един от двата GABA рецептора, пентаметричният комплекс на GABA рецептора, е голяма макромолекула и съдържа протеинови подразделения (алфа, бета и гама), които включват различни места за свързване на лиганди за GABA, бензодиазепини, барбитурати и алкохол. Открити са няколко различни субединици от един и същи тип (шест различни α, четири бета и три гама) с различни способности за образуване на хлориден канал. Структурата на рецепторите в различните части на ЦНС може да е различна (напр. α1, β и γ2 или α3, β1 и γ2), което определя различни фармакологични свойства. За афинитет към BD, рецепторът трябва да има γ2 субединица. Съществува известно структурно съответствие между GABAA рецептора и никотиновия ацетилхолинов рецептор.

Чрез свързване със специфични места на GABAA рецепторния комплекс, разположен върху субсинаптичната мембрана на ефекторния неврон, бензодиазепините засилват връзката на рецептора с GABA, което увеличава отварянето на канали за хлоридни йони. Повишеното проникване на хлоридни йони в клетката води до хиперполяризация на постсинаптичната мембрана и устойчивост на невроните към възбуждане. За разлика от барбитуратите, които увеличават продължителността на отваряне на йонните канали, бензодиазепините увеличават честотата на тяхното отваряне.

Ефектът на бензодиазепините зависи до голяма степен от дозата на използваното лекарство. Редът на поява на централните ефекти е следният: антиконвулсивен ефект, анксиолитичен ефект, лека седация, намалена концентрация, интелектуално инхибиране, амнезия, дълбока седация, релаксация, сън. Предполага се, че свързването на бензодиазепиновия рецептор с 20% осигурява анксиолиза, улавянето на 30-50% от рецептора е съпроводено със седация, а за изключване на съзнанието е необходима стимулация на > 60% от рецептора. Възможно е разликата в ефектите на бензодиазепините върху ЦНС да е свързана с ефекта върху различните рецепторни подтипове и/или върху различен брой заети рецептори.

Възможно е също така анксиолитичните, антиконвулсивните и мускулно-релаксантните ефекти да се реализират чрез GABAA рецептора, а хипнотичният ефект да се медиира чрез промяна на потока на калциеви йони през потенциал-зависимите канали. Сънят е близък до физиологичния с характерните си ЕЕГ фази.

Най-висока плътност на бензодиазепиновите рецептори се открива в мозъчната кора, хипоталамуса, малкия мозък, хипокампуса, обонятелната луковица, черната субстанция и долния коликулус; по-ниска плътност се открива в стриатума, долната част на мозъчния ствол и гръбначния мозък. Степента на модулация на GABA рецепторите е ограничена (т.нар. „пределен ефект“ на бензодиазепините по отношение на потискането на ЦНС), което определя сравнително високата безопасност на употребата на BD. Преобладаващата локализация на GABA рецепторите в ЦНС определя минималните ефекти на лекарствата извън нея (минимални циркулаторни ефекти).

Съществуват три вида лиганди, които действат върху бензодиазепиновия рецептор: агонисти, антагонисти и обратни агонисти. Действието на агонистите (напр. диазепам) е описано по-горе. Агонистите и антагонистите се свързват с едни и същи (или припокриващи се) места върху рецептора, образувайки различни обратими връзки с него. Антагонистите (напр. флумазенил) заемат рецептора, но нямат собствена активност и следователно блокират действието както на агонистите, така и на обратните агонисти. Обратните агонисти (напр. бета-карболини) намаляват инхибиторния ефект на GABA, което води до тревожност и гърчове. Съществуват и ендогенни агонисти с бензодиазепиноподобни свойства.

Бензодиазепините варират по сила за всяко фармакологично действие, в зависимост от афинитета, стереоспецифичността и интензивността на свързване с рецептора. Силата на лиганда се определя от неговия афинитет към бензодиазепиновия рецептор, а продължителността на ефекта се определя от скоростта на отстраняване на лекарството от рецептора. Редът на сила на хипнотичното действие на бензодиазепините е лоразепам > мидазолам > флунитразепам > диазепам.

Повечето бензодиазепини, за разлика от всички други седативно-хипнотични средства, имат специфичен рецепторен антагонист - флумазенил. Той принадлежи към групата на имидобензодиазепините. При структурно сходство с основните бензодиазепини, фенилната група във флумазенила е заменена с карбонилна група.

Като конкурентен антагонист, флумазенил не измества агониста от рецептора, а окупира рецептора в момента на отделяне на агониста от него. Тъй като периодът на свързване лиганд-рецептор продължава до няколко секунди, настъпва динамично подновяване на свързването на рецептора с агониста или антагониста. Рецепторът се окупира от лиганда, който има по-висок афинитет към рецептора и чиято концентрация е по-висока. Афинитетът на флумазенил към бензодиазепиновия рецептор е изключително висок и надвишава този на агонистите, особено диазепам. Концентрацията на лекарството в рецепторната зона се определя от използваната доза и скоростта на неговото елиминиране.

Влияние върху мозъчния кръвоток

Степента на намаляване на MC, метаболитния PMOa и намаляването на вътречерепното налягане зависят от дозата на бензодиазепина и са по-ниски от тези на барбитуратите. Въпреки лекото повишаване на PaCO2, бензодиазепините в индукционни дози причиняват намаляване на MC, но съотношението на MC и PMO2 не се променя.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Електроенцефалографска картина

Електроенцефалографският модел по време на бензодиазепинова анестезия се характеризира с поява на ритмична бета активност. Не се наблюдава толерантност към ефектите на бензодиазепините върху ЕЕГ. За разлика от барбитуратите и пропофола, мидазолам не предизвиква изоелектрична ЕЕГ.

При прилагане на BD, амплитудата на кортикалните SSEP намалява, латентността на ранния потенциал се скъсява и латентността на пика се удължава. Мидазолам също така намалява амплитудата на пиковете на SEPs със средна латентност на мозъка. Други критерии за дълбочината на бензодиазепиновата анестезия могат да бъдат регистрацията на BIS и индекса AAI™ ARX (подобрена версия на SEP обработката).

Бензодиазепините рядко причиняват гадене и повръщане. Антиеметичният ефект, който някои автори им приписват, е малък и по-вероятно се дължи на седативния ефект.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Ефект върху сърдечно-съдовата система

Когато се използват самостоятелно, бензодиазепините имат умерен ефект върху сърдечно-съдовата система. Както при здрави индивиди, така и при пациенти със сърдечни заболявания, преобладаващата хемодинамична промяна е леко понижение на кръвното налягане поради намаляване на общото периферно съдово съпротивление. Сърдечната честота, сърдечният дебит и налягането на пълнене на камерите се променят в по-малка степен.

Освен това, след като лекарството достигне равновесие в плазмата, няма по-нататъшно понижаване на кръвното налягане. Предполага се, че такъв относително лек ефект върху хемодинамиката е свързан със запазването на защитните рефлекторни механизми, въпреки че барорефлексът се променя. Ефектът върху кръвното налягане зависи от дозата на лекарството и е най-силно изразен при мидазолам. Въпреки това, дори при високи дози и при пациенти със сърдечна операция, хипотонията не е прекомерна. Чрез намаляване на пред- и следнатоварването при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, бензодиазепините могат дори да увеличат сърдечния дебит.

Ситуацията се променя, когато бензодиазепините се комбинират с опиоиди. В този случай понижението на кръвното налягане е по-значително, отколкото за всяко лекарство, поради изразения адитивен ефект. Възможно е подобен синергизъм да се дължи на намаляване на тонуса на симпатиковата нервна система. По-значителна хемодинамична депресия се наблюдава при пациенти с хиповолемия.

Бензодиазепините имат незначителни аналгетични свойства и не предотвратяват реакцията към травматични манипулации, по-специално към трахеална интубация. Допълнителната употреба на опиоиди е най-оправдана на такива етапи.

Влияние върху дихателната система

Бензодиазепините имат централен ефект върху дишането и, подобно на повечето интравенозни анестетици, повишават праговото ниво на въглероден диоксид за стимулиране на дихателния център. Резултатът е намаляване на дихателния обем (ТВ) и минутния дихателен обем (МД). Скоростта на развитие на респираторна депресия и степента на нейната тежест са по-високи при мидазолам. Освен това, по-бързото приложение на лекарството води до по-бързо развитие на респираторна депресия. Респираторната депресия е по-изразена и продължава по-дълго при пациенти с ХОББ. Лоразепам потиска дишането в по-малка степен от мидазолам и диазепам, но в комбинация с опиоиди всички бензодиазепини имат синергичен депресивен ефект върху дихателната система. Бензодиазепините потискат рефлекса на преглъщане и рефлекторната активност на горните дихателни пътища. Подобно на други хипнотици, бензодиазепините могат да причинят спиране на дишането. Вероятността от апнея зависи от използваната доза бензодиазепин и комбинацията с други лекарства (опиоиди). Освен това, честотата и тежестта на респираторната депресия се увеличават при инвалидизиращи заболявания и при пациенти в напреднала възраст. Има данни за лек синергичен ефект върху дишането на мидазолам и локални анестетици, приложени субарахноидално.

Ефект върху стомашно-чревния тракт

Бензодиазепините нямат неблагоприятен ефект върху стомашно-чревния тракт, включително при перорален прием и при ректално приложение (мидазолам). Те не предизвикват индукция на чернодробните ензими.

Има данни за намалена нощна секреция на стомашен сок и забавена чревна подвижност при прием на диазепам и мидазолам, но тези прояви са вероятни при продължителна употреба на лекарството. В редки случаи при перорален прием на бензодиазепин могат да се появят гадене, повръщане, хълцане и сухота в устата.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Ефект върху ендокринния отговор

Има доказателства, че бензодиазепините намаляват нивата на катехоламини (кортизол). Това свойство не е еднакво за всички бензодиазепини. Смята се, че повишената способност на алпразолам да потиска адренокортикотропния хормон (АКТХ) и секрецията на кортизол допринася за изразената му ефективност при лечението на депресивни синдроми.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [37], [ 38], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Ефект върху невромускулното предаване

Бензодиазепините нямат директен ефект върху невромускулното предаване. Техният мускулен релаксиращ ефект се проявява на ниво интерневрони на гръбначния мозък, а не в периферията. Въпреки това, тежестта на мускулната релаксация, причинена от бензодиазепините, е недостатъчна за извършване на хирургични интервенции. Бензодиазепините не определят начина на приложение на релаксантите, въпреки че могат да потенцират ефекта им до известна степен. В опити с животни, високи дози бензодиазепин потискат провеждането на импулси по невромускулния преход.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Други ефекти

Бензодиазепините повишават прага на първичния гърч (важно при използване на локални анестетици) и са способни до известна степен да предпазят мозъка от хипоксия.

Толерантност

Дългосрочното приложение на бензодиазепини води до намаляване на тяхната ефективност. Механизмът на развитие на толерантност не е напълно изяснен, но се предполага, че продължителното излагане на бензодиазепини води до намалено свързване с GABAA рецептора. Това обяснява необходимостта от използване на по-високи дози бензодиазепини за анестезия при пациенти, които ги приемат дълго време.

Изразената толерантност към бензодиазепини е типична за наркозависимите. Може да се очаква да се появи при пациенти с изгаряния, които се подлагат на честа смяна на превръзки под анестезия. Като цяло, толерантността към бензодиазепините е по-малко вероятна, отколкото към барбитуратите.

Фармакокинетика

Според продължителността на елиминиране от организма, бензодиазепините се разделят на 3 групи. Лекарствата с дълъг T1/2 (> 24 часа) включват хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Оксазепам, лоразепам, флунитразепам имат средна продължителност на елиминиране (T1/2 (от 5 до 24 часа)). Мидазолам, триазолам и темазепам имат най-кратък T1/2 (< 5 часа).

Бензодиазепините могат да се прилагат перорално, ректално, интрамускулно или интравенозно.

Всички бензодиазепини са мастноразтворими съединения. Когато се приемат перорално под формата на таблетки, те се абсорбират добре и напълно, главно в дванадесетопръстника. Тяхната бионаличност е 70-90%. Мидазолам под формата на инжекционен разтвор се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт при перорален прием, което е важно в педиатричната практика. Мидазолам се абсорбира бързо при ректално приложение и достига максимална плазмена концентрация в рамките на 30 минути. Бионаличността му при този път на приложение се приближава до 50%.

С изключение на лоразепам и мидазолам, абсорбцията на бензодиазепините от мускулната тъкан е непълна и неравномерна и поради необходимостта от използване на разтворител е свързана с развитието на локални реакции при интрамускулно приложение.

В практиката на анестезиологията и интензивното лечение е за предпочитане интравенозният път на приложение на бензодиазепини. Диазепам и лоразепам са неразтворими във вода. Пропиленгликолът се използва като разтворител, който е отговорен за локалните реакции при прилагане на лекарството. Имидазоловият пръстен на мидазолам му придава стабилност в разтвор, бърз метаболизъм, най-висока липидна разтворимост и разтворимост във вода при ниско pH. Мидазоламът се приготвя специално в киселинен буфер с pH 3,5, тъй като отварянето на имидазоловия пръстен зависи от pH: при pH < 4 пръстенът е отворен и лекарството е водоразтворимо, при pH > 4 (физиологични стойности) пръстенът се затваря и лекарството става липидоразтворимо. Водоразтворимостта на мидазолам не изисква използването на органичен разтворител, който причинява болка при интравенозно приложение и предотвратява абсорбцията при интрамускулно приложение. В системното кръвообращение бензодиазепините, с изключение на флумазенил, са силно свързани с плазмените протеини (80-99%). Молекулите на бензодиазепините са относително малки и силно липидоразтворими при физиологично pH. Това обяснява относително високия им обем на разпределение и бързия им ефект върху централната нервна система. Максималните лекарствени концентрации (Cmax) в системното кръвообращение се достигат след 1-2 часа. Поради по-голямата си разтворимост в мазнини, мидазолам и диазепам имат по-бързо начало на действие от лоразепам, когато се прилагат интравенозно. Въпреки това, скоростта на установяване на равновесната концентрация на мидазолам в ефекторната зона на мозъка е значително по-ниска от тази на натриевия тиопентал и пропофола. Началото и продължителността на действие на единична болусна доза бензодиазепин зависят от тяхната разтворимост в мазнини.

Подобно на началото на действието, продължителността на ефекта също е свързана с липидната разтворимост и плазмената концентрация на лекарството. Свързването на бензодиазепините с плазмените протеини е успоредно с тяхната липидна разтворимост, т.е. високата липидна разтворимост увеличава свързването с протеините. Високото свързване с протеините ограничава ефективността на хемодиализата при предозиране с диазепам.

Дългият T1/2 период в елиминационната фаза на диазепама се обяснява с големия му обем на разпределение и бавната екстракция в черния дроб. По-краткият T1/2 бета на лоразепам в сравнение с диазепама се обяснява с по-ниската му липидна разтворимост и по-малкия обем на разпределение. Въпреки високата си липидна разтворимост и големия обем на разпределение, мидазоламът има най-краткия T1/2 бета, тъй като се екстрахира от черния дроб с по-висока скорост от другите бензодиазепини.

T1/2 на бензодиазепина при деца (с изключение на кърмачета) е малко по-кратък. При пациенти в напреднала възраст и пациенти с нарушена чернодробна функция (включително застойна), T1/2 може да се увеличи значително. Увеличението на T1/2 е особено значимо (до 6 пъти дори за мидазолам) при високи равновесни концентрации на бензодиазепин, създадени по време на непрекъсната инфузия за седация. Обемът на разпределение се увеличава при пациенти със затлъстяване.

В началото на IR концентрацията на бензодиазепин в плазмата намалява, а след завършването му се увеличава. Такива промени са свързани с преразпределение на течния състав от апарата към тъканите, промяна в дела на лекарствената фракция, която не е свързана с протеините. В резултат на това T1/2 на бензодиазепина след IR процедурата се удължава.

Елиминирането на бензодиазепините зависи до голяма степен от скоростта на биотрансформация, която протича в черния дроб. Бензодиазепините се метаболизират по два основни пътя: микрозомално окисление (N-деалкилиране или алифатно хидроксилиране) или конюгация, за да се образуват по-водоразтворими глюкурониди. Преобладаването на един от пътищата на биотрансформация е клинично важно, тъй като окислителните процеси могат да бъдат променени от външни фактори (напр. възраст, чернодробно заболяване, действие на други лекарства), докато конюгацията е по-малко зависима от тези фактори.

Поради наличието на имидазолов пръстен, мидазолам се окислява по-бързо от другите и има по-голям чернодробен клирънс в сравнение с диазепам. Възрастта намалява, а тютюнопушенето увеличава чернодробния клирънс на диазепам. За мидазолам тези фактори не са значими, но клирънсът му се увеличава при злоупотреба с алкохол. Инхибирането на функцията на оксидативните ензими (например циметидин) намалява клирънса на диазепам, но не влияе върху превръщането на лоразепам. Чернодробният клирънс на мидазолам е 5 пъти по-висок от този на лоразепам и 10 пъти по-висок от този на диазепам. Чернодробният клирънс на мидазолам се инхибира от фентанил, тъй като метаболизмът му е свързан и с участието на изоензими на цитохром P450. Трябва да се има предвид, че много фактори влияят върху активността на ензимите, включително хипоксия, възпалителни медиатори, така че елиминирането на мидазолам при пациенти в интензивно отделение става трудно предвидимо. Има и данни за генетични расови характеристики на метаболизма на бензодиазепините, по-специално намаляване на чернодробния клирънс на диазепам при азиатци.

Бензодиазепиновите метаболити имат различна фармакологична активност и могат да причинят продължителен ефект при продължителна употреба. Лоразепам образува пет метаболита, от които само основният се свързва с глюкуронид, метаболитно е неактивен и се екскретира бързо с урината. Диазепамът има три активни метаболита: десметилдиазепам, оксазепам и темазепам. Десметилдиазепамът се метаболизира значително по-дълго от оксазепама и темазепама и е само малко по-нисък по ефикасност от диазепама. Неговият T1/2 е 80-100 часа, поради което определя общата продължителност на действие на диазепама. При перорално приложение до 90% от диазепама се екскретира през бъбреците като глюкурониди, до 10% - с изпражненията и само около 2% се екскретира с урината непроменен. Флунитразепам се окислява до три активни метаболита, като основният е деметилфлунитразепам. Основният метаболит на мидазолам, алфа-хидроксиметилмидазолам (алфа-хидроксимидазолам), има 20-30% от активността на своя предшественик. Той се конюгира бързо и 60-80% се екскретира с урината в рамките на 24 часа. Другите два метаболита се откриват в малки количества. При пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функция значимостта на метаболитите на мидазолам е ниска.

Тъй като промяната в концентрацията на бензодиазепините в кръвта не съответства на кинетиката от първи ред, контекстно-чувствителният T1/2 трябва да се използва като ориентир при прилагането им чрез инфузия. От фигурата е ясно, че натрупването на диазепам е такова, че след кратка инфузия T1/2 се увеличава няколко пъти. Времето за прекратяване на ефекта може да се предвиди приблизително само при инфузия на мидазолам.

Наскоро бяха проучени възможностите за клинично приложение на два агониста на бензодиазепиновите рецептори - RO 48-6791 и RO 48-8684, които имат по-голям обем на разпределение и клирънс в сравнение с мидазолам. Следователно, възстановяването от анестезия настъпва по-бързо (приблизително 2 пъти). Появата на такива лекарства ще доближи бензодиазепините до пропофола по скорост на развитие и край на действието. В по-далечно бъдеще - създаването на бензодиазепини, които бързо се метаболизират от кръвните естерази.

Специфичният антагонист на бензодиазепиновите рецептори флумазенил е разтворим както в мазнини, така и във вода, което му позволява да се освобождава като воден разтвор. Възможно е относително ниското свързване с плазмените протеини да допринася за бързото начало на действие на флумазенил. Флумазенил има най-кратък T1/2 и най-висок клирънс. Тази фармакокинетична характеристика обяснява възможността за повторна седация с относително висока доза от приложения агонист с дълъг T1/2 - T1/2 е по-променлив при деца над 1 година (от 20 до 75 минути), но като цяло е по-кратък, отколкото при възрастни.

Флумазенил се метаболизира почти изцяло в черния дроб. Детайлите на метаболизма все още не са напълно изяснени. Смята се, че метаболитите на флумазенил (N-десметилфлумазенил, N-десметилфлумазенилова киселина и флумазенилова киселина) образуват съответните глюкурониди, които се екскретират с урината. Има и доказателства за крайния метаболизъм на флумазенил до фармакологично неутрална въглеродна киселина. Общият клирънс на флумазенил се доближава до скоростта на чернодробния кръвен поток. Метаболизмът и елиминирането му са по-бавни при пациенти с нарушена чернодробна функция. Агонистите и антагонистите на бензодиазепиновите рецептори не влияят взаимно на фармакокинетиката си.

Бензодиазепинова зависимост и синдром на отнемане

Бензодиазепините, дори в терапевтични дози, могат да причинят зависимост, както се вижда от появата на физически и психологически симптоми след намаляване на дозата или спиране на лекарството. Симптомите на зависимост могат да се развият след 6 или повече месеца употреба на често предписвани слаби бензодиазепини. Тежестта на проявите на зависимост и синдром на отнемане е значително по-малка от тази на други психотропни лекарства (например опиоиди и барбитурати).

Симптомите на абстиненция обикновено включват раздразнителност, безсъние, тремор, загуба на апетит, изпотяване и объркване. Времето за развитие на синдрома на абстиненция съответства на продължителността на T1/2 на лекарството. Симптомите на абстиненция обикновено се появяват в рамките на 1-2 дни за лекарства с кратко действие и в рамките на 2-5 дни (понякога до няколко седмици) за лекарства с дълго действие. При пациенти с епилепсия, рязкото спиране на бензодиазепина може да доведе до гърчове.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Фармакологични ефекти на флумазенил

Флумазенил има слаби фармакологични ефекти върху централната нервна система. Не повлиява ЕЕГ и мозъчния метаболизъм. Редът на елиминиране на ефектите на бензодиазепина е обратен на реда на тяхното начало. Хипнотичният и седативният ефект на бензодиазепина след интравенозно приложение се елиминира бързо (в рамките на 1-2 минути).

Флумазенил не причинява респираторна депресия, не повлиява кръвообращението дори във високи дози и при пациенти с коронарна болест на сърцето. Изключително важно е, че не предизвиква хипердинамия (като налоксон) и не повишава нивото на катехоламини. Ефектът му върху бензодиазепиновите рецептори е селективен, така че не елиминира аналгезията и респираторната депресия, причинени от опиоиди, не променя МАК на летливите анестетици, не повлиява ефектите на барбитуратите и етанола.

Противопоказания за употребата на бензодиазепини

Противопоказания за употребата на бензодиазепини са индивидуална непоносимост или свръхчувствителност към компонентите на лекарствената форма, по-специално към пропиленгликол. В анестезиологията повечето противопоказания са относителни. Те са миастения, тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност, първият триместър на бременността, кърмене и закритоъгълна глаукома.

Противопоказание за употребата на бензодиазепинови рецепторни антагонисти е свръхчувствителност към флумазенил. Въпреки че няма убедителни доказателства за реакции на абстиненция при прилагането му, флумазенил не се препоръчва в ситуации, когато бензодиазепините се използват при потенциално животозастрашаващи състояния (напр. епилепсия, вътречерепна хипертония, травматично мозъчно увреждане). Трябва да се използва с повишено внимание в случаи на смесено предозиране, когато бензодиазепините „прикриват“ токсичните ефекти на други лекарства (напр. циклични антидепресанти).

Фактор, който значително ограничава употребата на флумазенил, е високата му цена. Наличността на лекарството може да увеличи честотата на употреба на бензодиазепини, въпреки че това няма да повлияе на тяхната безопасност.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Поносимост и странични ефекти

Като цяло, бензодиазепините са относително безопасни лекарства, например в сравнение с барбитуратите. Мидазолам е най-добре поносимият.

Спектърът и тежестта на страничните ефекти на бензодиазепините зависят от целта, продължителността на употреба и начина на приложение. При продължителна употреба сънливостта и умората са типични. Когато бензодиазепините се използват за седация, индукция или поддържане на анестезия, те могат да причинят респираторна депресия, тежка и продължителна следоперативна амнезия, седация. Тези остатъчни ефекти могат да бъдат елиминирани чрез флумазенил. Респираторната депресия се елиминира чрез дихателна подкрепа и/или приложение на флумазенил. Циркулаторната депресия рядко изисква специфични мерки.

Значителните странични ефекти на диазепам и лоразепам включват венозно дразнене и забавен тромбофлебит, което се дължи на лошата разтворимост на лекарството във вода и употребата на разтворители. По същата причина, водонеразтворимите бензодиазепини не трябва да се инжектират в артерия. Според тежестта на локалния дразнещ ефект, бензодиазепините се подреждат в следния ред:

Диазепам > лоразепам > флунитразепам > мидазолам. Този страничен ефект може да бъде намален чрез достатъчно разреждане на лекарството, приложение на лекарството в големи вени или намаляване на скоростта на приложение на лекарството. Включването на диазепам в лекарствената форма като разтворител за мастната емулсия също намалява дразнещия му ефект. Случайното интраартериално инжектиране (по-специално флунитразепам) може да доведе до некроза.

Важно предимство на употребата на бензодиазепини (особено мидазолам) е ниският риск от алергични реакции.

В редки случаи са възможни парадоксални реакции (възбуда, прекомерна активност, агресивност, конвулсивна готовност, халюцинации, безсъние) при употреба на бензодиазепини.

Бензодиазепините нямат ембриотоксични, тератогенни или мутагенни ефекти. Всички други токсични ефекти са свързани с предозиране.

Безопасността на флумазенил превишава тази на LS-агонистите. Той се понася добре от всички възрастови групи пациенти, няма локално дразнещ ефект. В дози 10 пъти по-високи от препоръчителните за клинична употреба, не предизвиква агонистичен ефект. Флумазенил не предизвиква токсични реакции при животни, въпреки че ефектът върху човешкия плод не е установен.

Взаимодействие

Бензодиазепините взаимодействат с различни групи лекарства, които се използват както за осигуряване на хирургическа намеса, така и за лечение на основните и съпътстващите заболявания.

Благоприятни комбинации

Комбинираната употреба на бензодиазепини и други анестетични лекарства е до голяма степен полезна, тъй като техният синергизъм позволява намаляване на количеството на всяко лекарство поотделно и следователно намаляване на страничните им ефекти. Освен това са възможни значителни икономии на скъпи лекарства, без да се влошава качеството на анестезията.

Често употребата на диазепам за премедикация не осигурява желания ефект. Поради това е препоръчително да се комбинира с други лекарства. Качеството на премедикацията до голяма степен определя броя на прилаганите индукционни средства и следователно вероятността от странични ефекти.

Бензодиазепините намаляват нуждата от опиоиди, барбитурати, пропофол. Те неутрализират нежеланите ефекти на кетамин (психомиметик), гама-хидроксимаслена киселина (GHB) и етомидат (миоклонус). Всичко това служи като основа за използване на рационални комбинации от тези лекарства за провеждане на анестезия. На етапа на поддържане на анестезията, такива комбинации осигуряват по-голяма стабилност на анестезията, а също така намаляват времето за събуждане. Мидазолам намалява MAC на летливите анестетици (по-специално халотан) с 30%.

[ 60 ], [ 61 ]

Комбинации, които изискват специално внимание

Седативно-хипнотичният ефект на бензодиазепините се усилва от комбинираната употреба на лекарства, които причиняват потискане на ЦНС (други сънотворни, успокоителни, антиконвулсанти, невролептици, антидепресанти). Наркотичните аналгетици и алкохолът, освен това, засилват потискането на дишането и кръвообращението (по-изразено понижение на опстиненталното съпротивление (OPSS) и кръвното налягане).

Елиминирането на повечето бензодиазепини и техните активни метаболити се удължава от някои инхибитори на чернодробните ензими (еритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). Циметидинът не променя метаболизма на мидазолам, а други лекарства от посочените групи (напр. ранитидин, нитрендипин) или циклоспорин не инхибират активността на цитохром P450 изоензимите. Натриевият валпроат измества мидазолам от свързването му с плазмените протеини и по този начин може да засили ефектите му. Аналептиците, психостимулантите и рифампицинът могат да намалят активността на диазепама чрез ускоряване на метаболизма му. Скополаминът усилва седацията и провокира халюцинации, когато се комбинира с лоразепам.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Нежелани комбинации

Диазепам не трябва да се смесва в спринцовка с други лекарства (образува утайка). По същата причина мидазолам е несъвместим с алкални разтвори.

Предупреждения

Въпреки широките граници на безопасност на бензодиазепините, трябва да се вземат някои предпазни мерки по отношение на следните фактори:

• Възраст. Чувствителността на пациентите в напреднала възраст към бензодиазепините, както и към повечето други лекарства, е по-висока от тази на младите пациенти. Това се обяснява с по-високата чувствителност на рецепторите на ЦНС, свързаните с възрастта промени във фармакокинетиката на бензодиазепините (промени в свързването с протеини, намален чернодробен кръвоток, метаболизъм и екскреция). Следователно, дозите бензодиазепини за премедикация и анестезия трябва да бъдат значително намалени. Свързаните с възрастта промени имат по-малък ефект върху глюкуронирането, отколкото върху оксидативния път на метаболизма на бензодиазепините. Следователно, при пациенти в напреднала възраст е за предпочитане да се използват мидазолам и лоразепам, които претърпяват глюкурониране в черния дроб, а не диазепам, който се метаболизира чрез окисление. При предписване на премедикация е важно да се има предвид, че мидазолам при пациенти в напреднала възраст може бързо да причини респираторна депресия;
• продължителност на интервенцията. Различната продължителност на действие на бензодиазепините предполага диференциран подход към избора им за краткосрочни интервенции (избор в полза на мидазолам, особено за диагностични процедури) и очевидно продължителни операции (всякакви бензодиазепини), включително при очаквана продължителна изкуствена вентилация на белите дробове (ИВБ);
• съпътстващи респираторни заболявания. Респираторната депресия при предписване на бензодиазепини на пациенти с ХОББ е по-изразена по степен и продължителност, особено когато се използва в комбинация с опиоиди. Необходимо е повишено внимание при предписване на бензодиазепини като част от премедикацията при пациенти със синдром на сънна апнея;
• съпътстващи чернодробни заболявания. Поради факта, че бензодиазепините се биотрансформират почти напълно в черния дроб, тежкото увреждане на микрозомните ензимни системи и намаленият чернодробен кръвоток (напр. при цироза) забавят метаболизма на лекарството (окисление, но не и глюкурониране). Освен това, делът на свободната фракция на бензодиазепините в плазмата и обемът на разпределение на лекарството се увеличават. T1/2 на диазепам може да се увеличи 5 пъти. Седативният ефект на бензодиазепините е предимно засилен и удължен. Трябва също да се има предвид, че ако еднократно болусно приложение на бензодиазепини не е съпроводено със значителни промени във фармакокинетиката, то при многократни приложения или продължителна инфузия тези фармакокинетични промени могат да се проявят клинично. При пациенти, които злоупотребяват с алкохол и наркотици, може да се развие толерантност към бензодиазепини и парадоксални реакции на възбуждане. Напротив, при хора, които са в нетрезво състояние, ефектът на лекарството е най-вероятно да се засили;
• Бъбречните заболявания, съпроводени с хиперпротеинурия, увеличават свободната фракция на бензодиазепините и по този начин могат да засилят техния ефект. Това е основата за титриране на лекарствената доза до желания ефект. При бъбречна недостатъчност, продължителната употреба на бензодиазепини обикновено води до натрупване на лекарството и неговите активни метаболити. Следователно, с увеличаване на продължителността на седацията, общата приложена доза трябва да се намали и дозовият режим да се промени. Бъбречната недостатъчност не повлиява T1/2, обема на разпределение и бъбречния клирънс на мидазолам;
• Облекчаване на болката по време на раждане, ефекти върху плода. Мидазолам и флунитразепам преминават през плацентата и се откриват в малки количества в кърмата. Поради това не се препоръчва употребата им през първия триместър на бременността и употребата във високи дози по време на раждане и по време на кърмене;
• интракраниална патология. Респираторната депресия под влиянието на бензодиазепини с развитието на хиперкапния води до разширяване на мозъчните съдове и повишаване на вътречерепното налягане (ВЧН), което не се препоръчва при пациенти с вътречерепни лезии, заемащи пространство;
• амбулаторна анестезия.

Когато се използват бензодиазепини за анестезия в амбулаторни условия, критериите за безопасно изписване трябва да бъдат внимателно оценени и пациентите трябва да бъдат посъветвани да се въздържат от шофиране.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]