Амилоидоза и увреждане на бъбреците - Причини и патогенеза

Основата на тъканните отлагания на амилоид са амилоидни фибрили - специални протеинови структури с диаметър 5-10 nm и дължина до 800 nm, състоящи се от 2 или повече успоредни нишки. Протеиновите субединици на амилоидните фибрили се характеризират със специфична пространствена ориентация на молекулата - кръстосано P-сгъната конформация. Именно това определя тинкториалните и оптичните свойства, присъщи на амилоида. Най-специфичното от тях е свойството на двойно пречупване на лъча по време на микроскопия на препарати, оцветени с конго червено в поляризирана светлина, придаващо ябълковозелен блясък. Откриването на това свойство е основа за диагностициране на амилоидоза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патогенеза на амилоидозата

Въпреки разликата във видовете амилоиден протеин, механизмите на образуване на амилоидоза са сходни. Основното условие за развитието на заболяването е наличието на определено, често повишено количество амилоидогенен прекурсор. Появата или увеличаването на амилоидогенността може да се дължи на молекулярната хетерогенност на прекурсорните протеини (вариантни транстиретини, леки вериги с аминокиселинни замествания, различни изотипове на SAA протеина) и, като следствие, на циркулацията на протеинови варианти с повишена обща хидрофобност на молекулата и нарушено съотношение на повърхностните молекулни заряди, което води до нестабилност на протеиновата молекула и насърчава нейната агрегация в амилоиден фибрил. Тези механизми се наблюдават особено ясно при протеини, чиято функция включва необходимостта от физиологична промяна в конформацията. По този начин, почти всички аполипопротеини, чиято вторична структура се образува по време на транслокацията на холестерола през съдовата стена, участват в патогенезата на различни форми на амилоидоза.

В последния етап на амилоидогенезата, амилоидният протеин взаимодейства с протеините на кръвната плазма и тъканните гликозаминогликани. В този случай, амилоидните отлагания включват серумния амилоид Р-компонент, хепаран сулфати и дерматан сулфати на интерстициалния гликокаликс. В допълнение към структурните характеристики, важни са и физикохимичните свойства на междуклетъчната матрица, в която е сглобен амилоидният фибрил (например, ниското pH на бъбречния интерстициум може да насърчи агрегацията на отрицателно заредени протеини). В практиката на експерименталната амилоидоза е добре известна способността на суспензия от амилоидни маси, получени от тъканите на животни, засегнати от амилоид, да го провокира, когато се прилага на здрави животни (амилоид-ускоряващо вещество). Способността на амилоида да предава е известна и в клиничната практика - при пациенти с ATTR амилоидоза: въпреки спирането на циркулацията на патологичен транстиретин след трансплантация на здрав черен дроб, масата на амилоидните отлагания в сърцето продължава да се увеличава поради улавянето на нормален, непроменен транстиретин. Своеобразна форма на инфекциозна амилоидоза е увреждането на мозъка при прионови заболявания. Много форми на амилоидоза са обединени от факта, че се срещат в напреднала и старческа възраст (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); това показва наличието на механизми на възрастово обусловена еволюция на структурата на редица протеини към повишена амилоидогенност и ни позволява да разглеждаме амилоидозата като един от моделите на стареене на организма.

Характеристики на основните видове амилоидоза

β-сгънатата конфигурация на фибрилата е свързана с резистентността на амилоида към протеолитични ензими на междуклетъчния матрикс, което причинява значителното му натрупване с прогресивно разрушаване на засегнатия орган и загуба на неговата функция. Въпреки хетерогенността на амилоидните фибрили (гликопротеини), сред амилоидогенните фактори водеща роля се отдава на конформационната лабилност на амилоидните прекурсорни протеини, специфични за всеки вид амилоидоза, чието съдържание във фибрилата достига 80%.

Сред другите амилоидни протеини, особено значение има така нареченият амилоиден Р-компонент. Той е производно на протеина на острата фаза, синтезиран от черния дроб и структурно подобен на С-реактивния протеин. Способността да инхибира клетъчната адхезия обяснява участието на амилоидния Р-протеин в ограничаването на възпалителната реакция и блокирането на автоимунитета. Като част от амилоида, Р-компонентът предпазва фибрилите от ензимно разрушаване от амилоидокласните макрофаги. В зависимост от основния протеин, включен в амилоидните фибрили, се разграничават няколко вида амилоидоза.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

АА амилоидоза

Тази група включва реактивна (вторична) амилоидоза; най-честите ѝ причини са ревматоиден артрит (30-50%), хронични гнойно-деструктивни заболявания (остеомиелит, бронхиектазии), възпалителни заболявания на червата (улцерозен колит, болест на Крон), туберкулоза, тумори (най-често лимфогрануломатоза и рак на бъбреците). АА амилоидозата включва също амилоидоза при криопиринопатии (например при синдром на Мъкъл-Уелс - фамилна периодична треска, комбинирана с глухота и уртикария), периодично заболяване.

Периодичната болест (фамилна средиземноморска треска) е заболяване с автозомно-рецесивен тип наследяване, което се среща при жители на Средиземноморието: евреи, арменци, по-рядко араби, турци, както и жители на Гърция, Италия и крайбрежието на Северна Африка. Характеризира се с повтарящи се пристъпи на асептичен серозит (перитонит, плеврит, синовит), проявяващи се с болка в корема, гърдите, ставите в комбинация с треска и в 20-40% от случаите водят до развитие на амилоидоза. Предположението за наследствения характер на периодичната болест се основава на етническия характер на лезията, фамилния характер на заболяването и началото на заболяването в детска възраст. Генетичната концепция за заболяването е потвърдена през 1997 г., когато генът MEFV (Mediterranean Fever) е идентифициран на късото рамо на хромозома 16. Генът MEFV, експресиран главно от неутрофили, кодира синтеза на протеина пирин (маренострин). Според съвременните представи пиринът е основният регулатор на възпалителния отговор на неутрофилите. Известни са повече от 20 мутации в пириновия ген, свързани с развитието на периодично заболяване. Тези мутации водят до синтез на дефектен протеин и в крайна сметка до нарушаване на контрола на възпалението от неутрофилите, поддържайки техния постоянен провъзпалителен потенциал.

Връзката между наследствено хронично възпалително заболяване и усложняващата го АА амилоидоза доведе до хипотезата за генетична предразположеност към амилоидоза при периодично заболяване. Концепцията за наследствения характер на амилоидозата при това заболяване съществува дълго време, въпреки факта, че е била опровергана от същия тип амилоидна ултраструктура (АА протеин) като вторичната амилоидоза, което позволи класифицирането на амилоидозата при периодично заболяване като реактивна, развиваща се в резултат на повтарящо се асептично възпаление. Едва откриването на SAA гена на хромозома 11 и идентифицирането на неговите мутации позволиха да се опровергае хипотезата за един-единствен генетичен характер на периодичното заболяване и амилоидозата и да се разпознае вторичният характер на последната.

АА-амилоидът се образува от прекурсора на серумния протеин SAA - протеин на острата фаза, нормално синтезиран от хепатоцити, неутрофили и фибробласти в следови количества. Концентрацията му се увеличава значително под влиянието на интерлевкини-1 и -6, TNF-a в отговор на възпаление, туморен растеж. Увеличаването на съдържанието на SAA в кръвта играе основна роля в патогенезата на АА-амилоидозата.

Въпреки това, висока концентрация на SAA сама по себе си не е достатъчна за развитие на амилоидоза - прекурсорният протеин също трябва да е амилоидогенен. Човешкият генотип кодира 4 SAA протеина, от които само SAA1 и SAA2 са протеини на острата фаза. Развитието на амилоидоза при хората е свързано с отлагането на SAA1; известни са 5 изотипа на SAA1, от които най-високата амилоидогенност се приписва на 1a/a- и 18-изотипове. Крайният етап на амилоидогенезата - образуването на амилоидни фибрили от прекурсорния протеин, протича с непълно разцепване от протеази, свързани с повърхностната мембрана на моноцити-макрофаги. Последващата агрегация на AA протеина в амилоидни фибрили също се случва на повърхността на макрофагите под активиращото влияние на мембранните ензими. Стабилизирането на амилоидния фибрил и рязкото намаляване на разтворимостта на този макромолекулен комплекс се дължат до голяма степен на добавянето на P-компонента и взаимодействието с интерстициалните полизахариди.

При АА амилоидоза, амилоидът се открива в различни органи: бъбреци, черен дроб, далак, надбъбречни жлези, стомашно-чревния тракт. Клиничната картина и прогнозата обаче се определят от увреждането на бъбреците.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL амилоидоза

AL амилоидозата включва първична (идиопатична) амилоидоза и амилоидоза, свързана с миеломно заболяване, при което се развива при 7-10% от пациентите. Според съвременните представи, първичната AL амилоидоза и миеломното заболяване (както свързани с амилоидоза, така и некомбинирани с нея) се разглеждат в рамките на единна B-лимфоцитна дискразия - пролиферация на анормален клон на плазмени клетки или B-клетки в костния мозък с прекомерно производство на моноклонален имуноглобулин с амилоидогенност. Прекурсорният протеин при AL амилоидозата се счита за моноклонални леки вериги на имуноглобулини, от чието име произлиза съкращението L, а при първичната амилоидоза леките вериги от А-тип се срещат 3 пъти по-често от К-тип, за разлика от миеломното заболяване, което се характеризира с преобладаване на леки вериги от К-тип. При образуването на AL амилоид от голямо значение е нарушението на протеолизата на леките вериги с образуването на полипептидни фрагменти, способни на агрегация.

AL амилоидозата е генерализиран процес с преобладаващо увреждане на сърцето, бъбреците, стомашно-чревния тракт, нервната система и кожата.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR амилоидоза

ATTR амилоидозата включва фамилна амилоидна полиневропатия, наследена по автозомно доминантен начин, и системна сенилна амилоидоза. Прекурсорният протеин в тази форма на амилоидоза е транстиретин, компонент на молекулата преалбумин, синтезирана от черния дроб и действаща като транспортен протеин на тироксин.

Установено е, че наследствената ATTR амилоидоза е резултат от мутация в гена, кодиращ транстиретин, което води до заместване на аминокиселини в TTR молекулата. Съществуват няколко вида наследствена амилоидна невропатия: португалска, шведска, японска и други. В най-често срещания фамилен вариант (португалски), метионинът е заменен с валин на позиция 30 от N-края на транстиретиновата молекула, което повишава амилоидогенността на прекурсорния протеин и улеснява неговата полимеризация в амилоидни фибрили. Известни са няколко варианта на транстиретини, което обяснява разнообразието от клинични форми на наследствена невропатия.

Клинично това заболяване се характеризира с прогресивна периферна и автономна невропатия, която е съчетана с увреждане на сърцето, бъбреците и други органи в различна степен.

Системната сенилна амилоидоза се развива след 70 години в резултат на свързани с възрастта конформационни промени в нормалния транстиретин, очевидно засилващи неговата амилоидогенност. Целевите органи на сенилната амилоидоза са сърцето, мозъчните съдове и аортата.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Други форми на амилоидоза

Фамилните форми на амилоидоза включват също по-редките AGel, AFib, ALys, при които мутантни форми на гелсолин, фибриноген и лизозим, съответно, имат амилоидогенност.

При тези форми на амилоидоза се наблюдава предимно увреждане на бъбреците, но гелсолиновата амилоидоза се характеризира с комбинация от нефропатия с ретикуларна корнеална дистрофия и периферна невропатия (засегнати са предимно черепномозъчните нерви).

В момента са известни повече от 20 амилоидогенни прекурсорни протеина и съответно клинични форми на амилоидоза. По този начин, AR-амилоидът е морфологичната основа на болестта на Алцхаймер, AIAPP-амилоидът - диабет тип 2, но за тези форми на амилоидоза увреждането на бъбреците обикновено няма съществено клинично значение.

AR ₂ M-амилоидозата (свързана с хронична хемодиализа) е от голямо значение в нефрологичната практика. Прекурсорният протеин при тази форма на амилоидоза, бета ₂ -микроглобулин, нормално присъства в кръвта, урината, цереброспиналната и синовиалната течност. При нормална бъбречна функция концентрацията му в кръвта е 1-2 mg/l. Този протеин се филтрира в гломерулите на бъбреците и се метаболизира след реабсорбция в проксималните тубули. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност концентрацията на бета ₂ -микроглобулин в кръвта се повишава, корелирайки със съдържанието на креатинин, но достига максималните си стойности (20-70 пъти по-високи от нормалните) след няколко години редовна хемодиализа. Тъй като бета ₂ -микроглобулинът не се отстранява по време на процедурата, има предпоставки за развитие на амилоидоза след 7 или повече години лечение. При пациенти над 60-годишна възраст диализната амилоидоза се развива по-бързо. В допълнение към високата концентрация на прекурсорния протеин, други фактори също играят съществена роля в патогенезата на диализната амилоидоза. Амилоидогенността на бета _2- микроглобулина се увеличава при непълна протеолиза, свързана с действието на цитокини (интерлевкини-1 и -6, TNF-a), чието производство от моноцитите се стимулира от компоненти на диализата и диализната мембрана. Установено е, че бета _2- микроглобулинът има висока колаген-свързваща активност, която се увеличава с увеличаване на концентрацията му в кръвта. Освен това е показан афинитетът на бета ₂ -микроглобулина към хрущялните гликозаминогликани, което може да обясни предимно отлагането на амилоидни фибрили в ставните тъкани. При този тип амилоидоза се наблюдава увреждане на костите и периартикуларните тъкани, по-рядко - на съдовете.

Класификация на амилоидозата

Доскоро общоприетата класификация на амилоидозата се основаваше на наличието на заболяването, което я е причинило. След като беше доказано, че хетерогенността на амилоида се дължи на разнообразието от серумни прекурсорни протеини и съществува връзка между клиничните форми на заболяването и вида на тези протеини, беше създадена класификация на амилоидозата, базирана на биохимичния тип на прекурсорния протеин.

Амилоиден протеин	Прекурсорен протеин	Клинична форма на амилоидоза
АА	SAA протеин	Вторична амилоидоза при хронични възпалителни заболявания, включително периодична болест и синдром на Muckle-Wells
Алабама	Ламбда, k-леки вериги на имуноглобулини	Амилоидоза при плазмоклетъчна дискразия - идиопатична, при миеломна болест и макроглобулинемия на Валденстром
ATTR	Транстиретин	Фамилни форми на полиневропатична, кардиопатична и други амилоидози, системна сенилна амилоидоза
Абета2М	Бета 2 -микроглобулин	Диализна амилоидоза
AGel	Гелсолин	Финландска фамилна амилоидна полиневропатия
AApoAI	Аполипопротеин AI	Амилоидна полиневропатия (тип III, според van Allen, 1956)
Предсърдно мъждене	Фибриноген	Амилоидна нефропатия
Абета	Бета протеин	Болест на Алцхаймер, синдром на Даун, наследствен мозъчен кръвоизлив с амилоидоза (Холандия)
APrpscr	Прионов протеин	Болест на Кройцфелд-Якоб, болест на Гертсман-Щрауслер-Шайнкер
ААН	Атриален натриуретичен фактор	Изолирана предсърдна амилоидоза
AIAPP	Амилин	Изолирана амилоидоза в островчетата на Лангерханс при диабет тип 2, инсулином
ACal	Прокалцитонин	За медуларен рак на щитовидната жлеза
ACys	Цистатин С	Наследствен мозъчен кръвоизлив с амилоидоза (Исландия)

Според съвременната класификация, всички видове амилоидоза се обозначават със съкращение, в което първата буква А означава „амилоидоза“, а следващите букви са съкратените наименования на основните фибриларни протеини на амилоида: А - амилоиден протеин А, L - леки вериги на имуноглобулини, TTR - транстиретин, P2M - бета2-микроглобулин и др. От клинична гледна точка е препоръчително да се прави разлика между системни или генерализирани и локални форми на амилоидоза. Сред системните форми основните се считат за AA, AL, ATTR и Abeta ₂ M-амилоидоза.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]